markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică
TRANSCRIPT
MARKERI ENZIMATICI ŞI NEENZIMATICI IMPLICAŢI ÎN SUFERINŢA
NEUROLOGICĂ NEONATALĂ POSTASFIXICĂ
Introducere
Asfixia perinatală reprezintă un proces complex de afectare a sistemului
nervos central prin interacţiunea dintre o serie de factori:
• circulatori – pierderea autoreglării fluxului sanguin cerebral;
• biochimici – creşterea aminoacizilor excitatori, depolarizări membranare, scăderea
metabolismului energetic neuronal, influxul intracelular de calciu, oxidarea
proteinelor, peroxidarea acizilor graşi nesaturaţi;
• metabolici – intensificarea metabolismului anaerob cu apariţia leziunilor de
reperfuzie, care constituie determinantul secundar al extinderii injuriei cerebrale.
Asfixia perinatală are ca principal mecanism patogenic în afara hipoxiei și
ischemiei, stresul oxidativ. Expunerea la stresul oxidativ în timpul perioadei neonatale
este asociată cu leziuni oxidative ale diferitelor organe – ochi (retinopatia de
prematuritate), plămâni (boală pulmonară cronică), intestin (enterocolită ulcero-
necrotică), creier (hemoragie intraventriculară, leucomalacie periventriculară,
paralizie cerebrală). Creierul nou-născutului, cu concentraţia sa crescută de acizi graşi
nesaturaţi, consumul crescut de oxigen, concentraţia scăzută de antioxidanţi, conținutul
mare de acizi grași polinesaturați oxidabili și prezența metalelor redox-active, este în
mod particular vulnerabil la leziunile oxidative.
Dificultatea cuantificării leziunilor oxidative și a nivelului anumitor radicali
liberi in vivo, precum și caracterul vag al interpretării indică magnitudinea
necunoscutelor în ceea ce privește rolurile radicalilor liberi și a stresului oxidativ în
patologia neonatală. Validarea unor biomarkeri fiabili pentru evaluarea leziunilor
provocate de stresul oxidativ la nou-născuți trebuie să fie o prioritate. Este improbabil
că un singur biomarker va oferi o viziune de ansamblu asupra stresului oxidativ,
deoarece leziunile asupra lipidelor, proteomului și genomului vor determina tipare
diferite de acumulare a biomarkerilor.
Stresul oxidativ joacă un rol important în leziunile cerebrale perinatale și procesele
metabolice care au loc în cursul dezvoltării cerebrale fac creierul imatur vulnerabil la
acțiunea acestui tip de stres. Noi strategii de neuroprotecție cu acțiune sinergică sunt în
permanență necesare. Terapiile antioxidante existente (fenobarbitalul) sau emergente
(eritropoietina) trebuie comparate cu tratamentul suportiv clasic pentru a evalua
eficiența acestora de combatere a efectelor dăunătoare produse de radicalii liberi de
oxigen.
Asfixia perinatală formă severă pune atât problema prognosticului vital
imediat, cât și problema supraviețuirii cu o serie de sechele neurologice importante.
Prognosticul pe termen lung este strâns legat de severitatea manifestărilor clinice ale
encefalopatiei neonatale. Aspectul etic, care evaluează calitatea versus sanctitatea
vieții este unul destul de recent discutat în neonatologie. În privința acestui aspect,
știința și tehnologia sunt de puțin ajutor și este nevoie de alte calități umane pentru a
satisface obligațiile către pacienți și familiile acestora. Abordarea neutră este dificilă,
evitând tentația periculoasă de a juca rolul lui Dumnezeu, precum și riscul de
asemenea periculos de a abandona una din virtuțile cele mai importante ale profesiei
medicale, compasiunea.
