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Mantenha desligado Mantenha desligado
ou sem som.ou sem som.
Obrigado.
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Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal
Parte 3
IntroduIntroduçção ão àà QuQuíímica mica Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal
Parte 3Parte 3
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB
eliezer 2012
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SumSumááriorio; o FÁRMACO e o medicamento; benefício social; a QUÍMICA Medicinal;DEFINIÇÃO; o processo de descoberta; novos fármacos; a INDÚSTRIA farmacêutica; o mercado farmacêutico mundial & do BRASIL; 5-Top em vendas 2011; os fármacossintéticos; a linha do TeMPO da Química Medicinal; o berço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; moléculas pioneiras; MORFINA; alcaloides; STREPTEASE molecular; efeito da metila; analgésicos SINTÉTICOS; penicilina; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; AAS; teoria das assinaturas; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE; características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; pontos farmacofóricos; o PARADIGMA de Fischer: modelochave-fechadura; BIORRECEPTOREs; as razões moleculares DA ação dos fármacos; a quiralidade; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICACOMPUTACIONAL; QUEM são OS BIORRECEPTORES; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; SIMILARIDADE MOLECULAR; reconhecimentoMOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética; metabolismodos fármacos; CYP450; ANIMAIS transgênicos; o papel dos produtos NATURAIS; curare; BLOQUEADORES ganglionares; os índios e os indóis; DIGOXINA, decano dos fÁRMACOS; domesticando moléculas; bióforos naturais; quinina; anti-maláricos; FÁRMaCOS anti-câncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV; FÁRMACOS e serpentes; os inibidores da ECA; estratégias industriais; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; MOLÉCULAS inteligentes; propranolol; maraviroc; fármacos bilionários: as estatinas; a importância dos fatores
estruturais; fármacos me-too; epílogo; LASSBio; bibliografia; de FARMACOS e suas descobertas; F I m .
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SSíítiotio de de reconhecimentoreconhecimento molecularmolecular
...ou sobre os ...ou sobre os biorreceptoresbiorreceptores!!
FFáármacormaco
Os alfabetos bioquOs alfabetos bioquíímicosmicos
Ainda sobre as fechaduras...Ainda sobre as fechaduras...
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Modelo dos três pontosModelo de Easson-Stedman
A quiralidade e os fármacos
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Centro estereogênico Eutômero
Distômero
MMéédiadia eudeudíísmicasmica (ME):(ME):
eutômeroeutômero / / distômerodistômero
LogMELogME = IE= IE
PurezaPureza enantiomenantiomééricarica
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ProteProteíínasnas,, carboidratos,carboidratos, DNADNA, , liplipíídeosdeos, , canais iônicoscanais iônicos
2020 aminoamino--áácidoscidos
essenciaisessenciais
Ligação de hidrogênio = H2OLigação de hidrogênio = H2O
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Imagens especulares
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A importância das A importância das ““ligaligaççõesões”” frfráágeis...geis...
““ligaligaççõesões””
de hidrogênio ...de hidrogênio ...
D—H……..A
Linus C. PaulingLinus C. Pauling1901-1994
1954, 19621954, 1962
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QuQuíímica Computacionalmica Computacional
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O
O
O
SO
OHN
CH3
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PDE4D - 1MKD
328 resíduos
Metodo: Difraçao de Raio-X
Resolução: 2.90 Å
PDE4B - 1F0J
351 resíduos
Metodo: Difração de Raio-X
Resolução: 1.77 Å
Estruturas cristalogrEstruturas cristalográáficas ficas ProteinProtein Data Data BankBank
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14
Interfaces Interfaces GrGrááficasficas
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NNíívelvel hierhieráárquicorquico dada descridescriççãoão dada complementaridadecomplementaridade FF--RR
ComplicadoresComplicadores::•• EncaixeEncaixe--induzidoinduzido
•• ConformaConformaççãoão bioativabioativa
•• InibiInibiççãoão alostalostéérica/ortostrica/ortostééricarica
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COXCOX--11
PGHS-2 (COX-2): Kurumbail, R. G. et. al., Nature (1996) 384: 644-648
O
OH
O
O CH3
C9H8O4
Sítio de reconhecimento
molecular
PGHSPGHS--11
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Mecanismo de acetilação daCOX pelo AAS
AAS
AS
adutoaduto acetilacetil--enzimaenzima
InibiInibiçção pseudoão pseudo--reversreversíívelvelSubstrato naturalSubstrato natural
∆∆G = 20G = 20--40kJ/mol40kJ/mol
O
O CH3
O
O
OH
O
H
O
H
Tyr-385
Tyr-348
Ser-530O
Ser-530O
CH3
O
O
O
H
+
HN
H3N
HN
∆∆G = 4G = 4--10 kJ/mol10 kJ/mol
O
OCH3
O
O
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ESTUDANDO TRÊS FÁRMACOS: X, Y, Z
• Fármaco X tem melhoratividade na mesma dose • Fármaco X maismais potentepotente
do do queque Z e YZ e Y
•• FFáármacosrmacos X e Z tem a X e Z tem a
mesmamesma eficeficááciacia
•• FFáármacormaco Y Y éé menosmenos
potentepotente queque X e X e maismais do do
queque ZZ
•• O O ffáármacormaco Y Y éé queque tem tem
menormenor eficeficááciacia
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EFEITOS ADVERSOS
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Conceitode
grupamento
farmacofórico
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atorvastatinaatorvastatina rosuvastatinarosuvastatina
pitavastatinapitavastatina
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Grupamento Grupamento auxofauxofóóricorico
Grupamento Grupamento farmacoffarmacofóóricorico PontosPontos
farmacoffarmacofóóricosricos
BiBióóforosforos
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O
N
N
S
CH3
CH3
OOH
H
O
penicillin G
AntibiAntibióóticotico ββ--lactâmicolactâmico monocmonocííclicoclico
azetidinonaazetidinona1976
1945
1982
carbapenenocarbapeneno
ββββββββ--lactamalactama = GF= GF
Nocardia uniformis
monobactamamonobactama
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N
S
CO2H
O
HN
O
H
N
S
CO2-
O
HN
O
H
S
N
N
S
N
NHP
O
HO OH
OH3C
N
S
N CH3
cefalotin
ceftarolina
2010
1964
S O
O
CH3N
SCH3
CH3
CO2H
O
HHN
O
penicilina-G
1945
cefalosporina de 5a geração
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O
O
HO
HO
HO
O
H3COH
NH2
CH3O
OO
Cl
O
N
OHN
HN
O
N
O
O
H2N
N
O
N
O
HN
H3CCH3
OHHO
HO2C
H
H
H
HO
Cl
OH
CH3H
H
H
OH
H
H
vancomicinavancomicina
InibidorInibidor dada biossbiossííntesentese
dada membranamembrana externaexterna
DissimilaridadeDissimilaridade MolecularMolecular
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A A similaridadesimilaridade
molecularmolecular
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O
CH3
CH3
H
H H
O CH3
progesterona
17
1
8
14
O
CH3
CH3OH
H
H H
testosterona
1
17
8
14
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CH3
HCH3
O H H
O
CH3
H
19
18
17
73
1
20
21
A B
C D
B/C C/D trans
Esqueleto ciclopentanoperidrofenantreno
C19 C21
similaridadesimilaridade molecularmolecular
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progesteronaprogesterona testosteronatestosterona
1,37 A
testosteronatestosterona
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