marina parigi – utic pistoia scompenso cardiaco cronico terapia farmacologica pistoia, 28/5/2011
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Marina Parigi – UTIC Pistoia
SCOMPENSO CARDIACO CRONICO
TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 28/5/2011
TERAPIA DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA
OBIETTIVI A BREVE TERMINE
OBIETTIVI A LUNGO TERMINE
Riduzione sintomatologia
DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE
Prolungamento sopravvivenza
INIBITORI NEURO-UMORALI
ACE- INIBITORI
– BLOCCANTI
INIBITORI RECETTORIALI A II
ANTIALDOSTERONICI
DIURETICIDIURETICI
Utilizzati per contrastare ritenzione idro-salina
Fondamentali nei pazienti con evidenza di sovraccarico di volume
Rapido miglioramento di dispnea e tolleranza all’esercizio fisico
Sempre associati ad ace-inibitori e beta-bloccanti
Un loro uso appropriato è elemento chiave per il successo degli
altri farmaci. E’ necessario adeguamento della posologia dopo
il raggiungimento del “peso secco”
EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATODA TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI
DIURETICI TIAZIDICI (SCOMPENSO LIEVE)
DIURETICI DELL’ANSA: FUROSEMIDE (SCOMPENSO MODERATO)
AUMENTARE DOSE O FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE
O SOSTITUIRE CON TORASEMIDE
AGGIUNGERE TIAZIDICO (METOLAZONE)
FUROSEMIDE O TORASEMIDE EV SE SCOMPENSO REFRATTARIO (EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE CON INOTROPI EV)
DigoxinA neurohormonal mediator in heart failure ?
Gheorghiade M, Ferguson D. Circulation 1991; 84: 2181-85
unico inotropo non tachicardizzante
azione “vagomimetica”
riduzione attività adrenergica
ridotta sintesi e secrezione di renina
DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.
DIG Trial. NEJM, 1997; 336: 525-33.
La digitale è indicata :
nei pazienti con scompenso sintomatico, EF < 40% e
fibrillazione atriale per ridurre la frequenza ventricolare
(classe I, C)
nei pazienti in ritmo sinusale con sintomi di scompenso
cardiaco ed EF < 40% per migliorare i sintomi e ridurre
le ospedalizzazioni (classe IIa, B)
Linee Guida ESC 2008
POSOLOGIAPOSOLOGIA
0.25-0.125 mg/dì, dosi inferiori nei pazienti anziani, con disfunzione renale o con basso peso corporeo (0.125-0.0625)
Concentrazione plasmatica raccomandata 0.5-0.9 ng/ml
Gheorghiade M. et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39:946-953
VASODILATATORIVASODILATATORI
Non hanno indicazione specifica nello scompenso cardiaco cronico.
Terapia aggiuntiva in caso di angina o ipertensione arteriosa (classe IA).
Utilizzati nello scompenso cardiaco acuto.
VasodilatatoriVasodilatatori
Idralazina-isosorbide dinitrato: in caso di intolleranza ad ace-inibitori e sartanici
Nitrati: in presenza di angina concomitante o per alleviare la dispnea Calcio-antagonisti diidropiridinici: per il trattamento di ipertensione
arteriosa o angina concomitante, non controllate con nitrati e beta-bloccanti. Effetto neutro sulla sopravvivenza
Calcio-antagonisti con effetto inotropo negativo: sconsigliati. Controindicati in associazione ai beta-bloccanti
Alfa-bloccanti: non evidenza a favore del loro utilizzo nello scompenso
Nesiritide: esperienza clinica ancora limitata
Negli ultimi 20 anni il maggiore progresso nel
trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica
è stato l’utilizzo di farmaci ANTI NEURO-
UMORALI che determinano un miglioramento
della prognosi.