CUPRINS
STADIUL CUNOAȘTERII
Capitolul I
Asfixia perinatală a nou-născutului la termen și encefalopatia hipoxic-
ischemică .............................................................................................................. 3
I.1. Definiții. Valoarea scorului Apgar în definirea asfixiei perinatale ... 3
I.2. Factori de risc ................................................................................... 5
I.3. Fiziopatologia asfixiei ...................................................................... 6
I.3.1. Factori circulatori .................................................................. 7
I.3.2. Factorii biochimici ................................................................. 8
I.3.3. Factori metabolici ................................................................ 10
I.4. Mecanisme lezionale ...................................................................... 11
I.4.a. Hipoxia ................................................................................ 11
I.4.b. Ischemia ............................................................................... 11
I.4.c. Stresul oxidativ .................................................................... 11
I.4.d. Excitotoxicitatea .................................................................. 12
I.4.e. Inflamația ............................................................................. 13
I.4.f. Apoptoza .............................................................................. 13
I.5. Semne clinice .................................................................................. 14
I.6. Diagnostic ....................................................................................... 16
I.7. Strategii terapeutice ........................................................................ 17
I.7.1. Tratament profilactic ........................................................ 17
I.7.2. Tratament sportiv .............................................................. 17
I.7.3. Terapii experimentale ....................................................... 17
I.8. Afectarea multiorganică postasfixică .............................................. 18
I.8.1. Afectarea cardiacă ............................................................... 18
I.8.2. Complicaţii gastro-intestinale .............................................. 19
I.8.3. Complicaţii pulmonare ........................................................ 20
I.8.4. Complicaţii hepatice ............................................................ 20
I.8.5. Complicaţii renale ............................................................... 20
I.8.6. Complicaţii hematologice .................................................... 20
I.8.7. Tulburări de termoreglare .................................................... 20
I.9. Complicaţiile encefalopatiei hipoxic-ischemice ............................. 20
I.10. Prognostic ..................................................................................... 21
Capitolul II
Stresul oxidativ și implicațiile sale în patologia neonatală ............................. 23
II.1. Molecule implicate în stresul oxidativ – radicalii liberi și speciile
reactive de oxigen ......................................................................... 23
II.2. Antioxidanți ................................................................................... 27
I.2.a. Enzime implicate în apărarea antioxidantă .......................... 27
I.2.b. Antioxidanți neenzimatici .................................................... 28
II.3. Rolul stresului oxidativ în patologia neurologică perinatală ......... 28
II.4. Markeri biochimici diagnostici şi predictivi pentru prognosticul nou-
născuților cu afectare neurologică perinatală ................................ 31
II.4.a. Creatin-kinaza şi izoenzimele sale ..................................... 31
II.4.b. Lactat dehidrogenaza, aspartat aminotransferaza şi
hidroxibutirat dehidrogenaza .......................................... 31
II.4.c. Capacitatea antioxidantă totală a serului ............................ 31
II.4.d. Malon dialdehida ................................................................ 32
II.4.e. Superoxid dismutaza .......................................................... 32
II.4.f. Glutation peroxidaza ........................................................... 32
II.4.g. Catalaza .............................................................................. 32
II.4.h. Enolaza neuron-specifică ................................................... 32
II.5. Strategii de neuroprotecție ............................................................. 33
II.5.a. Terapie antioxidantă pentru blocarea radicalilor liberi şi
creşterea capacităţii antioxidante ....................................... 33
II.5.b. Terapie care limitează excitotoxicitatea ............................. 34
II.5.c. Terapie care inhibă apoptoza .............................................. 35
Capitolul III
Aspecte etice în evoluția pe termen lung și prognosticul nou-născutului cu
asfixie perinatală severă .................................................................................... 37
CONTRIBUŢII PROPRII
Capitolul IV
Asfixia perinatală: aspecte epidemiologice şi diagnostice, evoluţia pe termen
scurt şi mediu în funcţie de diferiţi factori de risc şi predictivi ..................... 43
