marcadores tumorais
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Oncogénese
O aparecimento de “cancro” é regulado pela acção contraditória de:
• Oncogenes, que são genes que promovem o cresci-mento celular, por activação ou alteração da sua expressão
• Anti-oncogenes ou genes supressores de tumor, que se envolvem na identificação e reparação do ADN alterado
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Proto-oncogenes
As células normais possuem genes designados de proto-oncogenes que podem ser transformados em onco-genes quando são alvo de mecanismos de activação como sejam:
• Integração de elementos virais nos genes celulares• Mutações pontuais em determinadas zonas do ADN• Translocações cromossómicas• Amplificação do ADN• Outros mecanismos
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Anti-oncogenes
Na divisão celular muito rápida ocorrem multiplicações a nível do ADN que podem deixar defeitos que, não sendo reparados, se vão perpetuar
Os anti-oncogenes, como por exemplo o p53, fazendo parar a célula em determinada fase da sua divisão permitem que mecanismos reparadores do ADN possam actuar corrigindo as alterações cromossó-micas, para que a célula se desenvolva sem qualquer defeito
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Anti-oncogenes
O gene supressor nm23, parece ser responsável pela capacidade invasiva e/ou metastática que alguns tumores apresentam quando, por deleção ou expressão reduzida, a sua acção não se exerce convenientemente
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História
A proteína de Bence-Jones é considerada como sendo o 1º marcador tumoral (MT)
De 1928 a 1963 foi-se percebendo que diversas hormonas, enzimas, isoenzimas e proteínas eram MT
O seu uso para monitorização de “cancro” só se inicia com a descoberta de AFP, em 1963 e de CEA, em 1965
O aparecimento de Acs monoclonais e de técnicas de imu-noensaio, permitiram a descoberta de muitos MT que incluem também Ags oncofetais e de grupos sanguí-neos, carbohidratos, receptores e genes
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Definição
Marcador tumoral (MT) é toda a substância ou conjunto de substâncias produzidas ou induzidas pelas células malignas como sinal da existência de uma neoplasia
Podem encontrar-se no interior ou à superfície da célula tumoral, surgindo também no soro, urina e outros líquidos biológicos
Utilizam-se, na prática clínica, para:
» Ajudar a um diagnóstico» Indicar o prognóstico» Monitorizar a terapêutica » Detectar recorrências / recidivas
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Classificação
Podem ser:
• Enzimas• Hormonas• Proteínas séricas• Produtos de degradação proteica• Produtos de metabolismo celular• Antigénios• Genes
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O marcador tumoral ideal deveria:
– Ter elevada especificidade– Ter elevada sensibilidade– Ser útil para triagem e diagnóstico precoce– Ser produzido apenas pelo tumor– Ser detectado apenas em presença de cancro– Correlacionar-se bem com o estadio da massa
tumoral e com o prognóstico– Ser específico de determinado órgão
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Futuro
Chips de ADN, que determinam as diferentes expressões do mARN, começam a usar-se para despistar diferen-ças genéticas entre células normais e tumorais e até entre diferentes tumores
Técnicas de biologia molecular, que usam sondas de ácido nucleico e Acs monoclonais têm vindo a ser desenvol-vidas e já se pode usar ras oncogene, c-erb B-2 e p53, como marcadores tumorais
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A Sociedade Internacional para o Onco-desenvolvimentoBioMédico define critérios de interpretação das alterações dos valores dos MT
1. Sem qualquer terapêutica, considera-se haver recorrên-cia se houver um crescimento linear em três análises consecutivas
Os intervalos que podem ser de 3 meses, serão determinados clinicamente e após um primeiro aumento podem ser reduzidos para 2 ou 4 semanas
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2. Com terapêutica iniciada, a progressão da doençadefine-se pelo aumento do nível do MT em pelo menos 25%
