manejo práctico de los inhibidores del cpks9

Aspectos prácticos en el manejo de los inhibidores del PCSK9.Evolocumab y Alirocumab________________________________________________________________

Sesiones Semanales Medicina Interna AlcoyLunes, 13 de marzo de 2017

Medicina Interna

Dr. Vicente Giner GalvañServicio de Medicina Interna.Hospital Mare de Déu dels Lliris.Alcoi (Alacant).

Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9Caso Clínico real Medicina Interna

Mujer de 64 años de edad.

IAM hacía 15 años.

Intolerancia a múltiples estatinas y ezetrol en forma de dolor torácico/malestar.

Col LDL con ezetrol 10 mg/día: 176 mg/dL.

Tratar según RCV individual

Muy Alto RCV

Enfermedad vascular establecida Diabetes + 1 factor de riesgo vascular

Insuficiencia renal grave (FGR < 30) Score>10 %

Alto RCV Dislipemias genéticas Diabetes sin otros factores de riesgo vascular Insuficiencia renal moderada (FGR 30 – 60) Score 5 – 10 % Presencia de un FRV grave (especial HTA)

Prevención Prevención PrimariaPrimaria

Prevención Prevención SecundariaSecundaria

Perk et al. European Heart Journal 2012; 33, 1635-1701.


Mujer de 64 años de edad.

IAM hacía 15 años.

Intolerancia a múltiples estatinas y ezetrol en forma de dolor torácico/malestar.

Col LDL con ezetrol 10 mg/día: 176 mg/dL.

< 50 mg/dL < 50 mg/dL Reducción del

60%


Guideline Low intensityLow intensity Medium intensityMedium intensity High intensityHigh intensity

2013 ACC/AHA2010 CCT

meta-analysis

< 30 %LDL-C reduction

30-49 %LDL-C reduction

≥ 50 %LDL-C reduction

Fl 20-40, Lo 20, Pr 10-20, Si 10, P i 1

At 10 (20), Ro (5) 10, Si 20-40‡, Pr 40 (80),

Lo 40, Fl 40 BID,Fl XL 80, Pi 2-4

At 40-80,Ro 20 -40

2012 ESC/ESA2010 Weng TC meta-analysis

Mukhtar RY



> 40 %LDL-C reduction

Fl 40 , Pr 20-40, Lo 10-20, Si 10

Fl 80, Lo 40-80, Si 20, At 10, Pi 1

At 40, Ro 40,Pi 2-4

2014 NICE2003 Law MR meta-analysis

20-30 % LDL-C reduction


> 40% LDL-C reduction

Pr 40, Fl 40, Pr 20, Fl 20, Pr 10, Si 10

Si 40, Si 20 , At 10, Ro 5

Si 80, At 80, At 40,Ro 40, At 20, Ro 20, Ro 10

V Giner, MJ Esteban, V Pallarés. Vasc Health Risk Manag. 2016. En prensa.


Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9Sesiones Semanales Medicina Interna Alcoy Medicina Interna

Guión

1.- Introducción

2.- Mecanismo de acción.

3.- Eficacia.AnalíticaClínica (eventos)

4.- Seguridad

5.- Pautas de uso

Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9Introducción Medicina Interna

Desde hace años se viene investigando nuevas vías para reducir las complicaciones cardiovasculares de las dislipemias, pero muchos fármacos no han pasado de la investigación en las primeras fases.

Hay dos grupos que deben citarse, los inhibidores de la CEPT (proteína transportadora de ésteres de colesterol) (Torcetrapib, Dalcetrapib, Anacetrapib, Evacetrapib) que fundamentalmente actúan elevando el colesterol de las HDL pero cuyos resultados en la prevención cardiovascular no son positivos y, por otra parte, los inhibidores de la PCSK9.


Discovery of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) in 2003.

The identification of the link between autosomal dominant hypercholesterolemia (ADH) and PCSK9 occurred in 2003 as a result of research conducted with 2 French families with TC levels in the 90th percentile and no genetic linkage to the LDL-R orapo B genes.

Subsequently, 2 GOF mutations were identified at the PCSK9 locus and were found in 12.5% of the families with ADH.

