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Manifestazioni sistemiche della Cirrosi epatica

Sergio Neri Dipartimento di Scienze mediche e pediatriche

Epatiti croniche, pancreopatie e malattie infiammatorie croniche intestinali:

attualità 2012 Viagrande, 24 Novembre 2012

Alterazione morfologica e funzionale del parenchima epatico che consegue ad un danno cronico. Tra le cause principali di morte nel mondo occidentale La fibrosi interezza tutto il parenchima e si associa a tentativi di rigenerazione nodulare La massa dell’organo si riduce e la malattia si manifesta con complicanze locali e sistemiche

CIRROSI EPATICA

ALLA BASE DELLA DISFUNZIONE EPATICA VI E’ UN’ALTERAZIONE DELL’ ARCHITETTURA DEL FEGATO

Alterazioni morfologiche elementari

Presenza di fenomeni degenerativi e/o NECROSI degli EPATOCITI

Fibrosi diffusa, con formazione di SETTI FIBROSI (in genere

porto-centrali e porto-portali) Presenza di NODULI RIGENERATIVI PARENCHIMALI di

dimensioni variabili Queste alterazioni sono diffuse all’intero parenchima

epatico,sono irreversibili e si associano ad anomalie dell’architettura vascolare, con neoangiogenesi e formazione di connessioni anomale tra i rami terminali della vena porta e le vene sovraepatiche

Alcune funzioni del Fegato Sintesi delle proteine plasmatiche: albumina e

alcune globuline Sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti

dalla vitamina K: fattore VII e protrombina Immagazzinamento del glicogeno e sintesi del

glucosio da altri precursori (gluco-neogenesi) Immagazzinamento delle vitamine A, B, D; del

ferro e del rame Idrolisi degli acidi grassi Produzione della bile Detossificazione ed escrezione di sostanze nocive

(xenobiotici)

Multisystemic Involvement in Cirrhosis

Brain

Kidney

Thyroid dysfunctions

LIVER CIRROHOSIS

Skin

Systemic Vasculitis

Heart

Pituitary-hypothalamic

Adrenal glands

Gonads

Blood

Lungs

Multisystemic Involvement in Cirrhosis

SINTESI

In condizioni parafisiologiche o francamente patologiche, l’alterazione

fisiopatologica di un organo ,nel nostro caso il fegato, può

influenzare in qualche misura la normale funzionalità di altri ad esso

correlati per motivi anatomici e/o funzionali, compromettendone

l’equilibrio metabolico, la crescita cellulare, la responsività e la

competenza immunologica, lo status cellulare e tissutale, fino al punto

da determinare un vero e proprio quadro di malattia multiorganica

La sintomatologia cutanea non è solo la manifestazione “visibile” della patologia epatica sottostante ma partecipa e complica quest’ultima, dando origine ad un quadro morboso nuovo appunto come condizione sindromica che potrebbe riconoscere una eziopatogenesi diversa assimilabile in due grandi gruppi: 1. sindromi ad eziopatogenesi nota (in cui lo status cutaneo generale e/o

locale da un lato, e il danno epatico dall’altra condividono uno o più momenti eziopatogenetici comuni), e sindromi ad eziopatogenesi non ancora chiarita, ma la cui associazione è provata statisticamente

2. sindromi iatrogene, in cui il quadro cutaneo scaturisce dal trattamento dell’epatopatia di base e viceversa.

Ittero e Colestasi

• Ittero – Colorazione giallastra della cute e delle

mucose visibili conseguente all’aumento della bilirubina plasmatica

• Colestasi – Una sindrome clinica con eziologia multipla,

caratterizzata dalla ritenzione nel fegato e nel compartimento ematico di una o più sostanze normalmente secrete nella bile, causata o da un deficit completo o selettivo della secrezione biliare, oppure dalla presenza di una o più ostruzioni dell’albero biliare intra- od extra-epatico

• Alla fine del loro ciclo vitale i globuli rossi vanno incontro a lisi e liberano emoglobina

• Il catabolismo della emoglobina porta alla separazione della componente proteica dall’eme (300 mg/die)

• La bilirubina che si forma per il catabolismo dell’eme è potenzialmente tossica per l’organismo

Metabolismo della bilirubina

Tipi di bilirubina presente nel sangue Bilirubina totale: 0.1 – 1 mg/dl

– Bilirubina indiretta o non coniugata: 0.1 – 1 mg/dl – Bilirubina diretta o coniugata: 0 – 0.20 mg/dl

