MANUAL CAPACITACIÓN ZITROCYM

DIRECCIÓN DE CAPACITACIÓN,2017,RD

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Macrólidos

INTRODUCCIÓN

Con el descubrimiento en el año 1952 de la eritro-micina se incorpora al arsenal de los antimicrobianos

constituida por 14 átomos, sin embargo la azitromitiene 15 y ubicados en otras posiciones, además des un compuesto semisintético.2 Entre otras propiedades químicas presentan: poca solubilidad en agua, t

una nueva familia: la de los macrólidos. Este compuestofue aislado por Mc Guire y colaboradores en los pro-

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ductos metabólicos de una cepa de Streptomyceseruthraeus obtenida en una muestra de suelo recoen el archipiélago filipino.11 Más de 3 décadas despuy a pesar de no tener un efecto tan amplio comobetalactámicos, las quinolonas o los aminoglucósidoincorporación de nuevos compuestos a la familia, hque se consideren de elección contra 9 microorganisy como primera opción frente a otros 14.1

ESTRUCTURA QUÍMICA

Su denominación como macrólidos proviene deestructura, ya que se encuentran constituidos por un ade lactosa macrocíclico formado por muchos miembal que se van a unir uno o más desoxiazúcares. Larencia entre los compuestos de esta familia precisamva a estar dada por la cantidad de átomos que conen la molécula. Por ejemplo, la de eritromicina e

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forma de sales o ésteres que son más resistentesácidos, así como que en sus presentaciones oralegan una cubierta entérica para protegerlos de la acde los ácidos a nivel del estómago.2

MECANISMO DE ACCIÓN

Ejercen su actividad antimicrobiana al obstaculila síntesis de proteínas en la bacteria a nivel ribosómse fijan a la unidad 50 S del mismo, e impiden la reción de translocación en la cual la cadena de péptidcrecimiento se desplaza del sitio aceptor al donadoresta particularidad se proscribe su combinación otras drogas que compiten con un sitio similar de fción en el ribosoma como serían la clindamicina y cloranfenicol.

Su efecto bactericida o bacteriostático dependesu concentración, del microorganismo, del inóculo,

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sensibilidad, y de la fase de proliferación en que scuentren.2,3

FARMACOCINÉTICA

De forma general nos referiremos a las caracticas de la eritromicina como compuesto típico del gy al referirnos a los nuevos macrólidos particularizmos en cada uno de ellos. La eritromicina se absola parte superior del intestino delgado, penetra y dinen casi todos los tejidos, excepto en encéfalo y líqcefalorraquídeo. Penetra el líquido prostático, atrala barrera placentaria, sin embargo, no es teratógalcanza, además, bajas concentraciones urinarias3

Se concentra fundamentalmente en el hígadoexcreta por la bilis; está en relación proporcional emento de las concentraciones con las dosis admindas. Por este motivo en las hepatopatías o enferdes que cursen con ictericia obstructiva no debeutilizadas a dosis más bajas que las usuales.4

La vida media plasmática es de una y media hpero las concentraciones hísticas permanecen ptiempo mayor.4 La mayor parte de la droga es inactivpor desmetilación hepática; no es eliminada por diperitoneal ni por hemodiálisis. Por todas las caractecas anteriores no constituyen medicamentos deción en las infecciones del sistema nervioso centrsepsis urinaria, la endocarditis infecciosa y las infenes estafiloscócicas graves.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Señalaremos la actividad de los macrólidos frecada tipo de microorganismos, se hace referenciacaso que constituyan la droga de elección.

Frente a cocos grampositivos aerobios: tienenbuena actividad contra Streptococos del grupo A, B yC, neumoniae y viridans. El 50 % de los estreptococodel grupo (enterococos) son resistentes. Su actividpara estafilococos es variable.4

Cocos grampositivos anaerobios: cepas de peptococos y peptoestreptococos son sensibles a macrólidSon poco útiles contra cocos gramnegativos anaery los aerobios gramnegativos. No se utilizan frenNeisseria meningitidis, pues penetran poco el sistenervioso central. Su efectividad es variable ante cde Neisseria gonorrhoeae y sí son efectivas contBramhanella catharralis.

Constituyen la droga de elección en las sepsisBordetella pertusis, Legionella, Haemophylus

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creyi, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma neumniae y Ureaplasma urealyticum. Son muy efectivoscontra Campylobacter fetus y yeyuni.5

Haemophylus influenzae, ricketsias y Mycobac-terium sp, tienen una resistencia variable.

Por último, constituyen una alternativa en el tramiento contra Treponema pallidum y se han utilizadocon buena efectividad frente a Bacillum antracis,Corinebacterium difteriae, Actinomices israeli y Clos-tridium tetani.