Também aqui o intervalo de avaliação será determinado pelo tipo de tumor e pela clínica
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3a. Uma diminuição de pelo menos 50% no nível do MT, é indicador de remissão parcial
3b. Uma remissão completa não pode ser afirmada apenas pelos níveis de MT, e se os seus valores persistirem elevados, a decisão clínica de declarar uma remissão total baseada em métodos convenc-ionais, será sempre incorrecta a menos que se en-contre explicação para os níveis elevados do MT
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EnzimasALP
Aumentos em:– Lesões hepáticas ocupando espaço
Metástases de diversos tumores
– Infiltrados hepáticosLeucémias, sarcomas, linfomas
– Presença de:
Isoenzima Kasahara, no tumor primitivo do fígadoIsoenzima Regan, em carcinomas do ovárioIsoenzima Nagao, nos seminomas do testículo
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EnzimasCK
Como MT, interessam os aumentos de CK1:
Neos da próstatapulmão (pequenas células ) mamaovário cólon
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Enzimas LD
Encontra-se aumentada numa grande variedade de situações:
Linfomas não-Hodgkin e leucémias agudasCarcinomas da mama, cólon, estômago e pulmãoSeminomas, neuroblastomas
Os seus níveis mostram uma boa correlação com a massa tumoral de tumores sólidos
A isoenzima LD-5 no LCR pode ser uma indicação precoce de metástases a nível do SNC
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EnzimasNSE (Enolase Neuro-Específica)
Valor de referência < 15 mg/L
A enolase é uma enzima glicolítica e a NSE é a forma de enolase que se encontra no tecido neuronal e nas cé-lulas do sistema neuroendócrino
É marcador de 1ª escolha para o carcinoma brônquico de pequenas células (SCLC), mas também se encontra em neuroblastoma, feocromocitoma, carcinóide, melanoma e carcinoma medular da tiróide
Para o SCLC, NSE apresenta um sensibilidade de 80%, uma especificidade de 80-90% e uma correlação aceitável com o estadio da doença e a resposta à quimioterapia
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EnzimasFosfatase ácida (ACP)
A ACP hidrolisa, de forma inespecífica, os ésteres de fosfato a pH ácido
As maiores concentrações de actividade de ACP ocorrem:. Fígado, baço e leite. Medula óssea, eritrócitos e plaquetas. Próstata
No homem, metade da ACP sérica é prostática e a restante é proveniente do fígado e da desintegração das plaquetas e dos GVs
Fisiologicamente há:– Valores mais elevados durante o crescimento– Aumentos discretos com a idade– Um ritmo circadiano, com valores mais elevados entre as 09.00 e
as 15.00 h do dia
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Aumentos no soro:ACP não prostática:
Doença de PagetHiperparatiroidismo com envolvimento do esqueletoMetastização óssea ( carcinoma da mama)Doenças de Gaucher e Niemann-PickLeucémia mielocíticaTricoleucémia
ACP prostática (PAP): Carcinoma da próstataEnfarto prostáticoRotura de quisto prostáticoHipertrofia benigna da próstataProstatiteApós manipulaçãoprostática:(massagem,biópsia,cirurgia,cistoscopia)
Clinicamente deu lugar ao PSA
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EnzimasPSA (Antigénio específico da próstata)
É uma glicoproteína produzida pelas células epiteliais dos ácinos e ductos da glândula prostática e secretado, por exocitose, no líquido seminal
Funcionalmente é uma serina protease da família das calicreínas e actua clivando uma proteína específica das vesículas seminais com o que contribui para o processo de liquefação do esperma
Em circulação encontra-se sob 2 formas:
• Complexada com inibidores de proteases – α1-antiquimotripsina (PSA-ACT) (>)– α2-macroglobulina (PSA-A2M)*
• Livre (<)
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EnzimasPSANo homem, o cancro da próstata é a 2ª causa de morte
depois do cancro do pulmão
PSA é extremamente útil como MT de cancro da próstata, para diagnóstico, prognóstico, detecção de recidiva e monitorização de tratamento
Como é específico de tecido prostático, mas não de cancro da próstata, eleva-se em situações benignas (HBP, prostatite) e após manipulação