Ittero: bilirubinemia > 2,5 mg/dl

Subittero: bilirubinemia > 1,5 mg/dl

Tra le discromie vanno ricordate le lesioni ipomelaniche della vitiligine secondaria a meccanismi autoimmuni presenti in alcuni pazienti con infezione cronica da HCV

Prurito e manifestazioni correlate

La stasi biliare determina aumentato assorbimento di bile e sali biliari che, raggiunto attraverso il circolo sanguigno il distretto microcircolatorio capillare, si depositano nell’interstizio dei vari organi e a livello cutaneo nel derma, provocando il prurito

Togawa Y, Shinkai H, Utani A.J Dermatol. 2004 Oct;31(10):815-9

Le lesioni elementari pruriginose che più frequentemente si osservano in corso di patologie epatiche sono di tipo lichenoide e psoriasiforme, cioè lesioni che manifestano i caratteri dell’una o dell’altra dermatosi

chiazze eritemato-squamose rilevate su cute sana con ipercheratosi e/o desquamazione o papule rosso violacee dure con una distribuzione più o meno caratteristica: in entrambi i casi è presente il prurito

Cirrosi da HCV Cirrosi da HCV

Prurito e manifestazioni correlate Tra le manifestazioni pruriginose, che sovente accompagnano quadri clinici di epatopatia, vanno ricordate quelle orticarioidi

Patogenesi: - degranulazione mastocitaria - intervento di mediatori come l’istamina - gruppo dei leucotrieni (SSR) del pomfo Orticaria in una qualsiasi delle sue forme (da freddo, caldo, meccanica ) il prurito è spesso intenso

Prurito e manifestazioni correlate Spesso un quadro di vasculite crioglobulinemica, coesiste con manifestazioni orticarioidi nei pazienti con cirrosi HCV-correlata

CD81

Possible role of the CD81 molecule in the pathogenesis of HCV-related lymphoproliferative

disorders

B cell Increased polyclonal Ig production

Zuckerman E, J Hepatol 2003

Mucositi distrettuali: glossite erosiva e lichen planus della mucosa orale

impoverimento dei sistemi di difesa contro lo stress ossidativo: - farmaci - fenomeni di malassorbimento

flogosi della mucosa gastrica per insulto farmacologico (antidolorifici, antibiotici), gastropatia ipertensiva del cirrotico con I.P. gastropatia etilica nell’etilismo cronico

Alterato Assorbimento

bio-molecole indispensabili per un normale turnover cellulare: acido folico e la vitamina B12 oligoelementi: zinco e selenio, cofattori di enzimi chiave nella detossificazione dei radicali liberi


stimolazione HCV mediata degli elementi epiteliali della mucosa nel lichen orale

Manifestazioni vascolari


spider naevi o angiomi a ragno

Sono chiamati in causa meccanismi biochimici che coinvolgono il microcircolo e alcuni fattori di crescita: secondo alcuni studi sembrano essere coinvolti l’endotelio e i periciti Neoangiogenesi : angiopoietina-1 sistema EPO/EPO-receptor PEDF (Pigment epithelium-derived factor) FGF-b VEGF


eritema palmare

Riconducibile a : riordinamento microvascolare

vasodilatazione arteriolare periferica entrambi sostenuti dalle modificazioni ormonali estrogeno-dipendenti la vasodilatazione periferica anche in questo distretto è certamente espressione dello stato di circolazione iperdinamica con vasodilatazione arteriolare tipica del cirrotico


caput medusae

La formazione del caput medusae nei pazienti con cirrosi epatica e ipertensione portale richiede la pervietà e la successiva rivascolarizzazione della vena ombelicale


porpora

La porpora cutanea è segno molto eloquente di un disturbo emocoagulativo


fenomeno di Raynaud

• Nei pazienti epatopatici tale fenomeno si associa spesso ad altre manifestazioni autoimmuni. • Frequente è l’associazione con la cirrosi biliare primitiva • Nella cirrosi da HCV si accompagna spesso a crioglobulinemia mista

ANATOMIA SISTEMA PORTALE

FLUSSO EPATICO TOTALE = 1500 ml/min. (flusso vena porta + flusso arteria epatica) FLUSSO PORTALE = 1000-1200 ml/min. PRESSIONE VENA PORTA = 4-10 mm Hg TENSIONE O2 PORTALE = 40 ml/min. 75% f.t.