IV.1. Obiective ...................................................................................... 43
IV.2. Material și metodă ....................................................................... 43
IV.2.a. Alcătuirea lotului de studiu ............................................... 43
IV.2.b. Parametri de evaluat ......................................................... 44
IV.2.c. Prelucrare statistică ........................................................... 45
IV.3. Rezultate ...................................................................................... 45
IV.4. Concluzii ...................................................................................... 85
Capitolul V
Aspecte enzimatice şi neenzimatice, modalităţi de tratament şi evoluţia în
asfixia perinatală la nou-născutul la termen ................................................... 87
V.1. Obiective ....................................................................................... 87
V.2. Material și metodă ......................................................................... 87
V.2.a. Alcătuirea lotului de studiu ................................................ 87
V.2.b. Parametri de evaluat ........................................................... 88
V.2.c. Prelucrare statistică ............................................................ 89
V.3. Rezultate........................................................................................ 90
V.4. Concluzii ..................................................................................... 177
Capitolul VI
Probleme etice generate de asfixia perinatală formă severă........................ 180
VI.1. Motivaţia studiului ..................................................................... 180
VI.2. Material și metodă ..................................................................... 180
VI.3. Rezultate .................................................................................... 180
VI.4. Discuții și concluzii ................................................................... 195
DISCUŢII FINALE......................................................................................... 196
CONCLUZII GENERALE ............................................................................ 205
BIBLIOGRAFIE ............................................................................ 207
1
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
2
CAPITOLUL I
ASFIXIA PERINATALĂ: ASPECTE EPIDEMIOLOGICE ŞI
DIAGNOSTICE, EVOLUŢIA PE TERMEN SCURT ŞI MEDIU
ÎN FUNCŢIE DE DIFERIŢI FACTORI DE RISC ŞI PREDICTIVI
I.1. OBIECTIVE
Evaluarea asfixiei perinatale conform criteriilor Academiei Americane de
Pediatrie şi a Asociaţiei Americane de Obstetrică şi Ginecologie în perioada
2008-2009 şi diferenţierea nou-născuţilor cu asfixie perinatală de cei cu
depresie neonatală;
Identificarea factorilor cu valoare predictivă pentru prognosticul neurologic al
nou-născutului la termen cu asfixie perinatală şi aprecierea evoluţiei pe termen
scurt şi mediu, în funcţie de scorul Apgar, pH-ul din sângele din cordonul
ombilical şi tulburările neurologice, renale, hepatice, cardiace;
Evidenţierea limitelor scorului Apgar în definirea asfixiei perinatale.
I.2. MATERIAL ŞI METODĂ
I.2.a. Alcătuirea lotului de studiu
Am efectuat un studiu retrospectiv observaţional de tip caz-martor pe 2
loturi de nou-născuţi: 95 nou-născuţi la termen cu asfixie perinatală - lot de studiu
şi 34 nou-născuţi cu depresie neonatală – lot martor, născuţi în perioada 2008-2009
şi admişi în Centrul Regional de Terapie Intensivă Neonatală din cadrul Spitalului
Clinic de Obstetrică-Ginecologie “Cuza-Vodă”, Iaşi.
Asfixia perinatală a fost definită conform criteriilor Academiei Americane
de Pediatrie şi Colegiului American de Obstetrică şi Ginecologie:
scor Apgar ˂ 3 la 1 minut care s-a menţinut sub 3 la 5 min,
pH din sângele cordonului ombilical ˂ 7,
semne de encefalopatie hipoxic-ischemică,
afectare a altor organe și sisteme.
Depresia neonatală a fost definită după valoarea scorului Apgar ˂ 7 la 1
minut, dar fără modificări ale valorii pH-ului din sângele cordonului ombilical. La
nou-născuții la care a fost necesar, s-au instituit măsuri specifice de resuscitare
neonatală: resuscitarea simplă se referă la aspirarea secrețiilor, stimulare tactilă,
administrare de oxigen, iar resuscitarea complexă include ventilație cu presiune
pozitivă, masaj cardiac extern, intubație oro-traheală sau administrare de medicație.
Asfixia perinatală a fost clasificată în stadii de gravitate, astfel: asfixie
perinatală ușoară dacă nou-născutul prezintă encefalopatie hipoxic-ischemică st. I
(tulburări de tonus și reflexe), fără semne de afectare a altor organe, asfixie
perinatală medie – semne de encefalopatie hipoxic-ischemică și afectarea unui
singur alt organ (cord, ficat, rinichi, sistem gastro-intestinal, hematologic ș.a.),
asfixie perinatală gravă – semne de encefalopatie hipoxic-ischemică și afectarea a
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
3
cel puțin alte două organe. Toţi nou-născuţii au fost monitorizaţi pentru semnele de
progresie a encefalopatiei hipoxic-ischemice, care au fost încadrate în stadializarea
Sarnat şi Sarnat: st.I – tulburări de tonus și reflexe, st.II – convulsii, st. III – comă.
Stadiile II și III au fost diagnosticate clinic și confirmate prin electro-encefalografie
de amplitudine (aEEG), utilizând monitorul cerebral Brainz BRM3 (Natus®).