Devido a uma semi-vida relativamente longa, podem ser necessárias 2 a 3 semanas para retornar a valores basais
Para um valor cutoff de 4,0 μg/L, a sensibilidade do PSA é de 78%
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EnzimasPSAAjuste dos valores de referência em função da idade:
– 0 a 2,5 μg/L para homens dos 40 aos 49 anos– 0 a 3,5 μg/L 50 aos 59 anos– 0 a 4,5 μg/L 60 aos 69 anos– 0 a 6.5 μg/L 70 aos 79 anos
Para valores entre 4,0 e 10,00 μg/L deve determinar-se FPSA e estabelecer a razão FPSA/TPSA
Valores de PSA < 20,00 μg/L raramente se acompanham de metástases ósseas
Valores de PSA > 50,00 μg/L regularmente indicam que o tumor tem extensão extracapsular
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EnzimasPSAEm homens acima dos 50-55 anos, as determinações de
PSA devem ser complementadas com toque rectal (TR), ecografia transrectal e cálculo da razão TPSA/Volume (densidade de PSA)
Se:
↑ TPSA e TR positivos, fazer biópsia prostática
↑ TPSA, PSAD > 0.15 e TR normal, fazer biópsia prostática
TPSA normal, PSAD < 0.15 e TR normal, fazer controlo anual
Se 1 mês após uma prostatectomia houver persistência de níveis detectáveis de PSA, isso indica manutenção de tumor residual
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EnzimashK2 (Calicreína glandular humana tipo 2)É um novo MT, em tudo idêntico ao PSA
Tem a capacidade de converter a forma proenzimática doPSA (pro-PSA) na sua forma enzimaticamente activa
Em caso de cancro da próstata:• ↑ hK2• ↑ PSA-ACT• ↑ hK2 / FPSA• ↓ FPSA• ↓ FPSA / PSA-ACT• ↓ PSA-A2M / TPSA• ↑ Isoformas do FPSA, em que a PSA-B se relaciona
melhor com HBP
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Hormonas
Em situações de cancro, o aumento de hormonas podeocorrer por duas razões diferentes:
• Ou é o tecido endócrino, que normalmente produz a hormona, que o faz em excesso
• Ou a hormona é produzida num local distante e por um tecido não endócrino. Neste caso fala-se de sin-droma ectópico
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HormonasACTH (H. Adrenocorticotrópica)
É normalmente produzida na hipófise anterior
Valores > 200 ng/L sugerem produção ectópica comoacontece com o tumor de pequenas células do pulmão
Também aumenta em casos de neoplasias gástricas,pancreáticas, do cólon e da mama
São conhecidos aumentos em situações benignas deDPOC, HTA, obesidade, DM e stress
Utilidade discutível na monitorização terapêutica
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HormonasCalcitoninaValores de referência (dependentes do método):
Mulheres < 17 µg/L (ng/ml)Homens < 27 µg/L (ng/ml)
É segregada pelas células parafoliculares (células C) da tiróide como resposta aos aumentos séricos de cálcio, inibindo a sua libertação óssea
O seu aumento está normalmente associado ao carcinomamedular da tiróide, que é de carácter familiar e autos-sómico dominante
Útil na monitorização do tratamento, despiste de recor-rências sendo correlacionável com o volume tumoral e metastização
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HormonasCalcitonina
Aumentos esperados em: Tumor carcinóideCancros do pulmão, mama, fígado e rim
E em situações não malignas de:Doença pulmonarPancreatiteHiperparatiroidismoAnemia perniciosa Gravidez
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HormonasTiroglobulina
Valor de referência <27 µg/L (ng/ml)(dependente do método)
É uma glicoproteína sintetizada pelo retículo endoplásmico rugoso das células foliculares da tiróide e regulada pela TSH
A sua utilização é de valor na monitorização pós cirúrgica, porque depois da tiroidectomia os valores devem ser indetectáveis
Tem por limitação as cerca de 15% de pessoas que pos-suem Acs anti-tiroglobulina
Aumenta no último trimestre da gravidez e em doenças benignas da tiróide
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HormonashCG (Gonadotrofina coriónica humana)
É uma glicoproteína segregada pelas células sinciotro-foblásticas da placenta normal e constituída por 2sub-unidades polipeptídicas, α e β
– A sub-unidade α é comum à LH, FSH e TSH– A sub-unidade β é-lhe específica