FARMACI ANTI NEURO-UMORALI
SCOMPENSO CARDIACO
MECCANISMI COMPENSATORI
SISTEMI NEURO-UMORALI
PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE TISSUTALE ADEGUATE
RIMODELLAMENTODETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA PROGRESSIONE SINDROME
Volemia
Aumento contrattilitàIpertrofia miocardica
FC
FARMACI ANTI NEURO-UMORALI
ACE-INIBITORI
BETA-BLOCCANTI
INIBITORI RECETTORIALI DELL’ANGIOTENSINA
ANTIALDOSTERONICI
ACE-INHIBITORSA cornerstone in the treatment of heart failure
Braunwald, NEJM 1991; 325: 351-53
Editorial – VHeFT II and SOLVD Treatment
Trials clinici con ACE-inibitoriTrials clinici con ACE-inibitori
CONSENSUS 10-year follow-upAll randomized patients, original and follow-up
Swedberg et al, EHJ 1999
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 110.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Placebo
Enalapril
p=0.008
YearYear
MortalityMortality
ACE-inhibitors in patients with CHF(data on 7105 pts from 34 trials)
ACE-inhibitors
Control
Total mortality Sudden death
0.770.67-0.88
0.910.73-1.12
OR95%CI
15.8%
21.9%
4.7%5.8%
Garg R et al JAMA 1995; 273: 1450-1456
INDICAZIONI DEGLI ACE-I
Devono essere somministrati in tutti i pazienti con
scompenso cardiaco sintomatico ed EF < 40% nei
quali determinano: miglioramento della funzione
ventricolare sin, riduzione dei sintomi e delle
ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, aumento
della sopravvivenza.
Linee Guida ESC 2008
EFFETTI COLLATERALI
TOSSE (5-10%)
ANGIOEDEMA (<1%)
IPOTENSIONE
INSUFFICIENZA RENALE
IPERPOTASSIEMIA
MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ACE-IMODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ACE-I
INIZIARE CON DOSI BASSE, PREFERIBILMENTE LA SERARIDURRE O SOSPENDERE I DIURETICI 24 ORE PRIMAINCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE
N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 1-2 settimane dall’inizio della terapia a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008
POSOLOGIAPOSOLOGIA
EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI
In corso di terapia con ace-inibitori:
se CREATININEMIA 3-3.5 mg/dl dimezzare la dose
se > 3.5 mg/dl interrompere il trattamento
se POTASSIEMIA > 5.5 mmol/l dimezzare la dose
se > 6 mmol/l interrompere il trattamento
LG ESC 2008
CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-ICONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I
STORIA DI ANGIOEDEMA
STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE
POTASSIEMIA > 5 mEql/l
CREATININEMIA > 2.5 mg/dl
STENOSI AORTICA SEVERA
ACE escape
Inibizione incompleta da parte degli ACE-inibitori dei sistemi renina angiotensina tissutali
Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli plasmatici di angiotensina II e di aldosterone
antagonisti dell’aldosterone
bloccanti dei recettori dell’angiotensina II
Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative
AngiotensinogenAngiotensinogen
Angiotensin IAngiotensin I
Angiotensin IIAngiotensin II
BradykininBradykinin InactiveFragmentsInactiveFragments
ACEACE AT2AT2AT2AT2
B2B2B2B2
ReninRenin
• Vasodilation• Antiproliferation
(kinins)
• Vasodilation• Antiproliferation
(kinins)
Non-ACE Pathways(tonin, chymase, CAGE)
Non-ACE Pathways(tonin, chymase, CAGE)
? Preconditioning? Preconditioning
• Vasoconstriction• Cell growth• Na/H20 retention
• Sympathetic activation
• Aldosterone
• Vasoconstriction• Cell growth• Na/H20 retention
• Sympathetic activation
• Aldosterone
Cough, AngioedemaCough, Angioedema
Angiotensin SystemAngiotensin SystemAngiotensin SystemAngiotensin System
AT1AT1
Losartan Heart Failure Survival StudyLosartan Heart Failure Survival StudyELITE IIELITE II