NUEVOS MACRÓLIDOS

Desde el surgimiento de la familia de los macrólidcon el descubrimiento de la eritromicina, se han vensumando a este grupo nuevos compuestos, hasta cen la actualidad con más de 10 productos en el medo. No obstante, los más representativos por su efvidad, costos y dosis lo constituyen la claritromicinaazitromicina y la roxitromicina. Ellos difieren entre sí pla cantidad de átomos y su sustitución en el anillolactona patrón.6 La claritromicina y la axitromicina sosemisintéticos.

Son macrólidos: eritromicina, oleandomicina, esro-micina, josamicina, diritromicina, fluritromicinaclaritromicina y azitromicina.

CARACTERÍSTICAS DE LOS NUEVOS MACRÓLIDOS

Tienen como ventajas: cuentan con un espectroamplio, mejoran los parámetros farmacocinéticos, y amás, son menos frecuentes los efectos adversosinteracción con otras drogas. Son más estables frela acción de los ácidos, tienen mayor vida meplasmática y alcanzan mayores concentraciointracelulares.7 Como otros macrólidos, se metabolizen el hígado y se excretan por la bilis, su absorintestinal se reduce en el 50 % cuando se adminiscon alimentos.

La vida media en el suero es muy superior en nueva generación, lo que permite su administraciódosis única o con intervalos de 12 horas (cuadro 1)

CUADRO 1. Vida media plasmática

Medicamento Horas

Eritromicina 1,5Claritromicina > 8,5Azitromicina > 40

La azitromicina tiene, además, una alta penetraen los tejidos, y una vida media hística de 2-4 días.8

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MACRÓLIDOS

Los nuevos macrólidos constituyen las drogaelección en el tratamiento de las neumonías extrapitalarias por las características anteriores, ademámagnífica penetración al tejido y secreciones pulmony la sensibilidad de los gérmenes que con mayorcuencia originan estos procesos.9

AZITROMICINA

Aprobada por la Food Drugs Alimentation (FDen noviembre de 1990. Tiene 15 átomos en su estra y se clasifica como un azalides. Alcanza la mconcentración intracelular de todos los macrólidos.10 Esmás activa contra el H. influenzae, M. catharralis Mycoplasma hominis. Muy eficaz en las enfermeddes de trasmisión sexual provocada por N. gonorrhoeaeH. ducrey, Chlamydia trachomatis y Ureaplasmaurealyticum.11 Tiene buena actividad contBacteroides spp. y anaerobios grampositivos spp., mycobacterias atípicas son muy sensibles, no Mycobacterium tuberculosis. Es utilizada en la prevención de la criptosporidiasis del inmunodeprimido

CLARITROMICINA

Aprobado por la FDA en octubre de 1990. Emás activa contra Chlamydia pneumoniae y Legio-nella, así como el Campylobacter spp. y Helycobactepylori.12 Al igual que la azitromicina, es muy efecten las enfermedades de trasmisión sexual y cmicobacterias atípicas. Tiene actividad contra Mycobac-terium leprae, la cual aumenta al asociarse con rifapicina, y frente a Mycobacterium avium, por lo que sutiliza en la sepsis por este germen en pacienteSIDA.13 Asociada con la pirimetamina tiene magnífiresultados en la toxoplasmosis del sistema nerviosotral y si se combina con ampicillín es muy útil entratamiento de nocardia.

ROXITROMICINA

Es uno de los primeros nuevos macrólidos sincos. Ha sido utilizado sobre todo en Europa desdevarios años.14

Tiene un espectro muy similar al de la eritromicpero con una actividad mucho mayor contra esosmenes. Tiene menor efecto deletéreo sobre la flortestinal, su vida media alcanza hasta las 13 horasgra niveles elevados en los líquidos intersticialintracelulares.15

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REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se resumen en el cuadDebemos señalar que las reacciones más temidaslas de hepatotoxicidad, pero en realidad son pococuentes, aparecen después de 10 a 20 días de miento, comienzan con náuseas, vómitos y doloresdominales y posteriormente ictericia con alteraciónlas pruebas que exploran la función hepática. Se prce una hepatitis colestática caracterizada histológmente por estasis biliar, infiltración periportal y necrohepática. De forma general todas las manifestaciodesaparecen después de suprimir el fármaco.1,2 Las re-acciones ototóxicas están en relación con el endovenoso, las dosis elevadas o con el uso de macróen pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Las interacciones medicamentosas se producendamentalmente con los siguientes fármacos:

- Warfarina: aumenta su efecto anticoagulante mecanismo desconocido.

- Carbamazepina, metilprednisolona ciclosporina: inhiben el metabolismo hepático de macrólidos, por lo que deben disminuirse las dosis cudo se combine su uso con estos medicamentos.

- Digoxina: mejora la absorción al inhibir las bactrias que la descomponen.

- Teofilina: disminuye la depuración, por lo que dben utilizarse dosis inferiores.