IPERTENSIONE PORTALE Varici esofagee e gastriche

pVP > 10mmHg

Fullwood D. Nurs Stand. 2012 Aug 1-7;26(48):52-7

RESISTENZE AL CIRCOLO EMATICO (R)

GRADIENTE PRESSORIO SISTEMA PORTALE (PVPG) = p.porta-p.cava inf.

ENTITA’ DEL FLUSSO (Q)

∆P = Q x R Fullwood D. Nurs Stand. 2012 Aug 1-7;26(48):52-7

INSUFFICIENZA EPATICA CIRROSI EPATICA

AUMENTO RESISTENZE (R) AL FLUSSO PORTALE

MECCANICHE PDGF* DINAMICHE -Collagene ( s. Disse ) TGF-b* Cellule di Ito - Fibrosi ( s. Portale ) Miofibroblasti - Noduli ( NE, ET, S.P, NO )

IPERTENSIONE PORTALE

* platelet-derived growth factor * transforming growth factor beta

FIBROGENESI e capillarizzazione dei

sinusoidi

Normal Liver

Liver Injury: Virus:HBV,HCV Alcohol Autoimmunity Copper Iron Drugs

Liver Fibrosis Cirrhosis

Hepatic Fibrosis An integrated cellular response to tissue injury

IPERTENSIONE PORTALE APERTURA SHUNT PORTO-SISTEMICI FLUSSO SPLACNICO

(Q) INSUFF. SOSTANZE VASOATTIVE CIRCOLANTI EPATICA GLUCAGONE, PROSTACICLINE, NO, TNF

SNA + NO VASODIL. PERIFERICA E SPLACNICA

IPOPERFUSIONE RENALE

RIDOTTA VOLEMIA EFFICACE FALSA IPOVOLEMIA

S. IPERDINAMICA IPERALDOSTERONISMO SECONDARIO

RITENZIONE Na+, H2O

IPERVOLEMIA INEFFICACE

GITTATA CARDIACA (+)

Fullwood D. Nurs Stand. 2012 Aug 1-7;26(48):52-7


Sanguinamento Varici esofagee

Endoscopic management of portal hypertension. Al-Busafi SA, Ghali P, Wong P, Deschenes M.Int J Hepatol. 2012;2012:747095.

Quadri endoscopici di GASTROPATIA IPERTENSIVA

(PHG: Portal Hypertensive Gastropathy)

“Mosaic Pattern”

“Scarlatina type rush”

“Red spots”

“Haemorragic gastropathy”

Cause di ascite Cirrosi epatica Neoplasie (gastrica, epatica, ovarica, linfomi,

metastasi peritoneali) Scompenso cardiaco congestizio Pericardite costrittiva Tubercolosi Pancreatite acuta Sindrome nefrosica Polisierosite

Il rilievo di ascite è sempre indice di una condizione patologica che deve essere indagata

ASCITE

Patogenesi dell’ascite nella cirrosi IPERTENSIONE

PORTALE Aumento della

pressione idrostatica nei sinusoidi Saturazione del

drenaggio linfatico Stravasi di liquido nella

cavità peritoneale La ipoalbuminemia ha

un ruolo minore ma può creare un gradiente oncotico negativo nei sinusoidi se capillarizzati

RITENZIONE DI SODIO E ACQUA ↑ ALDOSTERONE ↑ RENINA ↑ ANGIOTENSINA ADH ↑ ANF ↑ ENDOTELINE ↑ come tentativo di compenso della vasodilatazione

Aumentato riassorbimento di Na nel tubulo prossimale

e distale e ridotta

escrezione di acqua libera

ASCITE Raccolta di liquido all’interno della cavità peritoneale COME SI RICONOSCE ? Se cospicua… - aumento di volume dell’addome - Addome batraciano - reticoli venosi superficiali - c.o. appianata o estroflessa - possibili ernie ombelicali o inguinali Se lieve…. Si evidenzia ecograficamente

Ascite: generalità

Causa più frequente di ricovero nel pazienti cirrotico

Importante lo stato emodinamico (pressione arteriosa, frequenza cardiaca) e la funzione renale (sodiemia e filtrato glomerulare)

Gravità: lieve, moderata, tesa

– responsiva alla terapia diuretica

– refrattaria alla terapia diuretica (progressione della cirrosi, grave

ipoalbuminemia insufficienza renale, trombosi portale, occlusione delle vene

sovraepatiche, PBS)