Útil como MT de tumores trofoblásticos gestacionais (mola hidatiforme e coriocarcinoma) e de alguns testicula-res, que não seminomas, em associação com AFP, dando informações sobre a resposta ao tratamento, persistência de doença residual, volume tumoral e prognóstico
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HormonashCG
O valor de referência para homem e mulher não grávida é inferior à sensibilidade do método:
< 2 UI/L (mU/ml)
Suspeitar se o valor encontrado for superior ao esperado para o tempo de gestação ou se persistir ou aumentar para além do parto ou aborto
Valores > 400.00 UI/L apontam para insucesso terapêutico
Presença no LCR indica metástases a nível do SNC
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Proteínas
Incluem-se neste grupo as proteínas que não são enzimas,nem hormonas e que não têm elevado conteúdo de CH
• β2 microglobulina – Mieloma múltiplo, Macroglobu-linémia de Waldenstrom, LLC e Linfoma a células B
• Péptido C - Insulinoma
• Ferritina – Carcinomas do fígado, pulmão e mama Leucémia
• Imunoglobulina – 95% dos Mieloma múltiplos cursam com uma paraproteinémia monoclonal e associam-se a proteinúria de Bence-Jones (cadeia leve de IgG monoclonal na urina)
5% de adultos com mais de 75 anos apresentam banda monclonal não maligna e sem Bence-Jones
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Antigénios Oncofetais
São proteínas que sendo largamente produzidas durante avida fetal reaparecem em circulação em indivíduos comcancro devido à reactivação de genes como resultado datransformação maligna das células
Os mais importantes são:
AFP (Alfa-fetoproteína)CEA (Antigénio carcinoembrionário)
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Antigénios OncofetaisAFP
É uma glicoproteína com uma composição muito idêntica à da albumina
Valor de referência < 10 µg/L (ng/ml)
Valores de 10 a 20 µg/L podem indicar doença em início, mas também se encontram em cirrose e hepatites
Valores de 100 µg/L parecem ser um nível de diferencia-ção entre tumor primitivo e doença benigna
Valor > 200 µg/L aponta para carcinoma hepatocelular
Aumenta:No 1º trimestre da gravidez com um pico de 300 µg/LSituações de tirosinémia hereditária
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Antigénios OncofetaisAFP
É usado na China e no Alasca como MT de rastreio de carcinoma hepatocelular
É de utilizar em portadores crónicos de HVB e HVC pelo risco elevado de poderem desenvolver hepatocar-cinoma
Também dá indicações na hipótese de tumores testiculares que não seminomas
Dá informações sobre a resposta ao tratamento, persis-tência de doença residual, volume tumoral e pro-gnóstico
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Antigénios OncofetaisCEA
É uma glicoproteína presente na membrana citoplasmática de muitas células glandulares
Valores de referência em adulto saudável:
Não fumador < 5 µg/L (ng/ml)Fumador < 8 a 10 µg/L (ng/ml)
É um MT de largo espectro que aumenta na maioria das neoplasia epiteliais:
pulmão, útero e mama (40%)estômago e pâncreas (50%) e ovário (25%)
Aumenta em processos benignos de polipose intestinal, colite ulcerosa, D. de Crohn, hepatopatias crónicas e enfisema pulmonar
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Antigénios OncofetaisCEA
Útil como MT de carcinoma colorectal (70%), especial-mente na monitorização e prognóstico
Tem boa correlação com o desenvolvimento tumoral (Classificações de Dukes ou TNM)
Eleva-se em 80-90% das disseminações metastáticas, com um avanço de 5 meses sobre as manifestações clínicas
Dadas as suas características de molécula de adesão celular é capaz de facilitar a invasão e a metastização
Laparotomias exploradoras põem em evidência as recidivas (90%)
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Marcadores carbohidratadosOs carbohidratos relacionados com tumores, tanto podem
ser antigénios de superfície das células tumorais comosegregados por estas
O desenvolvimento de Acs monoclonais contra elestrouxeram novos MT mais específicos do que aquelesque são naturalmente segregados, como as enzimas e as hormonas
Abreviam-se de CA para significar AG carbohidratadoSão de 2 tipos:
– Tipo antigénio antiglicoproteína das mucinas (CA125, CA15.3, CA549, CA27.29 e MCA)
– Tipo antigénio de grupo sanguíneo (CA 19.9, CA19.5, CA 72.4, CA 50 e CA 242)