Study DesignStudy Design
NYHA II-IV; EF 40%N=3152
CAPTOPRIL50 mg 3 times daily
(N=1574)
LOSARTAN50 mg Daily(N=1578)
Primary Endpoint: All-Cause Mortality
J Card Fail 1999
ELITE IIELITE II- Primary Endpoint: All-Cause Mortality -- Primary Endpoint: All-Cause Mortality -
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Captopril (n-1574) 250 Events 15.9 % over 1.5 yearsLosartan (n-1578) 280 Events 17.7 % over 1.5 years
p=0.16
Pro
babi
lity
of S
urvi
val
Days of Follow-up0 100 200 300 400 500 600 700
Pitt, B. et al, Lancet 2000; 355:1582-87
Average Mean Mortality Rate = 11.0 % per year
Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE IIWithdrawal for Adverse Experience (Excluding Death)Withdrawal for Adverse Experience (Excluding Death)
0
5
10
15
20
Any AE Drug-Related AE Cough HF
% o
f P
atie
nts **
**
**
** p0.001
Preliminary Results - AHA ‘99
Losartan (N=1578) Captopril (N=1574)
ELITE IIELITE II CONCLUSIONS CONCLUSIONS
ELITE II did not confirm the hypothesis that losartan was superior
to captopril in improving survival in patients with heart failure due
to systolic left ventricular dysfunction
ELITE II did confirm that losartan was significantly better tolerated
than captopril with fewer discontinuations due to adverse
experiences
ELITE IIELITE IIIMPLICATIONSIMPLICATIONS
ACE-inhibitors remain the therapy of choice
Angiotensin II antagonists may be considered
in patients in whom ACE-inhibitors are not
tolerated
CHARM Added
CHARMPreserved
CHARM ProgrammeCHARM Programme
3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure
CHARMAlternative
n=2028
LVEF 40%ACE inhibitor
intolerant
n=2548
LVEF 40%ACE inhibitor
treated
n=3025
LVEF >40%ACE inhibitor
treated/not treated
Primary outcome for Overall Programme: All-cause death
Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation
CHARM-AlternativeCHARM-AlternativePatient dispositionPatient disposition
Median follow-up of 34 months
Candesartann=1013
Placebon=1015
Completed Studyn=1011
Completed Studyn=1014
Lost to follow-upn=2
Lost to follow-up
n=1
2028 patients randomisedNYHA II-IV
LVEF 40%
CHARM-Alternative CHARM-Alternative CV CV deathdeath or CHF hospitalisation or CHF hospitalisation
0 1 2 3 years0
10
20
30
40
50
Placebo
Candesartan
%
HR 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004Adjusted HR 0.70, p<0.0001
Number at risk
Candesartan 1013 929 831 434 122
Placebo 1015 887 798 427 126
3.5
406 (40%)
334 (33%)
ARBARB
Sono raccomandati nei pazienti intolleranti agli ace-inibitori, nei quali si sono dimostrati in grado di ridurre il rischio di morte per cause cardiovascolari e la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco.
(classe di raccomandazione I, livello di evidenza B) Linee Guida ESC 2008
Is the combination of an ARB and Is the combination of an ARB and ACE-inhibitor more efficacious ACE-inhibitor more efficacious than ACE-inhibitor monotherapy ?than ACE-inhibitor monotherapy ?
AMI VALIANT 2002
CHF Val-HeFT 2000CHARM 2002
Valsartan Heart Failure Trial
Study DesignStudy Design
5010 patients 18 yr; EF<40%; NYHA II–
IV
Valsartan40 mg bid
titrated to160 mg bid
906 deaths (events reported)
Randomized to
Receiving Standard Therapy including ACE inhibitors,diuretics digoxin, -blockers,(stratified randomization)
Placebo
J. N. Cohn et. al, J. Card. Fail. 1999; 5: 155-160
Placebo
Valsartan
Time Since Randomization (mo)
P = 0.8
1.00
0.90
0.80
0.70
2724211815129630
Survival Probability
0.95
0.85
0.75
0
Val-HeFT: Val-HeFT: All-Cause MortalityAll-Cause Mortality
Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.
*First hospitalization.Cohn JN et al. Circulation. 2000;102:2672b.