Au fost excluşi din studiu: nou-născuţii cu vârstă gestaţională sub 37
săptămâni, nou-născuţii cu malformaţii congenitale majore, nou-născuţii cu sepsis
diagnosticat sau suspectat şi nou-născuţii cu boală hemolitică prin izoimunizare Rh.
Studiul a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului Clinic de
Obstetrică-Ginecologie Cuza-Vodă, Iaşi şi s-a obţinut consimțământul informat al
aparţinătorilor în toate cazurile, imediat după naștere, în cazul nou-născuților
născuți pe cale vaginală sau înaintea extracției nou-născuților prin operație
cezariană, în prezența factorilor de risc.
La externare, nou-născuții au fost evaluați din punct de vedere neurologic
de către același medic, au fost incluși în programul de urmărire a nou-născutului cu
risc și programați la controale neurologice regulate. Urmărirea neurologică s-a
efectuat la nivelul cabinetului de urmărire a nou-născutului cu risc din cadrul
Centrului Regional de Terapie Intensivă Neonatală. S-au efectuat evaluări periodice
la 3, 6, 9, 12, 18, 24 luni. Examenul neurologic la externare a fost de tip Amiel-
Tison, iar evaluările screening ulterioare s-au efectuat pe baza BINS II (Anexa I şi
Anexa II)
I.2.b. Parametri de evaluat
Vârsta gestaţională s-a evaluat începând din prima zi a ultimei menstruaţii
şi a fost confirmată prin scorul Ballard modificat. Scorul Apgar a fost evaluat la 1,
5, 10 şi 20 minute. Gazele sanguine din cordonul ombilical și ulterior din sânge
arterial s-au evaluat prin micrometoda Astrup, prin utilizarea unui analizor de gaze
şi a compuşilor acido-bazici corespunzători.
Valorile normale ale echilibrului acido-bazic și gazelor sanguine:
Arterial Capilar
pH 7,3 – 7,45 7,3 – 7,45
pO2 50 – 80 mmHg 35 - 45 mmHg
pCO2 35 – 45 mmHg 35 – 50 mmHg
HCO3 19 – 26 mEq/L 19-26 mEq/L
Exces de baze De la -4 la +4 De la -4 la +4
Prelevările sanguine ulterioare (4, 12, 24, 48 ore, 7 zile) pentru
determinări biochimice (glicemie, CK, LDH) au fost recoltate pe heparină,
centrifugate la 4000 rot/min, timp de 2 minute şi serul a fost analizat în prima oră
după recoltare în laboratorul de biochimie din cadrul SCOG „Cuza-Vodă”, Iași, pe
un aparat de chimie umedă Randox Imola® (Marea Britanie).
Creatin-kinaza catalizează reacţia de transfosforilare a ADP-ului la ATP.
Printr-o succesiune de reacţii enzimatice de cuplare se produce NADH. Cantitatea
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
4
de NADH produsă este direct proporţională cu activitatea CK. Valori normale în
perioada neonatală: < 500 UI/L.
Determinarea LDH măsoară intensitatea oxidării lactatului la piruvat, cu
reducerea ulterioară a NAD la NADH. Rata de producţie a NADH este direct
proporţională cu activitatea LDH. Valori normale: 0-4 zile – 290-775 UI/L, 5 – 10
zile: 545-2000 UI/L, > 11 zile: 180-430 UI/L.
Evaluarea afectării hepatice s-a efectuat prin metode clinice și paraclinice
– determinarea enzimelor de citoliză – alanin-aminotransferaza (TGP/ALT) și
aspartat-aminotransferaza (TGO/AST). Valori normale: < 80 UI/L. Afectarea
renală s-a decelat prin calculul diurezei (1-5 ml/kgc/oră) și determinarea creatininei
și ureei serice. Valori normale: creatinină – 0,6-1,5 mg/dl, uree – 20-40 mg/dl.
