marcadores bioquimicos parto pretermino

8/19/2019 Marcadores Bioquimicos Parto Pretermino

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M RC DORES BIOQUÍMICOS Y

DETERMIN NTES GENÓMICOS Y

PROTEÓMICOS DEL P RTO PRETÉRMINO

Zaragoza Garcia Edgar, Molina García Francisca Sonia, CarrilloBadillo Ma. Paz, Garrote Fernández de Santos Aranzazu, Calpena

García Antonia

El parto pretérmino es aquel que ocurre en embarazos menores de 37

semanas de edad gestacional, usualmente se acompaña de contracciones regulares y

modificaciones cervicales. El parto pretérmino se mantiene como un problema mayor

en los sistemas de salud con repercusiones familiares y sociales. A pesar de los

avances en la medicina perinatal, el nacimiento pretérmino persiste como una de las

mayores causas de morbilidad y mortalidad neonatal. La prematuridad aumenta hasta

40 veces mas la mortalidad neonatal y los neonatos prematuros están en un riesgo

significante de complicaciones mayores como la parálisis cerebral, enfermedades

respiratorias crónicas, ceguera y sordera. Los déficit neurológicos y del desarrollo han

sido identificados a largo plazo en hasta el 70% de los niños con muy bajo peso al

nacer. Estas complicaciones están asociadas a un alto costo para las instituciones

hospitalarias. Desafortunadamente, el porcentaje de nacimientos pretérmino continúa

aumentando y la reciente incidencia referida en Estados Unidos como en Europa ha

aumentado del 12% al 13% y del 5% al 9% respectivamente.

Los precursores obstétricos que llevan al nacimiento pretérmino son: 1) parto

por indicaciones maternas o fetales, ya sea por inducción del trabajo de parto o por

cesárea. 2) Parto pretérmino espontáneo con membranas intactas y 3) Ruptura

prematura de membranas independientemente si el parto es vía vaginal o por cesárea.

La patogénesis del parto pretérmino no esta bien entendida, pero el parto

pretérmino podría representar una activación idiopática temprana del proceso de

trabajo de parto normal o ser el resultado de algún factor patológico.

Algunos autores piensan que el parto pretérmino es un síndrome iniciado por

múltiples mecanismos, incluyendo infección o inflamación, isquemia útero placentaria

o hemorragia, sobredistencion uterina, estrés y otros procesos inmunológicamente

mediados. Un mecanismo preciso no ha podido establecerse en muchos casos; por lotanto, los factores asociados con el nacimiento pretérmino, pero no de manera obvia


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Actualización Obstetricia y Ginecología 2009

con la vía causal, se han buscado para explicar el parto pretérmino. Se piensa que la

interacción entre un numero aumentado de factores de riesgo causan el cambio que

va de la relajación uterina a el parto pretérmino o a la ruptura prematura de las

membranas.

Definir los factores de riesgo para la predicción del nacimiento pretérmino es

una meta razonable por varias razones. Primero, la identificación de las mujeres en

riesgo permite la iniciación de un tratamiento específico. Segundo, los factores de

riesgo podrían definir una población útil para estudiar las intervenciones específicas y

finalmente, la identificación de los factores de riesgo podría proveer conocimientos de

los mecanismos que condicionan el nacimiento pretérmino. Por lo tanto, la predicción y

la prevención del parto pretérmino es muy importante para mejorar los resultados

neonatales.

El término marcador no esta bien definido. Sin embargo, un marcador para

parto pretérmino podría incluir algún factor que haga predecible el nacimiento

pretérmino, incluyendo factores demográficos, comportamientos personales, algún

hallazgo en la exploración física o la medición de alguna sustancia en un líquido

biológico.

Algunos líquidos biológicos se han usado para definir marcadores bioquímicos

para el nacimiento pretérmino entre los cuales se encuentra el líquido amniótico, la

orina, el moco cervical, secreciones vaginales, suero y/o plasma y saliva. La primera

decisión en un estudio para hacer de una particular sustancia un potencial marcador

para el nacimiento pretérmino es si biológicamente es plausible que un incremento o

una disminución de esta sustancia sea común en embarazadas que estén en riesgo

para parto pretérmino.

Hasta ahora se han señalado muchos marcadores bioquímicos asociados al

parto pretérmino. Entre estos, los niveles elevados de la proteína C reactiva (PCR) en

suero materno se han correlacionado significativamente con un aumento del riesgo

para parto pretérmino. La elastasa granunolicitaria (ELG) es una proteasa que degrada

y despolimeriza colágeno en el proceso de maduración del cérvix, ha sido

abundantemente hallada junto con leucocitos polimorfonucleares en las secreciones

cervicales de pacientes con parto pretérmino en comparación con embarazadas sin

complicaciones.