3 6 9 12 15 18 21 24 270
65
70
75
80
85
90
95
100
Months
Event-Free Probability
P <0.00001
27.5% risk reduction
0
ValsartanPlacebo
Val-HeFT: Heart Failure-Related Val-HeFT: Heart Failure-Related Hospitalizations*Hospitalizations*
30
Combined Morbidity/Mortality in subgroupsCombined Morbidity/Mortality in subgroups
0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 1.4
% PatientsAll Patients100
6547< 6553
Male 80Female 20EF < 27 50EF 27 50
ACEI (Yes) 93ACEI (No) 7BB (Yes) 35BB (No) 65IHD (Yes) 57IHD (No) 43
Favors Valsartan Favors Placebo
CHARM Added
CHARMPreserved
CHARM ProgrammeCHARM Programme
3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure
CHARMAlternative
n=2028
LVEF 40%ACE inhibitor
intolerant
n=2548
LVEF 40%ACE inhibitor
treated
n=3025
LVEF >40%ACE inhibitor
treated/not treated
Primary outcome for Overall Programme: All-cause death
Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation
CHARM-AddedCHARM-AddedPatient dispositionPatient disposition
Median follow-up of 41 months
Candesartann=1276
Placebon=1272
Completed Studyn=1273
Completed Studyn=1271
Lost to follow-upn=3
Lost to follow-up
n=1
2548 patients randomisedNYHA II-IV
LVEF 40%
CHARM-Added:CHARM-Added: CV CV deathdeath or or CHF hospitalisation CHF hospitalisation
0 1 2 3 years0
10
20
30
40
50
Placebo
Candesartan
%
Number at risk
Candesartan 1276 1176 1063 948 457
Placebo 1272 1136 1013 906 422
3.5
HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010
483 (37.9%)
538 (42.3%)
CHARM-Added: CHARM-Added: Prespecified subgroups, CV death or CHF hospPrespecified subgroups, CV death or CHF hosp
Beta- Yes 223/702 274/711blocker No 260/574 264/561
Recom. Yes 232/643 275/648dose of No 251/633 263/624ACE inhib.
All patients 483/1276 538/1272
Candesartan Placebo
candesartan better
Hazard ratio
placebo better
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
p-value fortreatment interaction
0.14
0.26
ARBARB
Sono raccomandati nei pazienti con persistente sintomatologia (classe NYHA II-IV) nonostante terapia ottimale con ACE-inibitori e beta-bloccanti a condizione che non ricevano anche antialdosteronici, nei quali si sono dimostrati in grado di ridurre la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco.
(classe di raccomandazione I, livello di evidenza A) Linee Guida ESC 2008
VALIANT Trial DesignVALIANT Trial Design
C 50 mg tid +V 80 mg bid
C 50 mg tid +V 80 mg bid
Captopril50 mg
Captopril50 mg tid
Primary End Point: All-Cause Mortality
Randomize (N = 14,808)
Valsartan160 mg bid
Stepwise titration,maximum tolerated dose
Eligible Patients1 Acute MI >12 hours and <10 days2 Signs or symptoms of CHF or LVD
TargetDoses
Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140;727-50.
ARBs Post MIARBs Post MI
OPTIMAAL (2002) VALIANT (2003)
Comparators Losartan ValsartanCaptopril Captopril
Valsartan + Captopril
Endpoint All-cause mortality
CONTROINDICAZIONI DEGLI ARBCONTROINDICAZIONI DEGLI ARB
STENOSI BILATERALE DELL’A. RENALE
POTASSIEMIA > 5 mEql/l
CREATININEMIA > 2.5 mg/dl
MODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ARBMODALITA’ DI IMPIEGO DEGLI ARB
INIZIARE CON DOSI BASSE
(Candesartan 4-8 mg/die Valsartan 40 mg/bid)
INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE
N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a un mese dall’inizio della terapia a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC
2008
ALDOSTERONE
fibrosi miocardica e vascolare
riassorbimento sodio e ritenzione idrica ed escrezione di potassio a livello del nefrone distale
stimolo alla sete (anche Angio II)
attivazione simpatica e inibizione parasimpatica
disfunzione barorecettoriale
RALES. NEJM 1999; 341: 709-17.
Effect of spironolactone on mortality in patientswith severe heart failure.
The Rales study (n. 1663 pts)
Spironolactone
Placebo34.5%
45.8%
9.9%13.1%
0.700.60-0.82
0.710.54-0.95
OR95%CI
Total mortality Sudden death
ARB in classe NYHA II ARB in classe NYHA II
AREA IN-CHF:
canrenone 50 mg vs placebo in pz con scompenso cardiaco lieve-moderato (cl. NYHA II): riduzione del rimodellamento V sin, miglioramento della EF V sin, della classe NYHA, riduzione dei livelli di BNP, di morte ed ospedalizzazione per cause cardiovascolari
EMPHASIS HF: eplerenone in pz con scompenso cardiaco lieve-moderato (cl.