Tulburările hemodinamice au fost detectate prin măsurarea tensiunii arteriale la
fiecare 3 ore. Valori normale: TAS 50-80 mmHg, TAD 25-45 mmHg, MAP 40-55
mmHg. Modificările cardiace din cadrul asfixiei perinatale au fost evaluate
ecocardiografic de către același medic cu experiență. Manifestările hematologice
ale asfixiei perinatale au fost considerate anemia (Hb<13g/dl, Ht<36%) și
trombopenia (˂100000/mmc). Tulburările metabolice au fost evaluate prin
măsurarea glicemiei (valori de referință: 50-120 mg/dl) și electroliților serici (Na
135-145 mEq/l, K 3,5-5,5 mEq/l, Cl 90-110 mEq/l, Ca 90-110 mg/l, Mg 1,8-3
ml/dl).
I.2.c. Prelucrare statistică
Variabilele luate în calcul au fost: factorii de risc materni şi obstetricali,
scorul Apgar sub 3 la 1 şi 5 minute, nevoia de resuscitare complexă, debutul şi
durata manifestărilor neurologice, explorările paraclinice, evaluarea neurologică la
externare. Pentru evaluarea factorilor predictivi în evoluţia nou-născutului cu
asfixie severă s-au utilizat metode de analiză multivariată ce au la bază teste de
corelaţie multiplă, rezultatele finale bazându-se pe coeficienţii parţiali de corelaţie
beta (β).
I.3. REZULTATE
Lotul de studiu a inclus 95 nou-născuţi cu asfixie perinatală iar lotul
martor a inclus 34 nou-născuţi cu depresie neonatală, născuţi în perioada 2008-
2009 şi admişi în Centrul Regional de Terapie Intensivă Neonatală din cadrul
Spitalului Clinic de Obstetrică-Ginecologie „Cuza-Vodă”, Iaşi.
Incidenţa asfixiei în perioada studiată a fost de 0,66%, date comparabile
cu datele din literatură care indică o incidenţă a asfixiei între 0,1-0,8%.
Vârsta de gestaţie
Vârsta medie de gestație în lotul de studiu a fost de 40,08±1,85 DS
săptămâni, cu valori minime de 37 săptămâni şi maxime de 43 săptămâni. În lotul
martor, VG a fost de 40,35 ± 1,59 DS săptămâni.
Greutatea la naştere
Greutatea nou-născuților din lotul de studiu a fost cuprinsă între 2500 și
3999 grame la 78,95% din cazuri. 9,47% au avut valori ale greutății sub 2500
grame, iar 11,58% au avut greutăți la naștere peste 4000 grame, cu valori minime
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
5
de 1600g și maxime de 4100g În cazul lotul martor, 85,29% dintre nou-născuți au
avut greutăți cuprinse în intervalul 2500-3999 grame, fără diferenţe semnificativ
statistice între cele două loturi (χ2=0.67, p=0.71, 95%CI).
FACTORII DE RISC IMPLICAŢI ÎN PRODUCEREA ASFIXIEI
PERINATALE
Factori de risc materni – Diabet zaharat gestaţional
Analiza corelaţională demonstrează absenţa unei corelaţii semnificative
între prezenţa diabetului zaharat matern şi asfixia perinatală a nou-născutului
(χ2=0.72, p=0.3938, 95%CI). Raportul de șansă demonstrează că există o
probabilitate de 1,08 mai mare de apariție a asfixiei perinatale la nou-născutul din
mamă diabetică, comparativ cu nou-născutul a cărui mamă nu suferă de această
patologie. Riscul relativ demonstrează că nou-născuții din mame diabetice au un
risc de 1,07 mai mare de a suferi asfixie perinatală, comparativ cu nou-născuții din
mame fără DZ.
Sarcina cu hipertensiune arterială
În lotul de studiu au existat 5,3% nou-născuți proveniți din mame
hipertensive (fie anterioară sarcinii, fie indusă de sarcină) și nici un caz din lotul de
martor nu a avut mamă cu hipertensiune arterială. Analiza corelaţională
demonstrează absenţa unei corelaţii semnificative între prezenţa hipertensiunii
arteriale materne şi asfixia perinatală a nou-născutului (χ2=1.86, p=0.17244,
95%CI). Raportul de șansă demonstrează că există o probabilitate de 2,11 mai mare
de apariție a asfixiei perinatale la nou-născutul din mamă hipertensivă, comparativ
cu nou-născutul a cărui mamă nu suferă de această patologie. Riscul relativ
demonstrează că nou-născuții din mame hipertensive au un risc de 2,04 mai mare
de a suferi asfixie perinatală, comparativ cu nou-născuții din mame fără HTA.