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Marcadores carbohidratadosCA 125
Valor de referência < 35 kU/L (ng/ml)
Está associado às neoplasias epiteliais pelo que é um bommarcador de carcinomas do endométrio e ovário (mais serosos que mucosos), com boa indicação prognóstica, pelos valores que apresente tanto antes como após cirurgia e como resposta à terapêutica instituída
Perante uma massa do ovário, dá ajuda sobre o tipo deintervenção cirúrgica a executar
Anuncia com cerca de 3 a 4 meses de antecedência oaparecimento de recorrências
Aumenta em situações de endometriose, insuficiência renal, tuberculose e nas que envolvam o mesotélio
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Marcadores Tumorais
Marcadores carbohidratadosCA 15.3
Valor de referência < 30 kU/L (ng/ml)
Não deve ser usado como MT para diagnóstico de cancro da mama (só 23% de positivos)
Útil na monitorização da terapia e despiste de metastiza-ção em que uma variação de pelo menos 25% já é significativa
Aumenta noutras situações malignas que afectem o pâncreas (80%), pulmão (71%), ovário (64%), cólon (63%) e fígado (28%)
O mesmo para situações benignas do fígado (42%) e da mama (16%)
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Marcadores carbohidratadosCA 549
Valor de referência < 13 kU/L (ng/ml)
Não deve ser usado como MT para diagnóstico de cancro da mama
Útil na monitorização da terapia e despiste de metasti-zação, embora possa nunca chegar a descer por completo após a cirurgia
Também aumenta nas metastizações de carcinomas doovário (50%), próstata (40%) e pulmão (33%)
Observam-se pequenos aumentos na gravidez e doençabenigna da mama
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Marcadores Tumorais
Marcadores carbohidratadosCA 27.29Útil para a detecção de carcinoma da mama recorrente,
mesmo com quimioterapia em curso
Dois teste consecutivos com valores > 37.7 kU/L sãoconsiderados positivos, visto que tem:
– Sensibilidade de 57.7%– Especificidade de 97.9 %– Valor preditivo positivo de 83.3 %– Valor preditivo negativo de 92,6 %
Em termos de despistar o aparecimento de metástases, o CA 27.29 e o CA 15.3 são clinicamente idênticos
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Marcadores Tumorais
Marcadores carbohidratadosMCA (Mucinous carcinoma associated antigen)
Valor de referência < 11 kU/L (ng/ml)
Melhor marcador para neoplasias de tipo mucoso, embora só apresente 30% de positivos em estadios loco-regionais
83% de positivos em disseminação metastática
Valores elevados em situações benignas, como o fibroa-denoma
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Marcadores Tumorais
Marcadores carbohidratadosCA 19.9
Foi identificado como um derivado siálico do grupo sanguí-neo Lewis a
Valor de referência < 37 kU/L (ng/ml)
Não se expressa nos indivíduos Lewis a¯b¯ (cerca de 5%)
Aumenta nos tumores digestivos dos ductos pancreáticose biliares e dos epitélios gástrico, cólico, endometrial e salivar
Útil para a monitorização dos carcinomas colorectal epancreático, mas pouco usado para o despiste precoce
Correlaciona-se bem com o estadiamento do tumor e ante-cede de 1 a 7 meses a metastização
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Marcadores Tumorais
Marcadores carbohidratadosCA 50
É um antigénio tumoral estruturalmente semelhante ao CA19.9
Valor de referência < 37 kU/L (ng/ml)
Em tudo idêntico ao CA 19.9 no que respeita à especifi-cidade e sensibilidade
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Marcadores Tumorais
Marcadores carbohidratadosCA 72.4
É uma glucoproteína mucínica de elevado PM
Valor de referência < 6 kU/L (ng/ml)
É um bom MT para carcinoma gástrico, sendo superior ao CEA e CA19.9 com que se pode complementar
Também se observam aumentos nos carcinomas colo-rectal, do pulmão e do ovário
Apresenta pequenos aumentos em doenças hepáticas e renais crónicas
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Marcadores Tumorais
Cyfra 21.1
Valor de referência < 3.3 ng/ml
É um Ag tumoral identificado como componente da citoqueratina 19