CUADRO 2. Reacciones adversas de los macrólidos

Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarreas, molestias epigástriccolitis membranosa

HepatotoxicidadOtotoxicidadInteracciones medicamentosasFlebitisSuperinfecciónAlergias: fiebre, exantema, eosinofilia, dolor articular

RESISTENCIA MICROBIANA

La resistencia de los gérmenes frente a los malidos se produce por diferentes mecanismos. Algubacilos gramnegativos son resistentes por incapacdel medicamento para penetrar en los sitios receptor16

En otras oportunidades, en gérmenes sensibles calgunos grampositivos, la resistencia se produce mutación o determinantes cromosómicos y otras vees mediada por plásmidos por vía de desmetilaciónadenina en los ribosomas 23 RNA de los microor

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nismos (presencia de rRNA METILASA). Pueden gene-rarse también enzimas que inactivan a los macróli(esterasas, fosfotransferasas).17

SUMMARY

We made a review ot this group of antimicrobials, their presindications, and activity spectrum. We give details about new macroland azalides, mainly azithromicin, clarithromycin, and roxithromyctheir pharmacological properties, and greatest antibacterial specof these novel compunds.

Subject headings: MACROLIDES ANTIBIOTICS; AZITHROMI-CIN/therapeutic use; CLARITHROMYCIN/therapeutic use; ROXTHROMYCIN/therapeutic use.

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Recibido: 26 de noviembre de 1997. Aprobado: 7 de enero de 199José Gundián González-Piñera. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”. San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y MarGonzález, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba

AZITROMICINA

La azitromicina es un antibiótico macrólido semisintética activo in vitro frente a una amplia gama de microorganismos gram-positivos y gram-negativos, como:

Aerobios gram-positivos: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (estreptococos beta-hemolíticos grupo A), Streptococcus pneumoniae, estreptococos alfa-hemolíticos (grupo viridans) y otros estreptococos, y Corynebacterium diphtheriae. La azitromicina presenta resistencia cruzada con cepas gram-positivas resistentes a la eritromicina, incluyendo Streptococcus faecalis (enterococos) y la mayoría de las cepas de estafilococos meticilín-resistentes.

Aerobios gram-negativos: Haemophilus influenzae y parainfluenzae, Morarella catarrhalis, Acinetobacter spp, Yersinia spp, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Shigella spp, Pasteurella spp, Vibrio cholerae y parahaemolyticus, Plesiomonas shigelloides. La actividad frente a Escherichia coli, Salmonella enteriditis, Salmonella typhi, Enterobacter spp. Aeromonas hydrophila y Klebsiella spp es variable y se deben hacer las correspondientes determinaciones de sensibilidad. Proteus spp, Serratia spp, Morganella spp y Pseudomonas aeruginosa, son normalmente resistentes.

Anaerobios: Bacteroides fragilis y especies afines, Clostridium perfringens, Peptococcus spp y Peptostreptocoecus spp, Fusobacterium necrophorum y Propionibacterium acnes.

Microorganismos causantes de enfermedades de transmisión sexual: la azitromicina es activo frente a Chlamydia trachomatis, y también posee una buena actividad frente a Treponema pallidum, Neisseria gonorhoeae, y Haemophilus ducrep

Otros microorganismos: Borrelia burgdorferi (agente patógeno de la enfermedad de Lyme), Chlamydia pneumoniae (Twar), Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Pneumocistis carinii, Mycobacterium avium, Campylobacter spp, y Listeria monocytogenes.

Farmacocinética:

la azitromicina se administra por vía oral e intravenosa. Después de la administración oral la absorción del antibiótico es rápida. La biodisponibilidad de las cápsulas es del 37%. Los alimentos reducen la biodisponibilidad del fármaco por lo que este se debe administrar una hora antes de las comidas o 2 horas después de las mismas. Los alimentos grasos aumentar las concentraciones séricas de azitromicina en comprimidos en un 23% aunque la AUC permanece sin alterar.

La velocidad de absorción de la azitromicina en suspensión es aumentada por los alimentos en un 56% aunque la biodisponibilidad total no se altera. Se recomienda que la suspensión sea administrada en ayunas

La distribución de la azitromicina es muy amplia. La azitromicina muestra una elevada penetración intracelular y se concentra en los fibroblastos y fagocitos. Como resultado, las concentraciones tisulares son más elevadas que las plasmáticas. Sin embargo, la penetración en el sistema nervioso central es pequeña

La unión a las proteínas del plasma depende de las concentraciones: el 52% del fármaco se une a las proteínas cuando las concentraciones son pequeñas (0.02 µg/ml) mientras que sólo el 7% se encuentra unido cuando las concentraciones son más altas (2 µg/ml). La semivida de la azitromicina es muy larga (68 horas) debido a una captación por los tejidos seguida de una lenta liberación. El fármaco no se metaboliza y es eliminado sobre todo por las heces. La eliminación urinaria supone menos del 10% de la dosis.

Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios a largo plazo para determinar el potencial carcinogénico de la azitromicina.