Peritonite batterica spontanea: generalità

Infezione del liquido ascitico sostenuta da contaminazione batterica in assenza di cause indra-addominali primitive (perforazioni intestinali, ascessi, diverticolite, colecistite batterica ecc)

• Cause:

– traslocazione batterica di batteri intestinali (in genere gram- come Escherichia Coli e Klebsiella Pneumonie) attraverso la mucosa enterica, i linfonodi mesenterici, il torrente ematico ed i sinusoidi epatici favorita dalla ipertensione portale

– compromissione del sistema reticolo-endoteliale e difetto di difese antibatteriche nel liquido ascitico

ENCEFALOPATIA EPATICA

Sindrome organica caratterizzata da: • alterazione dello stato di coscienza • segni neurologici come ‘asterixis’ o ‘flapping

tremor’ • modificazioni EEG

Complicanza di uno shunt venoso porto-sistemico spontaneo o chirurgico con conseguente passaggio di sostanze tossiche nel circolo sistemico

disordini metabolici ed alterazioni progressive delle funzioni cerebrali fino al coma per: • shunt del circolo splancnico direttamente in quello sistemico • danno e disfunzione epatocellulare

ENCEFALOPATIA patogenetici nel paziente cirrotico

ENCEFALOPATIA: patogenesi

TEORIE accumulo di sostanze tossiche, in particolare

l’ammonio accumulo di falsi neurotrasmettitori per

alterazione del rapporto serico tra aminoacidi aromatici e a catena ramificata accumulo di GABA e di benzodiazepine

endogene

ENCEFALOPATIA: clinica

Sintomi neurologici: Comportamento inappropriato Rallentamento dei riflessi Alterazione ritmo sonno-veglia Letargia Modificazioni della personalità Linguaggio ingiurioso Tremore e mioclonie Agitazione, comportamento violento Incoscienza (stadi I-IV fino al coma)

Laboratorio: Ammoniemia aumentata

EEG:

Alterazioni aspecifiche c.d. “onde lente”

Fattori scatenanti o determinanti : EMORRAGIA DIGESTIVA diete iperproteiche, ricche di sostanze azotate stipsi e/o diarrea, vomito inadeguato uso di diuretici, barbiturici, oppiacei variazioni dell’equilibrio acido-base stati infettivi

Disfunzione cardiaca cronica che insorge in assenza di altre cause di cardiopatia e

che è caratterizzata da ridotta risposta contrattile allo stress e da alterato rilasciamento

diastolico associati ad anomalie elettrofisiologiche

Cardiopatia cirrotica

Anormalità strutturali e funzionali cardiache sono state descritte sia in fase pre-

ascitica che in fase ascitica e comprendono una ipertrofia miocardica con alterato

rilasciamento diastolico e normale funzione sistolica in condizioni di riposo e disfunzione

sistolica in condizioni di stress dinamico

Dunque, è possibile ipotizzare una diagnosi di cardiomiopatia cirrotica in presenza di: aumentato lavoro cardiaco a riposo con ridotta risposta contrattile ventricolare allo stress assenza di un’evidente insufficienza V.S. a riposo anomalie ecgrafiche ( aritmie, torsione di punta) e prolungato intervallo QT

Theocharidou E et al. Liver Int. 2012 Oct;32(9):1327-32

K+

Intervallo QT

Disfunzione

vagale ?

Anomalie fluidità del sarcolemma

Edema e fibrosi

Rec-β

Difetti β-recettoriali

e/o postrecettoriali

Disfunzione

del simpatico

Sistema nervoso simpatico

Sostanze con attività

cardiodepressiva

NO, CO, TNFα ,

acidi biliari, endotossine

Alterazioni della

conduzione

DISFUNZIONE SISTOLICA: incompetenza cronotropica disaccoppiamento elettromeccanico allungamento dell’intervallo QT

Nel paziente cirrotico si osserva una normale durata della sistole meccanica ed una sua alterata relazione con la durata della sistole elettrica, condizione questa che può suggerire l’esistenza di un accoppiamento elettromeccanico anormale piuttosto che un’evidente insufficienza meccanica ventricolare