These results established PCSK9 as the third gene associated with ADH in addition to genes encoding LDL-R and apo B.

Ito MK, Santos RD. J Clin Pharmacol. 2017 Jan; 57(1):7-32.


Habiéndose descrito su incremento funcional como una de las causas de la hipercolesterolemia familiar.Cainzos-Achirica M, Cornell JE, Mulrow CD, Guallar E. PCSK9 inhibitors: a new era in lipid lowering treatment?. Ann Intern Med 2015; doi: 10.7326/M15-0920.

Nayee S, Topol EJ. Nat Rev Gent. 2015; 16: 689-701.


Los pacientes con deficiencia funcional de la PCSK9 tienen una concentración de LDL reducida y un menor riesgo cardiovascular a largo plazo. Ridker PM. LDL cholesterol: controversies and future therapeutic directions, Lancet 2014; 384: 607-16.

Habiéndose descrito su incremento funcional como una de las causas de la hipercolesterolemia familiar.Cainzos-Achirica M, Cornell JE, Mulrow CD, Guallar E. PCSK9 inhibitors: a new era in lipid lowering treatment?. Ann Intern Med 2015; doi: 10.7326/M15-0920.

Nayee S, Topol EJ. Nat Rev Gent. 2015; 16: 689-701.



Loss of-function (LOF) mutations in the PCSK9 gene in African Americans were associated with 28% to 40% lower levels of plasma LDL-C and risk for coronary heart disease (CHD) reduced by 88% during a 15-year follow-up interval in the ARIC study.

White individuals with an LOF mutation had a 15% lower LDL-C level than unaffected individuals, and this was associated with a 47% reduction in risk for CHD.



Expressed primarily in the liver and small intestine, which play key roles in the synthesis and regulation of cholesterol.

PCSK9 is also expressed in the kidney and cerebellum.

.


.

La convertasa subtilisisn/kexina 9 (PCSK9) es una proteína sérica que se une a los receptores de LDL colesterol, incrementando la degradación de los mismos y reduciendo la eliminación de partículas de LDL colesterol de la circulación. Seidah N, Awan Z, Chrétien M, Mbikay M. PCSK9 a key modulator of cardiovascular health. Circ Res 2014; 114: 1022-36.


Guión

1.- Introducción



4.- Seguridad

5.- Pautas de uso

Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9Mecanismo de acción Medicina Interna




LDLr



LDLr

LDLLDL

LDL

LDL

LDL

LDL


The strategies that target the binding include:

i.Monoclonal antibodies (mAbs)or other novel proteins that bind to PCSK9 in the plasma, thereby preventing it from binding to LDL-R.

ii.Modified binding proteins such as adnectins,

iii.Gene silencing approaches.


Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9Farmacología Medicina Interna

Redirects LDL-Rfrom its normal pathway of recycling to the cell surface and instead directs LDL-R to lysosomal degradation.


Se cuenta ahora con técnicas más avanzadas que el paradigma del hibridoma para la producción de mAbs, de tal forma que ahora se cuenta con mAbs de uso clínico, que, según su origen, se les clasifica en:

Origen murino

Quiméricos (fusión murino/humano)

Humanizados

Completamente humanos




Treatment with mAbs offers several advantages over other pharmacologic interventions:

Reduced risk for drug-drug interactions because mAbs are not metabolized by the liver and kidneys

Do not interact with cytochrome P450 and other transport proteins.

Monoclonal antibodies have high specificity for target antigens, can achieve high potency with less frequent dosing.

Do not penetrate the central nervous system because of their size.

Furthermore, mAbs are unlikely to block potassium channels, prolong the QT I interval, and cause cardiac repolarization changes.



Both alirocumab and evolocumab are examples of antibodies with a direct mechanism of action: they target PCSK9 but not immune effectors.

Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9iPSCK9 disponibles Medicina Interna

Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9iPSCK9 disponibles Medicina Interna

Bococizumab

Ridker PM. Am Heart J. 2016 Aug; 178: 135-44.

With the completion of six bococizumab lipid-lowering studies, Pfizer has observed an emerging clinical profile that includes an unanticipated attenuation of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) lowering over time, as well as a higher level of immunogenicity and higher rate of injection-site reactions with bococizumab than shown with the other agents in this class.

Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9iPSCK9 disponibles


Guión

1.- Introducción



4.- Seguridad

5.- Pautas de uso

Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9Eficacia analítica Medicina Interna


La reducción en C-LDL fue un 57-74% mayor que con placebo y un 38%-46% mayor que con ezetimiba.

Los resultados también fueron consistentes en todos los subgrupos analizados (raza, sexo, edad, región, riesgo cardiovascular basal, intensidad del tratamiento con estatina, etcétera).


La persistencia del efecto y la tolerabilidad a más largo plazo se evaluó en el estudio DESCARTES , de 52 semanas de duración, en pacientes que recibían tratamiento hipolipemiante optimizado pero no habían alcanzado su objetivo de C-LDL.

La diferencia de evolocumab 420 mg/mes frente al tratamiento estándar en la semana 52 fue de un -59% (IC 95%: 64 a -55%).


La reducción en C-LDL fue un 57-74% mayor que con placebo y un 38%-46% mayor que con ezetimiba.

Los resultados también fueron consistentes en todos los subgrupos analizados (raza, sexo, edad, región, riesgo cardiovascular basal, intensidad del tratamiento con estatina, etcétera).


La reducción en C-LDL a las 24 semanas fue en torno al 50 % respectoal dato basal, a excepción del estudio LONG TERM que fue de un 61 %.

Fue un 39 %- 62 % mayor que con placebo y aproximadamente un 30 % mayor que con ezetimiba.

No se encontraron diferencias clínicamente relevantes en el efecto reductor del C-LDL según lossubgrupos analizados.

El aumento de dosis a 150 mg cada 2 semanas dio lugar a una reducción adicional de C- LDL de 14 % en los pacientes que estaban en tratamiento con estatinas y de un 3 % en los pacientes que no estaban en tratamiento con estatinas.

Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9Eficacia clínica Medicina Interna

Medicina Interna

Estudio OSLEROpen-Label Study of Long-term Evaluation Against LDL-C

Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9Seguridad

Sabatine MS. N Engl J Med 2015;372:1500-9.

Medicina Interna



In two open-label randomized trials, we enrolled 4465 patients who had completed 1 of 12 phase 2 or 3 studies (“parent trials”) of evolocumab.

Regardless of study-group assignments in the parent trials, eligible patients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive either evolocumab (140 mg every 2 weeks or 420 mg monthly) plus standard therapy or standard therapy alone.

Patients were followed for a median of 11.1 months with assessment of lipid levels, safety, and (as a prespecified exploratory analysis) adjudicated cardiovascular events including death, myocardial infarction, unstable angina, coronary revascularization, stroke, transient ischemic attack, and heart failure. Data from the two trials were combined. Sabatine MS. N Engl J Med 2015;372:1500-9.

Medicina Interna




Medicina Interna


Impacto sobre LDL plasmáticoevolocumab reduced the level

of LDL cholesterol by 61%, from a median of 120 mg per

deciliter to 48 mg per deciliter (P<0.001)



Medicina Interna


Most adverse events occurred with similar frequency in the two groups, although neurocognitive events were reported more frequently in the evolocumab group.

The risk of adverse events, including neurocognitive events, did not vary significantly according to the achieved level of LDL cholesterol.



Medicina Interna


Impacto sobre eventos CV


Medicina Interna

Estudio ODISSEY LONG TERMThe Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular Risk Patients with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Lipid Modifying Therapy


Robinson JG. N Engl J Med 2015;372:1489-99.

Medicina Interna




Impacto sobre LDL plasmático

Medicina Interna



Impacto sobre eventos CV


Medicina Interna

Estudios OSLER y ODISSEY LONG TERM


Both studies demonstrated additional 48-53% reduction of CV events when added to statin therapy.

Most adverse events occurred with similar frequency in the two groups; however the rate of neurocognitive adverse events was higher with evolocumab and alirocumab than with placebo.

These data provide strong support for the notion that lower LDL-C goal is better, and may confirm the role of PCSK9 inhibitors as a new frontier in lipid management. The results of larger long-term outcome studies are still awaited.