La azitromicina no fue mutagénica en ninguno de los ensayos estándar de mutagénesis "in vitro" o "in vivo" (ensayo en células de linfoma de ratón, test clastogénico en linfocitos humanos y test del micronúcleo en el ratón)

No hubo evidencias de alteraciones de la fertilidad cuando la azitromicina se administró a ratas en dosis de hasta 10 mg/kg.

INDICACIONES y POSOLOGIA

La azitromicina está indicada en el tratamiento de las infecciones producidas por microorganismos sensibles, tales como: Infecciones del aparato respiratorio superior e inferior (incluidas otitis media, sinusitis, faringoamigdalitis, bronquitis y neumonía), producidas por los gérmenes citados anteriormente, entre otros: S. pneumoniae, H. influenzae y parainfluenzae, B. catarrhalis. (La penicilina es el fármaco de primera elección en el tratamiento de faringitis originadas por Streptococcus pyogenes, incluyendo la profilaxis de la fiebre reumática. La azitromicina es generalmente eficaz en la erradicación de estreptococos de la orofaringe; sin embargo, no se dispone aún de datos que establezcan la eficacia de azitromicina en la prevención de fiebre reumática). Infecciones de la piel y tejidos blandos, causadas entre otros por S. aureus, E. coli, Klebsiella spp, B. fragilis, Enterobacter spp.

Enfermedades de transmisión sexual: la azitromicina está indicado en el tratamiento de las infecciones genitales no complicadas producidas por Chlamydia trachomatis. También está indicado en el tratamiento de las infecciones genitales no complicadas debidas a cepas no multirresistentes de Neisseria gonorrhocae (dada la posología recomendada para estos procesos, deben excluirse las infecciones concomitantes por Treponema pallidum)

La azitromicina debe administrarse en una sola dosis al día. La pauta de dosificación, según las infecciones, es la siguiente:

Adultos (incluidos los pacientes ancianos):

La dosis total es de 1,5 g, la cual debe ser administrada en forma de 500 mg (en una sola toma) al día durante 3 días consecutivos. Como alternativa, la misma dosis total puede ser administrada durante 5 días, con una dosis de 500 mg el primer día, seguidos de 250 mg diarios del día 2 al 5.

Para el tratamiento de las enfermedades de transmisión sexual originadas por Chlamydia trachomatis, o Neisseria gonorhoeae sensible, la dosis es de un gramo, tomado como dosis oral única.

Niños:

En general, la dosis recomendada es de 10 mg/kg/día, administrados en una sola toma, durante 3 días consecutivos. Como alternativa, la misma dosis total puede ser administrada durante 5 días, administrando 10 mg/kg el primer día, para continuar con 5 g/kg/día durante los cuatro días restantes. La pauta posológica en función del peso es la siguiente:

< 15 kg: 10 mg/kg/día (administrados en una sola toma) durante 3 días consecutivos; como alternativa, 10 mg/kg el primer día, seguidos de 5 mg/kg al día durante 4 días, administrados en una sola dosis diaria.

15-25 kg: 200 mg/día (administrados en una sola toma) durante 3 días consecutivos; como alternativa,200 mg el primer día, seguidos de 100 mg al día durante 4 días, administrados en una sola dosis diaria.

26-35 kg: 300 mg/día (administrados en una sola toma) durante 3 días consecutivos; como alternativa,300 mg el primer día, seguidos de 150 mg al día durante 4 días, administrados en una sola dosis diaria.

36-45 kg: 400 mg/día (administrados en una sola toma) durante 3 días consecutivos; como alternativa, 400 mg el primer día, seguidos de 200 mg al día durante 4 días, administrados en una sola dosis diaria.

Más de 45 kg: La misma dosis que para los adultos.

La administración tras comidas copiosas disminuye la biodisponibilidad al menos en un 50%. Por consiguiente, al igual que muchos otros antibióticos, cada dosis debe ser tomada como mínimo una hora antes de la comida o dos horas después de la misma.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

La azitromicina está contraindicado en pacientes con historia de reacciones alérgicas a azitromicina o a cualquier antibiótico macrólido.

Al igual que con eritromicina y otros macrólidos, se han comunicado excepcionalmente reacciones alérgicas graves, incluyendo angioedema y anafilaxia. Algunas de estas reacciones con Azitromicina han causado síntomas recurrentes que han requerido un período de observación y tratamiento prolongado.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramiento de creatinina > 40 mL/min.), pero no hay datos acerca del uso de azitromicina en casos de alteraciones más importantes de la función renal, por lo que debe tenerse cuidado antes de prescribir la azitromicina a estos pacientes.