NYHA II): riduzione del rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca
ANTIALDOSTERONICIANTIALDOSTERONICI
Sono raccomandati in aggiunta ad ace-i, beta-bloccanti e diuretici :
nello scompenso cardiaco avanzato (classe III-IV) per ridurre mortalità e morbidità (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B)
nel post-infarto in pazienti con disfunzione sistolica ventricolare e scompenso cardiaco o diabete (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B)
Linee Guida ESC 2008
EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI
IPERPOTASSIEMIA INSUFFICIENZA RENALE GINECOMASTIA
N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 1 e 4 settimane dall’inizio della terapia a 1 e 4 settimane dall’aumento della dose a 1, 2, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente
CONTROINDICAZIONI DEGLI ANTIALDOSTERONICICONTROINDICAZIONI DEGLI ANTIALDOSTERONICI
CREATININEMIA > 2.5 mg/dl o CLEARANCE < 30 ml/min POTASSIEMIA > 5 mEq/L TP. CON ACE-INIBITORI + SARTANI
Dose iniziale 25 mg, da aumentare dopo 4-8 settimane
SE CLEARANCE DELLA CREATININA < 50 mL/minridurre la dose iniziale di spironolattone a 12.5 mg
I BETA BLOCCANTI: I BETA BLOCCANTI: C’E’ANCORA RAGIONE DI C’E’ANCORA RAGIONE DI
TEMERLI ?TEMERLI ?
Effetti sfavorevoli Effetti sfavorevoli dell’iperattivazione simpaticadell’iperattivazione simpatica
Downregulation dei recettori beta1
Cardiotossicità (apoptosi, necrosi)
Ipertrofia e fibrosi miocardica (rimodellamento
ventricolare)
Tachicardia (ischemia miocardica, tempo di
riempimento ventricolare)
Aumento di PA per vasocostrizione periferica
Induzione tachiaritmie
Attivazione RAAS
Blocco Blocco Blocco Blocco Blocco Blocco ISA EffettiISA Effetti bb11 b b22 aa11 ancillari ancillari
CarvediloloCarvedilolo +++ +++ +++ ++++++ +++ - * - *
MetoprololoMetoprololo +++ +++ - - - - - - - -
BisoprololoBisoprololo +++ +++ - - - - - - - -
Nebivololo Nebivololo ++++++ - - - - - ** - **
*antiossidante, antiproliferativo*antiossidante, antiproliferativo
**proprietà vasodilatanti (nitrossido)**proprietà vasodilatanti (nitrossido)
Differenze farmacologiche dei b-bloccanti approvati per lo scompenso cardiaco
I grandi trials con beta bloccanti nello I grandi trials con beta bloccanti nello scompenso cardiacoscompenso cardiaco
TRIAL (anno)
Farmaco
PAZ(n.)
Eziologia NYHA (I-IV)
FE
(%)
FUP
(mesi)
MDC (‘93) Metoprololo 383 Idiopatica II-III 22% 5
CIBIS (‘94) Bisoprololo 641 Mista III 25% 21
ANZ trial (‘95) Carvedilolo 415 Ischemica I-III 29% 18
US-Trial (‘96) Carvedilolo 1094 Mista II-III 23% 6,5
CIBIS II (‘99) Bisoprololo 2647 Mista III 27% 16
MERIT-HF (‘99) Metoprololo 3991 Mista II-III 28% 12
RESOLVD (‘00) Metoprololo 426 Ischemica I-IV 28% 6
BEST (‘01) Bucindololo 2708 Ischemica III-IV 23% 24
COPERNICUS (‘01) Carvedilolo 2289 Mista III-IV 19% 10,4
CAPRICORN (‘01) Carvedilolo 1959 Ischemica I-III 32% 16
SENIORS (’05) Nebivololo 2128 Mista I-IV 33% 21
TotalTotal SuddenSudden
pp=0.001=0.001 pp=0.04=0.04
US CarvedilolUS Carvedilol(n=1014)(n=1014)
TotalTotal SuddenSudden
CIBIS-IICIBIS-II(n=2647)(n=2647)
pp=0.0001=0.0001 pp=0.001=0.001
TotalTotal SuddenSudden
MERIT-HFMERIT-HF(n=3991)(n=3991)
pp=0.0001=0.0001 pp=0.0002=0.0002
3.2%3.2%1.7%1.7%
7.8%7.8%
3.8%3.8%
7.2%7.2%
10.8%10.8%
3.9%3.9%6.6%6.6%
11.8%11.8%
17.3%17.3%
3.6%3.6%6.3%6.3%
blockade in patients with heart failureblockade in patients with heart failureEffects on total mortality and sudden death
CarvedilolCarvedilol PlaceboPlacebo BisoprololBisoprolol MetoprololMetoprolol
All-cause mortality
1P
rop
ort
ion
eve
nt
free
Years
0.9
0.85
0.7
0.75
0.8
0.95
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Carvedilol
Placebo
23% vs. placeboP=0.031
CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-
90.