• Insufficienza epatocellulare

• Ipertensione portale

• Ittero

• Ipersplenismo

• Ridotta sopravvivenza eritrocitaria

• Deficit alimentari

• Alcolismo

• Emorragie

Anemia normocitica Midollo macro-normoblastico o iperplastico insufficienza midollare relativa

“Circa il 75% dei pazienti affetti da cirrosi epatica nel corso della malattia presenta alterazioni emostatiche associate a complicanze emorragiche di entità variabile…”

Sherlock S & Dooley J Disease of the liver and biliary system , 1993

• Anomalie della Emostasi

piastrinopenia

⇈ sequestro splenico

⇈ pool splenico

trombosi vena porta

↑ distruzione

⇊ produzione midollare

↗ ↑ ↑

Accumulation of platelets in the liver may be an important contributory factor to thrombocytopenia and liver fibrosis in chronic hepatitis C.Kondo R, Yano H, Nakashima O, Tanikawa K, Nomura Y, Kage M. J Gastroenterol. 2012 Aug 22

Deficit di vitamina K

I fattori II, VII, IX , X, proteina C, proteina S richiedono vitamina K quale cofattore per la γ-

carbossilazione dei residui di acido glutammico presente nella loro regione aminoterminale (area

critica per il legame con gli ioni calcio)

CID ed Epatopatie Si può realizzare in caso di EPATOCITONECROSI estesa

Necrosi Epatica

Alterata sintesi dei Fattori II, V, VII, IX, X CID

Alterata Clearence dei Fattori attivati

attivazione emostasi

EMORRAGIA

Fibrinolisi + consumo di Piastrine, Fibrinogeno

Sintesi dei Fattori della Coagulazione

PROCOAGULANTI Fattori I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, Precallicreina, HMWK: nel fegato Fattori I, V, VIII, XII: anche in siti extraepatici Fattore III: solo in siti extraepatici

ANTICOAGULANTI Antitrombina III, Co-fattore eparinico I, Proteina C, Proteina S, TFPI-1,2-: nel fegato Antitrombina III, Proteina C, Proteina S, TFPI-1,2-: anche in siti extraepatici Eparan solfato, Trombomodulina: solo nell’endotelio

FIBRINOLITICI

Plasminogeno: nel fegato Attivatore del Plasminogeno: nell’endotelio Urochinasi: nel rene

ANTIFIBRINOLITICI

Alfa-2-antiplasmina : nel fegato Inibitore attivazione plasminogeno: nel fegato PAI -1 : anche nelle piastrine ed endotelio PAI -2 : nei leucociti

Alterazioni Coagulazione

Anticoagulanti

Procoagulanti

Anticoagulanti Procoagulanti

Deficit Proteina C

Deficit Proteina S

Deficit Antitrombina

Anticorpi AntiFosfolipidi ?

Fattore V Leiden

Protrombina G20210A

Iper/DisFibrinogenemia

FVIII, FIX, FXI, FXIII

T R O M B O S I

Rallentamento Flusso

Alterazioni Coagulazione

Alterazioni Endotelio

Altre Condizioni Trombofiliche

M. Mieloproliferative

Contraccettivi

Gravidanza

Trombofilia congenita

Rallentamento Flusso

Cirrosi Epatica

Iperplasia Nodulare Rigen.

Fibrosi Epatica Congenita

S. di Budd-Chiari

Alterazioni Endotelio Traumi / Chirurgia

Infiammazioni / Infezioni

Scleroterapia Varici

IperOmocisteinemia?


ALTERAZIONI COAGULAZIONE

Trombosi portale

Nel sesso maschile

Ginecomastia

Distribuzione ginoide dell’adipe e peli Atrofia testicolate e riduzione libido Impotenza,sterilità Ipospermia Incapacità eiaculazione Atrofia vescichette seminali Riduzione volume prostata

Femminilizzazione:

Gynecomastia. Dickson G. Am Fam Physician. 2012 Apr 1;85(7):716-22. Review.