La fibronectina fetal (fnF) es una isoforma de una familia de glicoproteínas

llamada fibronectinas. La fnF es producida únicamente en los tejidos fetales como

también en ciertos tumores malignos y principalmente hallada en el líquido amniótico,

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Medicina Materno-Fetal

la placenta y en la membrana basal cerca de la interfase coriodecidual. La fnF esta

presente en altas cantidades en el líquido amniótico y en menores cantidades en el

suero materno y en las secreciones cervicovaginales. Después de las 20 semanas de

gestación, cerca del 4% de las embarazadas tiene niveles de fnF en las secreciones

cervicovaginales. Esto puede reflejar perdida de líquido amniótico a través de

microrupturas en las membranas fetales o disrupción de la interfase coriodecidual que

es frecuentemente causada por infecciones intrauterinas ocultas. Lockwood y cols

señalaron que la fnF en secreciones cervicovaginales predice de manera confiable el

parto pretérmino en casos donde las membranas amnióticas están intactas, otros

autores han confirmado estos datos.

La alfa fetoproteina (AFP) es principalmente secretada del hígado fetal. Es uno

de los principales constituyentes del líquido amniótico desde el segundo trimestre altérmino. En mujeres asintomáticas sin anormalidades fetales asociadas, los niveles

elevados de AFP en suero a las 24 semanas han mostrado estar asociados con parto

pretérmino antes de las 35 semanas.

El factor de crecimiento similar a la insulina que liga a la proteína 1 (p-IGFBP-1)

se encuentra 100 a 1000 veces más en el líquido amniótico que en suero materno y es

encontrado altamente fosforilado en tejido decidual. Se ha informado que la presencia

del p-IGFBP-1 es predictivo de parto pretérmino.

Sunagawa y cols han estudiado los marcadores bioquímicos previamente

señalados y en los resultados encontrados hubo diferencias significativas en la edad

gestacional al momento del parto entre un grupo con fnF positiva y el grupo con fnF

negativa (p=0.0001), así como entre el grupo con PCR ≥1.2mg/dl y el grupo con PCR


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En un estudio de Moawad y cols se evaluaron varios de estos marcadores

junto con la AFP en la predicción del nacimiento pretérmino. Ellos observaron en 127

embarazadas que tuvieron un nacimiento pretérmino espontáneo (


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En algunos otros estudios se ha notado la presencia de interleucina 8 (IL8)

como marcador del parto pretérmino. Esta interleucina es producida a nivel de la

interfase coriodecidual en respuesta a citoquinas inflamatorias (interleucina 1 y el

factor de necrosis tumoral α). La IL8 a nivel cervical parece jugar un rol en la apertura

cervical y en la disrupción de la interfase coriodecidual que ocurre en el parto

pretermino.

Los niveles elevados de ferritina serica durante el segundo trimestre se han

asociado con diferentes complicaciones entre las que se encuentra el parto

pretérmino. Algunos autores sugieren que la producción o la liberación de ferritina de

los tejidos puede ser debida a una fase de reacción aguda secundaria a un proceso

infeccioso del tracto genital superior. El mecanismo de tal asociación pudiera ser

secundario al incremento en la producción de ferritina por macrófagos que infiltran lainterfase corio-decidual después de la colonización bacteriana. Acorde a otros

estudios, los niveles aumentados de ferritina se observaron en mujeres con un pH

vaginal mayor de 4 y quienes tuvieron parto pretérmino.

La saliva es un ultrafiltrado del plasma y entre los líquidos corporales es el mas

fácil de recolectar. Recientemente, varias hormonas en la saliva, especialmente el

estriol, ha sido evaluado por su relación con el parto pretérmino. El estriol entra a la

saliva principalmente por difusión. Las embarazadas con un test positivo para estriol

en saliva tienen un mayor riesgo de un nacimiento pretérmino en comparación a

embarazadas con test negativo, el estriol en saliva parece ser un mejor marcador para

el nacimiento pretérmino tardío. Debido a esto, los recién nacidos tienen un bajo riesgo

de morbilidad-mortalidad neonatal como resultado de la prematuridad en comparación

a neonatos que han nacido a edades gestacionales tempranas. Por tal razón la utilidad

clínica de este marcador no esta clara.

Muchas de las intervenciones para prevenir el parto pretérmino no han tenido

éxito. Una de las posibles razones es que el parto pretérmino es un procesomultifactorial. Si los marcadores bioquímicos son capaces de predecir el riesgo de

parto pretérmino, el manejo de esta patología puede ser más exitoso en el futuro.

GENÓMICA/PROTEÓMICA

La prueba predictiva ideal para el parto pretérmino espontáneo vencería los

retos de múltiples marcadores al identificar a mujeres con varios subtipos de la

condición (por ejemplo el parto pretérmino atribuible a diferentes etiologías). Dicha

prueba ideal podría requerir una muestra que seria fácil de obtener con poco riesgo

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para la embarazada-feto y que tendría una medida reproducible. Mas

importantemente, la prueba debe identificar mujeres tan pronto como sea posible

previo a o después del inicio de los síntomas de parto para permitir intervenciones

potenciales.