Cardiovascular mortality or non-fatal MI
Years
0.7
Pro
po
rtio
n e
ven
t fr
ee
0.8
0.9
1
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Carvedilol
Placebo
30% vs. placeboP=0.0017
CAPRICORN, Lancet 2001; 357: 1385-90.
E’ importante iniziare la terapia SOLO in pazienti stabili e SEMPRE a DOSI MOLTO BASSE, seguite da incrementi graduali (raddoppiare la dose ogni 1-2 settimane, in accordo con la risposta clinica), sino a raggiungere la dose
target o, comunque, la massima dose tollerata.
POSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTIPOSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTI
All’inizio della terapia l’azione cronotropa e inotropa negativa di questi farmaci può condizionare un transitorio peggioramento dei segni e sintomi di scompenso, determinare bradicardia, ipotensione, astenia.
E’ necessario pertanto nella fase di titolazione un quotidiano controllo del peso corporeo e, ad ogni incremento della posologia, di FC e PA.
Gli effetti favorevoli compaiono DOPO TRE MESI DI TRATTAMENTO
PEGGIORAMENTO DEI SINTOMI DI SCOMPENSO: aumentare la dose di diuretico o ACE-I, se non sufficiente ridurre la dose del beta-bloccante
IPOTENSIONE: ridurre la dose dei vasodilatatori, se non sufficiente ridurre la dose del beta-bloccante
BRADICARDIA: ridurre concomitanti farmaci bradicardizzanti, se non sufficiente ridurre la dose del beta-bloccante, interromperlo solo se strettamente necessario
SEMPRE considerare la reintroduzione/aumento della dose del beta-bloccante quando il paziente si è stabilizzato
CONTROINDICAZIONI ALL’USO CONTROINDICAZIONI ALL’USO DEI BETA BLOCCANTIDEI BETA BLOCCANTI
BPCO e asma bronchiale gravi (pz in terapia con b2 agonisti o steroidi)
BAV di I grado con PR>280 msec o BAV di II grado tipo Mobitz 2 e di III grado, anche parossistici
FC<50 bpm Ipotensione con PAS<90 mmHg Classe NYHA IV avanzata di grado severo o
in terapia con inotropi per via e.v.
L’uso dei beta bloccanti nei pazienti
affetti da scompenso cardiaco può
rendersi problematico per le
controindicazioni, la difficoltà nella
titolazione dei farmaci, la presenza di
pazienti che, in alcuni casi, peggiorano
con la terapia.
Un gran numero di trials ha
dimostrato che, nei pazienti
con scompenso cardiaco, i
betabloccanti aumentano la
sopravvivenza, riducono le
ospedalizzazioni e migliorano il
quadro clinico e la qualità
della vita.
I beta bloccanti dovrebbero fare parte
integrante dell’arsenale terapeutico
del paziente con scompenso cardiaco
cronico.
E. Braunwald, N Engl J Med 2001; 344: 1711-12.
“I beta-bloccanti rappresentano una ulteriore importante freccia nella faretra delle terapie farmacologiche dello scompenso cardiaco”
Stage A Therapy
ACEI can be useful to prevent HF in patients at high risk for developing HF who have a history of atherosclerotic vascular disease, diabetes mellitus, or hypertension with associated cardiovascular risk factors.
Angiotensin Converting EnzymeInhibitors (ACEI)
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage A Therapy
ARBs can be useful to prevent HF in patients at high risk for developing HF who have a history of atherosclerotic vascular disease, diabetes mellitus, or hypertension with associated cardiovascular risk factors.