Factori de risc obstetricali
Expulzia prelungită (> 20min)
În lotul de studiu au existat 10,53% cazuri de nou-născuți la care expulzia
a durat peste 20 minute. În lotul martor, expulzia prelungită a fost întâlnită la 2
cazuri. Rezultatele evidenţiază absenţa unei corelaţii semnificative între expulzia
prelungită şi asfixia perinatală a nou-născutului (χ2=0.64, p=0.4237, 95%CI), însă
riscul de apariţie a asfixiei este mai ridicat în cazul expulziei prelungite prezente
(OR=1.88).
Circulara de cordon
Circulara de cordon a prezentat o frecvenţă mare în lotul de studiu
(25.26%) diferenţele nefiind însă semnificative faţă de lotul martor, unde circulara
de cordon a apărut în 11,76% dintre cazuri (χ2=2.95, p=0.0856, 95%CI), însă riscul
de apariţie a asfixiei este mai ridicat în cazul prezenţei acesteia (OR=2.54).
Expulzia precipitată
Expulzia precipitată a fost regăsită într-un procent foarte scăzut în loturile
de studiu, rezultatele demonstrând absenţa unei corelaţii semnificative între
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
6
prezenţa acesteia şi asfixia perinatală (χ2=2.68, p=0.101, 95%CI), iar riscul pentru
asfixie este nesemnificativ în cazul prezenţei acesteia (OR=0.35).
Prezentaţia pelviană
Prezentaţia pelviană a apărut în 2,11% cazuri în lotul de studiu și 8,82% în
lotul martor. Aceasta nu se asociază cu asfixia perinatală (χ2=2.61, p=0.105,
95%CI), însă riscul asfixiei perinatale este nesemnificativ în cazul prezenţei
prezentației pelviene (OR=0.22).
Lichid amniotic meconial
Lichidul amniotic meconial a apărut în 14,74% din cazuri în lotul de
studiu și 8,82% din cazuri în lotul martor. Prezenţa lichidului amniotic meconial nu
se asociază cu asfixia perinatală (χ2=0.76, p=0.381, 95%CI), însă riscul asfixiei
perinatale este nesemnificativ în cazul prezenţei acestuia (OR=1.79).
Felul naşterii
Nou-născuții din lotul de studiu au fost extrași prin operație cezariană în
41,05% din cazuri. În lotul martor incidența cezarienei a fost de 26,47%. Felul
naşterii nu prezintă o corelaţie semnificativă cu asfixia perinatală (χ2=2.28,
p=0.131, 95%CI), însă riscul de asfixie în prezența operației cezariene este ușor
crescut (OR=1.93).
Procidenţa de cordon
Procidența de cordon nu se asociază cu asfixia perinatală (χ2=0.614,
p=0.433, 95%CI), însă riscul asfixiei perinatale este nesemnificativ în cazul
prezenţei acesteia (OR=0.71).
Resuscitarea nou-născutului
Reanimarea complexă a fost semnificativ mai frecventă în lotul de studiu
(46.32%) comparativ cu lotul martor (17.65%) (χ2=13.91, p=0.00095, 95%CI).
Reanimarea complexă s-a corelat semnificativ cu asfixia perinatală, asfixia
perinatală creşte semnificativ şansa reanimării complexe, raportul de şansă
atingând valori de până la 4.03 (OR=4.03). Riscul relativ pentru reanimare
complexă este de 2,62 mai mare la nou-născutul cu asfixie severă, comparativ cu
cel fără asfixie.
INCIDENŢA ASFIXIEI ÎN LOTUL DE STUDIU
Scorul Apgar la 1 minut şi 5, 10, 20 minute în loturile analizate
Se remarcă faptul că în lotul de studiu valorile medii ale scorului Apgar la
1 şi 5 minute s-au menţinut sub 5, la 1 minut intervale quartilice indică faptul că
50% din cazuri au prezentat valori mai mici de 3 (mediana1min=3), cu valori minime
de 1 şi maxime de 6, la 5 minute valorile medianei indică faptul că 50% din cazuri
au prezentat valori mai mici de 5. La 10 minute de la naştere valorile medii ale
scorului Apgar au crescut la 5.48, cu minime de 2 şi maxime de 6, iar la 20 minute
aceste au ajuns la 5.76 cu minime de 4 şi maxime de 6. În lotul martor (depresie
neonatală) valorile scorului Apgar au prezentat o medie de 5.76 cu valori minime
de 4 şi maxime de 6.