El parto y el nacimiento pretérmino han sido elegidos para nuevos abordajes, la

genómica y la proteómica dada la común presencia de modelos de proteínas

serológicas únicas o cambios en la expresión celular del gen que pueden preceder

semanas o meses a las manifestaciones clínicas de la condición, dependiendo de la

etiología. Estos abordajes podrían ser usados para predecir, en gestaciones

tempranas, aquellas mujeres que podrían desarrollar un parto pretérmino.

El término genómica se refiere a los abordajes experimentales que son

capaces de evaluar un gran número de genes como un sistema dinámico, sobre el

tiempo, para determinar como interactúan y la influencia que tienen en las vías

biológicas, redes de trabajo y en la fisiología. Los estudios genéticos se han

concentrado en la ganancia (o pérdida) en la función de polimorfismos de nucleótido

único en relación al parto pretérmino espontáneo. Las técnicas genómicas de

hibridación substracción-supresión son vías confiables para investigar un gran número

de genes en un corto tiempo y pueden ser usadas para identificar los cambios

temporales en la expresión de los genes durante un proceso celular especifico (por

ejemplo el trabajo de parto) o siguiendo una respuesta a un estimulo o perturbación.

La tecnología con microsondas puede también ser útil para identificar microhuellas, lo

cual facilita la clasificación de los diferentes estados de la enfermedad. Al usar las

microsondas se pueden documentar los perfiles de expresión de los genes para poder

clasificar subgrupos de nacimientos pretérmino y con ello permitir terapias

individualizadas dirigidas a la etiología del parto pretérmino. El objetivo de este

abordaje podría identificar cambios transcripsionales (manifestados como RNAm)

dentro de los tejidos gestacionales o células sanguíneas periféricas que pueden ser

causales o ocurrir como una consecuencia de la transición del estado normal al

anormal (nacimiento pretérmino). En este sentido, la tecnología con microsondas

puede utilizarse para proveer importantes claves sobre los genes relevantes para el

trabajo de parto normal y puede identificar marcadores potenciales de trabajo de parto

o blancos de intervención terapéutica. Estas técnicas podrían identificar nuevos genes

que no solamente estén asociados con el parto pretérmino y a término, sino también

con otras anormalidades del trabajo de parto.

La proteómica es el estudio del complemento proteico completo, o proteoma,del huésped en relación a la enfermedad o fenotipo de interés. Hasta ahora, la

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investigación se ha enfocado sobre simples marcadores proteicos o una combinación

de un número relativamente limitado de proteínas que fueron medidas en varios

líquidos corporales. La proteómica utiliza la espectrometría de masa para catalogar

todos los péptidos y proteínas presentes en una muestra biológica. Este abordaje

puede medir múltiples marcadores en un simple experimento el cual requiere solo una

pequeña cantidad de muestra para el análisis. El análisis proteómico cuando se aplica

de forma seriada a muestras de una sola paciente puede rastrear la progresión de los

cambios. Así, el análisis proteómico puede vencer las mayores limitaciones que han

prevenido la predicción exacta del parto pretérmino.

La proteómica clínica es un abordaje que trata de entender la función de las

proteínas en los estados biológicos de la enfermedad. La proteómica clínica ha

evolucionado desde la mera confirmación de un estado de enfermedad a análisispredictivos de la enfermedad con diagnósticos en etapas tempranas y predicciones

basadas en proteínas de los estados de enfermedad. El proceso de descubrimiento de

biomarcadores comienza con una comparación de los perfiles proteicos de los grupos

de casos y controles para elucidar las diferencias estadísticamente significativas en la

expresión proteica. El análisis proteómico ha mostrado ser eficaz en la identificación

de modelos de proteína específicos de la enfermedad.

Como con otros marcadores el uso de la información procedente de la

genómica y proteómica nos puede servir para:

1) Identificar modelos de proteína/gen que tengan una alta

sensibilidad y especificidad para el parto pretérmino o para la rotura prematura

de membranas, lo que nos permitirá establecer intervenciones potenciales para

prevenir el parto pretérmino en mujeres de alto riesgo con un modelo

específico.

2) Caracterizar e identificar genes y proteínas que se expresan

altamente en el parto pretérmino y en la rotura prematura de membranas para

ganar conocimientos de la fisiopatología de la enfermedad, lo cual permitirá

desarrollar herramientas farmacológicas para interrumpir la progresión de la

enfermedad.

Los análisis proteomicos y genómicos podrían ayudar a desarrollar

tratamientos efectivos para el parto pretérmino espontáneo y podrían eventualmente

permitir su prevención.

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