Angiotension Receptor Blockers(ARBs)
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage B Therapy
Beta-blockers and ACEIs should be used in all patients with a recent or remote history of MI regardless of EF or presence of HF.
ACEI should be used in patients with a reduced EF and no symptoms of HF, even if they have not experienced MI.
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Angiotensin Converting EnzymeInhibitors (ACEI)
Stage B Therapy
An ARB should be administered to post-MI patientswithout HF who are intolerant of ACEIs and have a low LVEF.
Angiotensin Receptor Blockers(ARBs)
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage B Therapy
Beta-blockers and ACEIs should be used in all patients with a recent or remote history of MI regardless of EF or presence of HF.
Beta-blockers are indicated in all patientswithout a history of MI who have a reducedLVEF with no HF symptoms.
Beta-Blockers
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage B Therapy
Digoxin should not be used in patients with low EF,sinus rhythm, and no history of HF symptoms,because in this population, the risk of harm is not balanced by any known benefit.
Calcium channel blockers with negative inotropiceffects may be harmful in asymptomatic patientswith low LVEF and no symptoms of HF after MI.
Therapies NOT Recommended
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
ACEIs are recommended for all patients withcurrent or prior symptoms of HF and reducedLVEF, unless contraindicated.
Angiotensin Enzyme ConvertingInhibitors (ACEIs)
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage C Therapy(Reduced LVEF with Symptoms)
ARBs approved for the treatment of HF are recommended in patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF who are ACEI-intolerant .
Angiotensin Receptor Blockers (ARBs)
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage C Therapy(Reduced LVEF with Symptoms)
Beta-blockers (using 1 of the 3 proven to reducemortality, i.e., bisoprolol, carvedilol, and sustainedrelease metoprolol succinate) are recommended forall stable patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF, unless contraindicated.
Beta-Blockers
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage C Therapy(Reduced LVEF with Symptoms)
Addition of an aldosterone antagonist is recommended inselected patients with moderately severe to severe symptoms of HF and reduced LVEF. Creatinine should beless than or equal to 2.5 mg/dL in men or less than or equal to 2.0 mg/dL in women and potassium should beless than 5.0 mEq/L.
Aldosterone Antagonists
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage C Therapy(Reduced LVEF with Symptoms)
Diuretics and salt restriction are indicated inpatients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF who have evidence of fluid retention.
Diuretics
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage C Therapy(Reduced LVEF with Symptoms)
Digitalis can be beneficial in patients withcurrent or prior symptoms of HF and reduced LVEF to decrease hospitalizations for HF.
Digitalis
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage C Therapy(Reduced LVEF with Symptoms)
The addition of an ARB may be considered in persistently symptomatic patients with reduced LVEF who are already being treated with conventional therapy.
Routine combined use of an ACEI, ARB, and aldosterone antagonist is not recommended for Patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF.
ARBs (cont’d)
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage C Therapy(Reduced LVEF with Symptoms)
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Calcium channel blocking drugs are not indicated as
routine treatment for HF in patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF.
Therapies NOT Recommended
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
Stage C Therapy(Reduced LVEF with Symptoms)
Stage D Therapy
Continuous intravenous infusion of a positive inotropic agent may be considered for palliation of symptoms in patients with refractory end-stage HF.
Routine intermittent infusions of positive inotropic agents are not recommended for patients with refractory end-stage HF.
Medical TherapyIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII
ACE Intolerance
Evidence basedrecommendations
Beta-blocker intolerance
or contraindicated
Algorithm for Heart FailureAlgorithm for Heart FailureNeurohormonal Inhibiting Drug Neurohormonal Inhibiting Drug
TherapyTherapy
ACEI
Beta-blocker ARBs
Spironolactone, if not contraindicated in severe HF patients
AntitromboticiAntitrombotici
Nello scompenso cardiaco associato a FA, pregresso
evento tromboembolico o trombo ventricolare mobile
è indicata la terapia anticoagulante (I, A)
In presenza di sottostante coronaropatia sono
raccomandati i farmaci antiaggreganti (IIa, B)
Nei pazienti con pregresso infarto è raccomandato
l’impiego di aspirina o anticoagulanti orali (IIa, C)
Non vi sono dimostrazioni sicure di un effetto
favorevole dell’aspirina sulla sopravvivenza dei
pazienti con scompenso
AntiaritmiciAntiaritmici
Gli antiartimici di classe I dovrebbero essere evitati in
quanto pro-aritmici (III, B)
I beta-bloccanti riducono il rischio di morte improvvisa
nello scompenso cardiaco (I, A)
L’amiodarone è efficace nella maggior parte delle
aritmie ventricolari e sopraventricolari (I, A), ma non
ha alcun effetto sulla sopravvivenza.