En pacientes con insuficiencia hepática leve (tipo A) o moderada (tipo B) no hay evidencia de cambios importantes de la farmacocinética sérica de azitromicina comparada con la de pacientes con función hepática normal. En aquellos pacientes parece aumentar la recuperación urinaria de azitromicina, probablemente para compensar la reducción del aclaramiento hepático. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

Sin embargo, puesto que la principal vía de eliminación de azitromicina es el hígado, debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática significativa. En pacientes que están recibiendo derivados ergotamínicos, el ergotismo se precipita por la administración concomitante de algunos antibióticos macrólidos. No hay datos con respecto a la posibilidad de interacción entre los derivados ergotamínicos y azitromicina. Sin embargo, debido a la teórica posibilidad de un ergotismo, no se deben administrar simultáneamente la azitromicina) y derivados ergotamínicos.

Como con cualquier antibiótico, es esencial mantener una atención permanente para detectar signos de crecimiento de microorganismos no sensibles, tales como hongos.

No existen datos de seguridad de azitromicina en niños menores de 6 meses.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La azitromicina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción en animales han demostrado que la azitromicina atraviesa la placenta, pero no han revelado evidencias de daño al feto. No hay datos con respecto a la secreción en la leche materna. La seguridad de uso en el embarazo y lactancia humanas no ha sido establecida. En embarazadas y lactantes, la azitromicina) sólo debe usarse cuando no haya otra alternativa disponible.

INTERACCIONES

Teofilina: No ha habido ninguna evidencia de interacción farmacocinética entre azitromicina y Teofilina cuando se administraron de forma concomitante a voluntarios sanos.

Warfarina: En un estudio farmacocinético de interacción, la azitromicina no alteró el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina, administrada a voluntarios sanos. La azitromicina y la warfarina pueden administrarse conjuntamente, pero debe controlarse el tiempo de protrombina como se hace de forma rutinaria.

Carbamacepina: En un estudio farmacocinético de interacción realizado con voluntarios sanos, no se detectaron efectos significativos sobre los niveles plasmáticos de Carbamacepina ni de su metabolito activo.

Metilprednisolona: En un estudio farmacocinético de interacción realizado con voluntarios sanos, la azitromicina no produjo efectos significativos sobre la farmacocinética de Metilprednisolona.

Ergotamínicos: La posibilidad teórica de ergotismo contraindica el uso concomitante de la azitromicina con derivados Ergotamínicos (ver Precauciones).

Ciclosporina: Algunos antibióticos macrólidos interfieren el metabolismo de la ciclosporina. En ausencia de estudios farmacocinéticos o datos clínicos sobre la potencial interacción entre la azitromicina y la ciclosporina, debe tenerse cuidado antes de administrar conjuntamente dichos fármacos. Si la administración conjunta es necesaria, deben controlarse los niveles plasmáticos de ciclosporina y ajustar la dosis con éstos.

Digoxina: Muchos pacientes han recibido simultáneamente azitromicina y glucósidos cardiacos, no habiéndose observado interacciones. Ciertos antibióticos macrólidos alteran el metabolismo de la digoxina (en el intestino) en algunos pacientes. En enfermos tratados conjuntamente con azitromicina y digoxina debe tenerse en cuenta la posibilidad de una elevación de los niveles plasmáticos de esta última.

Antiácidos: En un estudio farmacocinético para valorar los efectos de la administración simultánea de antiácidos y azitromicina, no se ha observado ningún efecto sobre la biodisponibilidad global, aunque las concentraciones plasmáticas máximas se redujeron hasta en un 30%. En pacientes que reciben azitromicina y antiácidos, dichos fármacos no deben ser tomados simultáneamente.

Cimetidina: En un estudio realizado para valorar los efectos de una dosis única de cimetidina (administrada dos horas antes) sobre la farmacocinética de la azitromicina, no se observaron alteraciones de esta última.

Zidovudina:

En un estudio preliminar sobre la tolerancia y farmacocinética de azitromicina en pacientes VIH positivos tratados con Zidovudina, se administró a los pacientes 1 g de azitromicina a intervalos semanales durante cinco semanas. No se observaron efectos con significación estadística sobre los parámetros farmacocinéticos de Zidovudina ni de su metabolito glucurónido. La única diferencia estadísticamente significativa sobre la cinética de azitromicina fue una disminución del tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, cuando se compararon los niveles del primer y último día.

Complementos dietéticos: aunque se ha observado una reducción de los niveles plasmáticos de azitromicina cuando se usan antiácidos, no se podido demostrar que la administración de magnesio en suplementos dietéticos afecte la biodisponibilidad de la azitromicina

REACCIONES ADVERSAS

La azitromicina se tolera bien, con una baja incidencia de efectos secundarios. La mayoría de los observados fueron de intensidad leve o moderada. En total, sólo el 0,3% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a efectos adversos.

La mayoría de los efectos secundarios fueron de tipo gastrointestinal, observándose ocasionalmente (no más del 3%) pacientes con diarrea y heces sueltas, molestias abdominales (dolor/retortijones), náuseas, vómitos y flatulencia.