Tal como o CEA é um marcador de largo espectro para carcinomas epiteliais, sendo marcador de eleição para carcinoma do pulmão, particularmente sensível para o de pequenas células
Apresenta valores falsos positivos em:Doenças hepáticas (cirrose, hepatite)Insuficiência renalProcessos pulmonares (infecciosos)
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Marcadores Tumorais
Antigénio SCC
É um Ag que se associa aos carcinomas escamosos
Valor de referência < 2.75 ng/ml
É MT para neoplasias epidermóides do pulmão, laringe, ânus e especialmente do cérvix relacionando-se com o estadiamento da lesão
Útil na detecção precoce de recidivas e monitorização terapêutica
Apresenta aumentos em:Psoríase, pênfigo, eczemas Pneumopatias e insuficiência renal
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Marcadores Tumorais
Marcadores genéticosOncogenes
Mutações do gene ras e translocações do gene c-myc têm-se encontrado em leucémias, linfomas, neuroblastomas e carcinoma pulmonar de pequenas células
Também o oncogene bcl-2, que tem por função inibir a apoptose, tem elevada expressão em linfomas, mielo-mas e LMC
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Marcadores Tumorais
Marcadores genéticosOncoproteína
O oncogene C-erb B-2, localizado no cromossoma 17 codifica uma proteína de membrana plasmática que apresenta uma grande analogia com o receptor de crescimento epidérmico
Em 30-35% dos carcinomas mamários e do ovário detecta-se amplificação e sobre-expressão deste oncogéne
No sangue é possível detectar parte dessa oncoproteína induzida pelo oncogéne
Valor de referência < 15 U/ml
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Marcadores Tumorais
Marcadores genéticosGenes supressores
O gene supressor RB (retinoblastoma) foi o primeiro a ser descoberto. A detecção de mutações em RB é útil para determinar a susceptibilidade individual para desenvolver a doença, nos casos da forma familiar
A possibilidade de detectar mutações no gene BRCA, trouxe novos problemas de atitude quando se sabe que uma mutação de BRCA1,implica que o seu por-tador tem 85% de risco para desenvolver cancro da mama e 45% de ter cancro do ovário, durante um tempo de vida espectável de 85 anos
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Marcadores Tumorais
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Marcadores Tumorais
Carcinoma da mama
• Marcadores tumorais de 1ª escolha – CA 15.3- MCA
• Marcador tumoral complementar – CEA
- Nenhum dos 3 é útil no despiste da doença
- CEA reflecte melhor a invasão axilar pelo que é um factor de prognóstico insubstituível
- CA 15.3 e MCA reflectem melhor o tamanho do tumor e a disseminação metastática
- Na monitorização pós-operatória e na detecção precoce de recidivas e metástases utilizar sempre o CEA e um dos outros (MCA ou CA 15.3)
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Marcadores Tumorais
Carcinoma colorectal
• Marcador tumoral de 1ª escolha – CEA
- pouco útil no despiste precoce- muito útil na monitorização
> terapêutica cirúrgica< quimioterapia
- muito útil no prognóstico
• Marcador tumoral complementar – CA 19.9
- pouco útil no despiste precoce- menos útil na monitorização do que o CEA
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Marcadores Tumorais
Carcinoma hepatocelular
• Marcador tumoral de 1ª escolha – AFP
– útil como teste de despiste em todos os doentes de risco
– útil no diagnóstico, podendo associar-se-lhe:
• CEA metástases hepáticas• CA 19.9 colangiocarcinomas
- útil na monitorização
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Marcadores Tumorais
Cancro do pulmão
1 . Tumor de pequenas células
• Marcadores tumorais de 1ª escolha – CEA + NSE• Marcador tumoral complementar – Calcitonina
- no caso de produção ectópica de hormona
2. Adenocarcinoma
• Marcador tumoral de 1ª escolha – CEA
3. Carcinoma de células escamosas
• Marcador tumoral de 1ª escolha - SCC
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Marcadores Tumorais
Sindromas paraneoplásicos
MT Exº Neoplasia S. Paraneoplásico
ACTH Carc. Broncogénico S. CushingADH “ “ HiponatrémiaTSH “ “, mama HipertiroidismoInsulina Hepatoma HipoglicémiaPRL T. renal GalactorreiaGH Carcinóide do pulmão AcromegáliaRenina Carc. Broncogénico HTA