18 anni
Scompenso cardiaco di natura ischemica/non-ischemica
Class NYHA dalla II alla IV
Disfunzione ventricolare sinistra (FE 35%)
FC 70 bpm
Ritmo sinusale
Documentata ospedalizzazione per peggioramento di scompenso cardiaco 12 mesi
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.
Criteri di inclusioneCriteri di inclusione
6.558 randomizzati
3.268 Ivabradina 3.290 placebo
3.264 analizzati1 perso al follow-up
3.241 analizzati2 persi al follow-up
Lancet. Online 29-08-2010
PazientiPazienti
IvabradinaIvabradina3.2413.241
PlaceboPlacebo3.2643.264
Età media (anni)Età media (anni) 60,760,7 60,160,1 Maschi, %Maschi, % 7676 7777 Eziologia ischemica, %Eziologia ischemica, % 6868 6767 NYHA II, %NYHA II, % 4949 4949 NYHA III/IV, %NYHA III/IV, % 5151 5151 Precedente IM, %Precedente IM, % 5656 5656 Diabete, %Diabete, % 3030 3131 Ipertensione, %Ipertensione, % 6767 6666
Caratteristiche basaliCaratteristiche basali
Lancet. Online 29-08-2010
in base a FC e tollerabilitàIvabradina 5 mg bidIvabradina 5 mg bid
Placebo, bid
D14 D28
D0 M4
Ivabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bidIvabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bid
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.
3,5 anni
Screening 7 a 30 gg
Disegno dello studioDisegno dello studio
Ogni 4 mesi
- 18%
EEnd-point nd-point pprimarrimarioio
p < 0,0001
0 6 12 18 24 30
Mesi
40
30
20
10
0
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
3
Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso
cardiacocardiaco
Lancet. Online 29-08-2010
N = 6.505
NYHA II-IV
Placebo*
* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)
Ivabradina* Ivabradina*
- 18%
EEnd-point nd-point pprimarrimarioio
p < 0,0001
0 6 12 18 24 30
Mesi
40
30
20
10
0
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
Ris
ch
io d
i ev
en
ti (
%)
3
Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso
cardiacocardiaco
Lancet. Online 29-08-2010
N = 6.505
NYHA II-IV
Placebo*
* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)
Ivabradina* Ivabradina*
0 6 12 18 24 30
Mesi
30
20
10
0
- 26%
Rischio di eventi (%)Rischio di eventi (%)Rischio di eventi (%)Rischio di eventi (%)
Lancet. Online 29-08-2010
Placebo*
* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)
Ivabradina* Ivabradina*
Ospedalizzazione per Ospedalizzazione per scompensoscompenso
p < 0,0001
Età <65 anni ≥65 anni
Sesso Maschi Femmine
Beta-bloccanti No Si
Eziologia dello scompenso cardiaco Non-ischaemico Ischaemico
Classe NYHA NYHA II NYHA III or IV
Diabete No Si
Ipertensione No Si
FC basale <77 bpm ≥77 bpm
1.51.00.5Hazard ratioA favore di Ivabradina
Sottogruppi Sottogruppi prespecificatiprespecificati
Lancet. Online 29-08-2010
A favore di Placebo
Effetti collateraliEffetti collateraliPazienti con Pazienti con
Effetti collateraliEffetti collaterali
IvabradinaIvabradina
N=3.232, n N=3.232, n (%)(%)
Placebo Placebo
N=3.260, n N=3.260, n (%)(%)
Bradicardia
sintomatica
150 150 (5%)(5%) 32 32 (1%)(1%)
Bradicardia
asintomatica
184 184 (6%)(6%) 48 48 (1%)(1%)
Fosfeni 89 89 (3%)(3%) 17 17 (1%)(1%)
Visione confusa 17 17 (0.5%)(0.5%) 7 7 (0.2%)(0.2%)Lancet. Online 29-08-2010