Ocasionalmente se han producido elevaciones reversibles de las transaminasas hepáticas, con una frecuencia similar a la de otros macrólidos y penicilinas utilizados en estudios clínicos comparativos.

En estudios clínicos se han observado a veces episodios transitorios de neutropenia leve, aunque no se ha establecido su relación causal con la azitromicina).

Se han comunicado reacciones alérgicas que van desde rash a angioedema y anafilaxia.

COMPOSICIONCada capleta contiene:Azitromicina base.......................................................500 mg(Equiv. a 524.1 mg de azitromicina dihidrato)Excipientes, c.s.p...................................................1 Capleta

Cada 5 mL de suspensión reconstituida contienen: Azitromicina base.....................................................................200 mg(Equiv. a 209.64 mg dihidrato)Excipientes, c.s.p..........................................................5 mL

FARMACOLOGIA:ZITROCYN es el primero de la clase de antibióticos denominados químicamente como azálidos. Unicamente se deriva por la inserción de un átomo de nitrógeno dentro del anillo de lactona de la eritromicina A.El modo de acción de ZITROCYN es la inhibición de la síntesis de proteínas en bacterias por la uni6n a la subunidad ribosomal 50s y evitar la transilocacion de peptidos. ZITROCYN demuestra una actividad "IN VITRO" contra un amplio rango de bacterias, incluyendo:-Bacterias grampositivas aerobias: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (Streptococcus beta-hemolitico del grupo A), Streptococcuspneumoniae, Streptococcus alfa-hemolitico (grupo viridans) y otrosStreptococcus y Corynebacterium diphtheriae. ZITROCYN demuestraresistencia cruzada con cepas grampositivas resistente a la eritromicina,incluyendo Streptococcus faecalis (enterococos) y la mayoria de cepasStaphylococcus resistentes a la meticilina.-Bacterias gramnegativas aerobias: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Aceinetobacter especies, yersiniaespecie, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Brodetella parapetussis, Shigella especies, Pasteureles especies, Vibrio cholera y parahaemolyticus, Pleisiomanas shigelloides. La actividad contra E. Coli, Salmonella enteriditis, Salmonella typhi. Enterobacter especies, Aeromonas hydrophila y Klebsiella especies son variables y deben realizarse prueba de susceptibilidad. Proteus especies y Pseudomonas aeruginosas usualmente resistentes.-Bacterias anaerobias: Bacteroides fragilis y Bacteroides especies, Clostridium perfringens, Peptococcus especies y Peptostreptococcus especies,Fusobacte r ium necrophor ymy Propr ion ibacte r ium acnes.-Organismos de transmisi6n sexual: ZITROCYN es active contra la Chlamydia trachomatis y tambien muestra una buena actividad contra Treponemapallidum, Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus ducreyi.-Otros organismos: Borrelia burgdorferri (agente de la enfermedad deLyme), Chlamydia pneumonia (TW AR), Toxoplasma gondii, Mycoplasmapneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium, Campylobacter especies y Listeriamonocytogenes.

TOXICOLOGIA:En estudios con varias dosis en animales, dando concentraciones 40 veces mayores que aquellas esperadas en la practica clinica, se ha notado que la azitromicina causa fosfolipidosis reversible, generalmente sin consecuencias toxico!6gicas discernibles. No hay evidencia que esto sea de importancia para el uso de azit romicina en humanos.

FARMACOCINETICA:Después de la administración oral en humanos ZITROCYN es ampliamente distribuido a traves del cuerpo; la biodisponibilidad es de aproximadamente el 37%. El tiempo que toma alcanzar los niveles plasmáticos máximos es de 2-3 horas. La vida media de eliminación plasmatica refleja aproximadamente la deplecidn de la vida media del tejido de 2 a 4 dias. En voiuntarios de edad avanzada (+ 65 años), se encontraron elevaciones leves en los valores del ABC después de 5 dias de tratamiento en comparación a las encontradas en los voiuntarios jovenes (- 40 años). Estos hallazgos no son considerados clinicamente significativos y por lo tanto no se recomienda ningún ajuste en las dosis. Los estudios farmacológicos farmacocinéticos han demostrado niveles de azitromicina en el tejido más alto que en el plasma (hasta 50 veces la concentracion máxima observada en el plasma) lo que indica que la droga muestra una

ienta unión a tejidos. Las concentraciones en los tejidos blandos, tales como el pulmón, amigdalas y prostata sobrepasan los CIMs 90 de los probables patogenos después de una dosis única de 500 mg.Aproximadamente el 12% de una dosis administrada intravenosa es excretada por la orina después de 3 dias como la droga original, en la mayoria durante las primeras 24 horas. Elevadas concentraciones de la droga inactiva se han encontrado en la bills humana, junto con 10 metabolitos, formados por N-y-o demetilacibn, por hidroxilacidn de la desosamina y los anillos de aglic6geno y por medio del desdoblamiento de la cladinosa conjugada. La comparacibn de cromatografia liquida de alta resolución y los ensayos microbiológicos en los tejidos sugieren que los metabolitos no tienen ningún papel en la actividad microbioidgica de la azitromicina.En estudios en animales, se han observado altas concentraciones en los fagocitos. En modelos experimentales, se liberan altas concentraciones de azitromicina durante fagocitosis activas comparadas con fagocitos no estimulados. En modelos animales esto da como resultado que se distribuya una alta concentracion de azitromicina a! sitio de la infecci6n.