Hassan M Glob Cardiol Sci Pract. 2015 ;2015(2):20.

Medicina Interna

Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9Eficacia clínica

Medicina Interna

GLAGOV es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado por placebo que analiza el efecto de Repatha, un inhibidor de la proteína PCSK9, sobre el volumen de la lesión coronaria en 968 pacientes con enfermedad arterial coronaria tratados con estatinas.

Los pacientes recibieron inyecciones subcutáneas de Repatha (420 mg) o placebo con un patrón mensual.

Estudio GLAGOVGLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound

Nicholls SJ. JAMA. 2016;316 (22):2373-84.


Medicina Interna


Nicholls SJ. JAMA. 2016;316 (22):2373-84.


Medicina Interna


Nicholls SJ. JAMA. 2016;316 (22):2373-84.Nicholls SJ. JAMA. 2016;316 (22):2373-84.


Medicina Interna


Nicholls SJ. JAMA. 2016;316 (22):2373-84.


Medicina Interna


Nicholls SJ. JAMA. 2016;316 (22):2373-84.

En un análisis explorador de subgrupos en pacientes con concentraciones iniciales de c-LDL inferiores a 70 mg/dl, los que recibieron evolocumab lograron una concentración media de c-

LDL de 24 mg/dl (y la concentración más baja alcanzada fue de 15 mg/dl).


Medicina Interna



Medicina Interna

Estudios prospectivos en eventos CV



Guión

1.- Introducción



4.- Seguridad

5.- Pautas de uso


¿Cuándo utilizar?

Aspectos prácticos en el manejo de los iPSCK9Pautas de uso Medicina Interna

Se ha comprobado que el tratamiento con estatinas produce un incremento de la función de la PCSK9, lo que origina un fenómeno de escape que atenúa el efecto hipolipemiante de las mismas.Vogel RA. PCSK9 Inhibition. The next statins?. J Am Col Cardiol 2012; 59: 2354-5.

Notably, statins, fibrates, and ezetimibe increase levels of PCSK9. Decreased intracellular production of cholesterol by inhibition of HMG-CoA reductase up-regulates the expression of PCSK9 and LDL-R, which may be 1 explanation for the increased levels of PCSK9 in response to statin therapy.Stein EA, Swergold GD. Potential of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 based therapeutics. Curr Atheroscler Rep. 2013;15(3):310.

This may explain the relatively small incremental reduction (6%) in LDL-C with each doubling of the statin dose.Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106(25):3143-3421.



Statin-related muscle symptoms affect as many as 5% to 29% of patients in clinical practice.Zhang H, Plutzky J, Skentzos S, et al. Discontinuation of statins in routine care settings—a cohort study. Ann InternMed.2013;158(7):526-534.Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. EuropeanAtherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy—European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015;36(17):1012-1022..

Although rates of statin-induced myopathy in clinicaltrials are typically low (1.5% to 5.0%).Giner-Galvañ V. Vasc Health Risk Manag. 2016; 12: 357–369.


¿Cómo administrar?


¿Cuál utilizar?



Vial(Coste)

Hcol 1ª y Dislip. mixta

HFHomo Aféresis

Evolocumab 140 mg(1,47 €/mg)

140 mg/ 2 s (1 vial)

o 420 mg/mes (tres viales

420 mg/mes (tres viales).

Aumentar a 420 mg/2 s si no

objetivo.

420 mg/2 s coincidiendo con aféresis

Alirocumab

75 mg(2,74 €/mg)

150 mg(2,74 €/mg)

Dosis inicial: 75 mg/2 sSi no se alcanza objetivo LDL o se requiera reducción

>60% : 150 mg/2 s.


1,47 €/mg 1,47 €/mg

PVL: 206,07 €

PVP: 256,98 €

PVP (IVA): 267,26 €;

140 mg x 1 140 mg x 2

411,6 411,6 aa 617,4 617,4 €/mes€/mes

150 mg x 2 75 mg x 2

2,74 €/mg 1,37 €/mg

411 411 €/mes€/mes

PVL: 412,15 €

PVP: 463,06 €

PVP (IVA): 481,58 €


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