Nel sesso maschile

Centrale, ipotalamo-ipofisaria gonadale

Doppia disfunzione

Periferica Testosterone

IPERESTROGENISMO minore clearance epatica Androstenidione

Periferica Androgeni

Nel sesso femminile Caduta peli ascelle e pube Ipomennorrea-amenorrea

Asse ipotalamo-ipofiso-tiroideo

Low T3 syndrome modifiche della normale via metabolica della tiroxina

Aumento di reverse T3 (rT3) totale e libera Diminuzione di T3 tot. (TT3) e libera (FT3) Normali livelli di TT4 Aumento (occasionale) FT4

Low T3 e T4 syndrome modifiche della normale via metabolica della tiroxina

Aumento di T4

El-Kabbany ZA, Hamza RT, Abd El Hakim AS, Tawfik LM. ISRN Gastroenterol. 2012

Asse ipotalamo-ipofiso-corticosurrene

Variazioni del Dehydroepiandrosterone (DHEAs) e suoi metaboliti in senso qualitativo e quantitativo

Demascolinizzazione Femminilizzazione

GH Metabolizzato nel fegato

Nella C.E. la sua clearance plasmatica è ridotta GH

PRG Nella C.E. maggiore frequenza rispetto ai sani di iperplasia e adenomi ipofisari PRL-secernenti

PRG Na+ ritenzione

ADH Metabolizzato dal fegato e dal rene

Risente delle alterazioni emodinalmiche della C.E. ADH ridotta escrezione Na+

Bassa massa ossea e

Incremento rischio Frattura

Osteodistrofia epatica: fattori di rischio

HPT secondario Malattia base

Glicocorticoidi

Ipogonadismo

Ciclosporina e altri immunosoppressori

Immobilizzazione

Malnutrizione

Adattata da Compston J.; Liver Transplantation, 2003

Deficit Vitamine D e K Con deficit di osteocalcina

Età-Sesso

Osso Normale Osteopenia Osteoporosi

‘Fracture rate’ prima e dopo OLT

0

5

10

15

20

25

30

35

HCV Alcool HCV/Alcool

pre-OLT

post-OLT (1 anno dopo)

*Carey EJ et al. Liver Transpl, 2003

DEFINIZIONE: La SER è una condizione clinica che si verifica in pazienti con epatopatia cronica, insufficienza epatica avanzata ed ipertensione portale; è caratterizzata dalla presenza di una compromissione della funzione renale, spiccate alterazioni dell’emodinamica sistemica ed iperattività dei principali sistemi vasoattivi endogeni.

SER di tipo I: a decorso acuto Caratterizzata da una rapida e progressiva involuzione della funzionalità renale con incremento dell’azotemia e della creatininemia nell’arco di pochi giorni, cui si associano oliguria, ritensione idrosodica marcata, squilibri idroelettrici (iponatriemia, iperkaliemia) ed acidosi metabolica SER di tipo II: a decorso subacuto Si verifica in pazienti con funzione epatica meno compromessa. Caratterizzata da moderata e stabile riduzione del GFR con azotemia <50 mg/dL e creatininemia <2 mg/dL; la principale conseguenza clinica di questa forma è la comparsa di ascite refrattaria

MECCANISMO PATOGENETICO Grave epatopatia o cirrosi

Ipertensione portale

Vasodilatazione arteriosa splacnica ++

Ipovolemia arteriosa centrale

Attivazione di:SNS, SRAA, ADH

Vasocostrizione renale

Intrarenale

Vasocostrittori:trombossano A2, Endotelina-1, Adenosina-2, endotossine di orogine batterica;

Vasodilatatori: PGE2, PGI2, NO, Sistema Callicreine-Chinine

VASOSTRIZIONE RENALE

SER

La Sindrome Epato-Polmonare

• 1. Presenza di cirrosi epatica e/o di

ipertensione portale. • 2. Assenza di un disturbo cardiopolmonare

intrinseco, alterazioni radiologiche toraciche o ridistribuzione basale vascolare

• 3. Presenza di anomalie degli scambi polmonari, compreso un incremento del gradiente alveolo-arterioso di ossigeno con o senza ipossiemia (PAO2-PaO2 ≥ 15 mmHg)

• 4. Presenza di shunts vascolari polmonari (ecocardiografia con contrasto)

Fluckiger (1884) Rydell e Offbauer (1956) Calabresi e Abelmann (1957) Nel 1977 da Kennedy e Knudson introdussero il termine di SEP dopo aver osservato una paziente cirrotica che presentava ipossiemia e ortodeossia caratterizzata da un difetto di ossigenazione indotto da una anomale vasodilatazione vascolare polmonare in soggetti affetti da cirrosi epatica e/o da ipertensione portale

Sindrome epatocerebrale Sindrome epatocardiaca Sindrome epatorenale Sindrome epatoendocrina Sindrome epatopolmonare (15-30%)

Ipossiemia e ortodeossia

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