INFORMACION CLINICA INDICACION TERAPEUTICA:ZITROCYN está indicado para las infecciones causadas por organismos susceptibles; en infecciones del tracto respiratorio inferior incluyendo bronquitis y neumonia, en infecciones de la piel y tejidos blandos, en otitis media, y en infecciones del tracto respiratorio superior incluyendo sinusitis y faringitis/amigdalitis. La penicilina es la droga usual de preferencia para el tratamiento de faringitis por Streptococcus pyogenes, incluyendo la profilaxis de la fiebre reumática. ZITROCYN es generalmente efectivo enla erradicación de Streptococcus de la orofaringe, sin embargo, aun no está disponible la información que establece la eficacia de la azitromicina en la subsecuente prevención de la fiebre reumatica. En enfermedades de transmision sexual en ambos sexos, ZITROCYN está indicado en el tratamiento de infecciones genitales no complicadas debidas a la Chlamydia trachomatis. Tambien está indicado en el tratamiento de infecciones genitales no complicadas debidas a Neisseria gonorrhoeae no multiresistente; debe excluirse la infección concurrente con Treponema pallidum.

CONTRAIND1CACIONES:ZITROCYN está contraindicado en pacientes hipersensibles a la azitromicina o cualquiera de los antibi6ticos macrolidos.

EFECTOS INDESEABLES:ZITROCYN es bien tolerado con una baja incidencia de efectos secundarios. La mayoria de los efectos secundarios observados fueron de leve a moderada severidad. Un total de 0.3% de los pacientes descontinuaron el tratamiento debido a efectos secundarios. La mayoria de los efectos secundarios fueron de origen gastrointestinal, con diarrea y heces blandas, trastornos abdominales (dolor / retortijon), náusea, vomito y flatulencia ocasionalmente fueron observados menos del 3%.Han sido observadas elevaciones de las transaminasas hepáticas en una frecuencia similar a las comparadas con macrolidos y penicilinas utilizadas en estudios clinicos. En estudios clinicos se han observado ocasionalmente episodios transitorio de neutropenia, aunque su relacion causal con la azitromicina aun no ha sido establecida. Han ocurrido reacclones alergicas que van desde rash a angioedema y anafilaxis.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:Generales: Como con la eritromicina y otros macrolidos, se han reportado pocas reacciones alérgicas serias incluyendo angioedema y anafilaxis. Algunas de estas reacciones con azitromicina han resultado en síntomas recurrentes y requieren un período prolongado de observación y tratamiento.No se recomienda un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina 40 mL/rnin.) pero no hay información relacionada con el uso de la azitromicina en pacientes con insuficiencia renal severa, razon por la cual deberá tenerse especial cuidado en la prescripción de azitromicina en este tipo de pacientes. En pacientes que reciben derivados de ergotamina, el ergotismo ha sido precipitado al ser coadministrado con algunos antibioticos macrolidos.

ZitrocynAZITROMICINA 500 MG CAPLETAS Y POLVO PARA SUSPENSION 200 MG/5 mL

INHIBIDOR DE LA SINTESIS DE PROTEINAS EN BACTERIAS

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No hay inforrnación relacionada con la posibilidad de una interacción entre la ergotamina y la azitromicina. Sin embargo, debido a la posibilidad teorica de la interacción, con la ergotamina, la azitromicina y los derivados de la ergotamina no deberán coadministrarse.Como cualquier otra preparación antibidtica, se recomienda la observación de signos de superinfeccion con organismos no susceptibles, incluyendo los hongos.

USO EN EMBARAZO Y LACTANCIAEstudios en reproducción animal han demostrado que la azitromicina cruza la placenta, pero no se ha revelado ninguna evidencia de daño para el feto. No hay inforrnación sobre la secreción en la leche materna. La seguridad de su uso durante el embarazo humano y la lactancia aun no se ha establecido. ZITROCYN deberá usarse durante el embarazo y la lactancia solamente cuando no existan mejores alternativas.

INTERACCIONES:* TeofilinaNo hay evidencia de ninguna interacción farmacocinética cuandoZITROCYN y la teofilina son administrados concomitantemente a voiuntarios sanos.* WarfarinaEn un estudio farmacocinético, la azitromicina no alteró el efectoanticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina administradaa voiuntarios sanos. ZITROCYN y warfarina pueden ser coadministrados,aunque se requiere un monitoreo continuo y rutinario del tiempo deprotornbina,* CarbamazepinaEn un estudio farmacocinético de interacción en voiuntarios sanos no se observe ningún efecto significativo en los niveles plasmáticos de carbamazepina o en sus metabolitos activos en pacientes que recibirian ZITROCYN concomitantemente.* ErgotaminaLa posibilidad teórica de ergotismo contraindica el uso concomitante deZITROCYN con derivados de ergotamina.*CiclosporinaEn vista de que no hay estudios farmacocinéticos o informaciones clinicas que indique el potencial de interacción entre la azitromicina y la ciclosporina, deberá tenerse mucho cuidado antes de indicar la administracionconcomitante con estas drogas. En caso que la administracionconcomitante fuese necesaria, deberá entonces monitorearse los nivelesde ciclosporina y se requerira el ajuste correspondiente de la dosis.* DigoxinaMuchos pacientes han recibido ZITROCYN y glucósidos cardíacosconcomitantemente sin reportarse ninguna interacción. Se ha reportadoque algunos de los antibióticos macrdlidos disminuyen en algunos pacientes el metabolismo de la digoxina (en el intestino). En pacientes que recibenZITROCYN concomitantemente con digoxina pueden subir los niveles dedigoxina.*AntiácidosEn un estudio farmacocinético que investigó los efectos de la administracion simultanea de un antiácido con ZITROCYN no se observó ningun efecto sobre la biodisponibilidad total, sin embargo, las concentraciones plasmaticas maximas fueron reducidas hasta un 30%. En pacientes que reciben ZITROCYN y antiácidos, las drogas no deben tomarse simultáneamente.*CimetidinaEn un estudio farmacocinético que investigó los efectos de una dosis única de cimetidina, administrada 2 horas antes de ZITROCYN no se observó ninguna alteración en la farmacocinética de la azitromicina.*MetilprednisolonaEn un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, ZITROCYN no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metilprednisolona.

Laboratorios ALFAFabricado por:

República Dominicanawww.laboratoriosalfa.com

Reg. Industrial: 13880

*ZidovudinaEn un estudio preliminar sobre la tolerancia y farmacocinética de azitromicina en pacientes HIV positivos tratados con zidovudina, los pacientes recibieron 1 g de azitromicina semanalmente durante 5 semanas. Estadísticamenteningún efecto significativo se encontró en los parámetros farmacocinéticos de la zidovudina y su metabolito de glucoronida. La única diferenciaestadísticamente significativa en la cinética de la azitromicina fue unareducción del tiempo para alcanzar una concentración máxima cuandose compararon los niveles del primero y último día.

USO Y DOSIS: ZITROCYN debe ser administrado como dosis única diaria. El período de dosificación en relación con la infección se indica adelante. -Adultos (Incluyendo pacientes ancianos): Para el tratamiento deenfermedades de transmisión sexual causadas por chlamydia trachomatis o Neisseria gonorrhoeae susceptibles, la dosis es de 1 g (=2 comprimidos) administrados como dosis única. Para todas las otras indicaciones, la dosis total es de 1.5 a 2 g, la cual deberá administrarse en 1 comprimido diario durante 3 días. -Pacientes con insuficiencia hepática: Se debe usar el mismo rango dedosis como en los pacientes con función hepática normal.-Niños: La dosis total de ZITROCYN en niños con un peso de 5-15 kg (11-33 lb) es de 30 mg/kg, la cual debe ser administrada como dosis únicadiaria de10 mg/kg por 3 días. Para niños con un peso mayor de 15 kg (33lb). Preferiblemente mezclar cada dosis en una cucharadita con miel,jugo o leche condensada. ZITROCYN SUSPENSION debe ser utilizado según la siguiente guía:

SOBREDOSIS: No hay ninguna información acerca de la sobredosis. Se recomienda lavado gást r ico u ot ras medidas de soporte generales.

INFORMACION FARMACEUTICA DURACION DE ESTABILIDAD Ver fecha de vencimiento señalada en la caja. Después de reconstruida la suspensión, la misma permanece estable por 5 días a temperatura ambiente.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU CONSERVACION Mantener a temperatura ambiente entre 25-30

PRESENTACION: Caja con 3 capletas de 500 mgEnvase conteniendo polvo para preparar 30 mL de suspensión.

Venta por receta médica. Mantener fuera del alcance de los niños.

Actualizado: Diciembre 2009P.P./NM

PESO Menos de 15 Kg(menos de 33 Lb)

3 DIAS - REGIMEN10 mg/ Kg una vez al día5 Kg = 1.25 mL, 10 Kg=2.50 mL, 14 Kg=3.50 mL

15-25 Kg(33-55 Lb) 200 mg (5 mL) una vez al día.

26-35 Kg(57.2-77 Lb) 300 mg (7.5 mL) una vez al día.

Más de 45 Kg(más de 99 Lb)

Dosis para adultos, es decir500 mg (un comprimido) una vez al día.