I. Asfixia după scorul Apgar
Există o corelaţie semnificativă între valorile scorului Apgar şi loturile de
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
7
studiu. Astfel, în lotul martor, 5.88% nou-născuţi prezentau un scor Apgar de 7,
76.84% prezentau scor Apgar cuprins între 4 și 6 şi nu au fost întâlnite cazuri cu
scor Apgar sub 3 (χ2=9.22, p=0.00991, 95%CI).
II. Asfixia după criteriile AAP
Analiza comparativă a clasificării asfixiei cazurilor din loturile de studiu
după scorul Apgar la 1 şi 5 minute şi după AAP a evidenţiat faptul că din cele 20
cazuri cu asfixie severă după scorul Apgar 90% au fost confirmate după criteriile
AAP, iar 10% au fost cazuri cu asfixie medie. În cazul asfixiei medii după scorul
Apgar, doar 52.05% au fost confirmate şi de criteriile AAP, 5.48% fiind asfixie
uşoară iar 42.47% fiind asfixie severă după AAP.
În lotul martor 94.11% nou-născuţi au prezentat asfixie medie conform
încadrării după scorul Apgar şi 5.89% în asfixie uşoară.
Rezultatele privind clasificarea asfixiei conform criteriilor AAP nu sunt
concordante cu clasificarea asfixiei după scorul Apgar, fiind înregistrate diferenţe
semnificative în cadrul clasificărilor (χ2=22.86, p=0.00014, 95%CI).
La nivel practic, această analiză comparativă demonstrează că, utilizând
încadrarea asfixiei perinatale în funcție de scorul Apgar, unii nou-născuți cu scor
Apgar scăzut, dar cu gazometrie normală din cordonul ombilical (depresie
neonatală), pot fi supraestimaţi diagnosticați cu asfixie.
pH-ul din cordon
Nou-născuţii cu depresie neonatală au prezentat valori ale pH-ului din
cordon semnificativ mai mari comparativ cu valorile nou-născuţilor cu asfixie
(F=2.56, p=0.0448, 95%CI). Dacă se compară valorile medii ale pH-ului din
cordon în funcţie de gradele de severitate ale asfixiei stabilite după cele două
criterii (scor Apgar, AAP), se remarcă faptul că în cadrul clasificării după scorul
Apgar valorile medii ale pH-ului prezintă valori apropiate, iar în cazul clasificării
după criteriile AAP valorile medii ale pH-ului din cordon sunt semnificativ mai
mari în asfixia uşoară (7.08±0.05DS) faţă de asfixia medie (6.90±0.11DS) sau
severă (6.82±0.09DS). Aceste rezultate demonstrează asocierea semnificativă a
valorilor pH-ului cu gradele de asfixie după AAP şi lipsa unei asocieri
semnificative cu gradele de asfixie stabilite doar după scorul Apgar.
Evoluția în dinamică a valorilor pH-ului demonstrează că în cazul asfixiei
diagnosticate în funcție de criteriile AAP, valoarea pH-ului din cordonul ombilical
a fost de 6,86, urmând ca după inițierea măsurilor terapeutice precoce (resuscitare
și internarea în secția de Terapie Intensivă Neonatală), valorile pH-ului să crească
semnificativ aproape de valorile normale (7,29 la 2 ore), situându-se ulterior în
limite normale.
În cazul lotului cu depresie neonatală, valoarea medie a pH-ului din
cordon a fost de 7.17, care este valoare normală în perioada neonatală imediată,
ținând cont de acidoza metabolică fiziologică. Valorile ulterioare s-au situat pe o
pantă lent ascendentă, în absența intervențiilor terapeutice. Astfel, după 24 ore,
ambele loturi au avut valori ale pH-ului cuprinse între 7,38-7,42.
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
8
Valoarea pH-ul din cordon în lotul de studiu a demonstrat prezenţa
acidozei metabolice, cu corecţie după 4h în asfixia severă şi asfixia medie,
respectiv valori de 7.35, 7.34 şi corecţie după 2h în asfixia uşoară cu diferenţe
semnificativ statistice ale pH-ului în funcţie de severitatea asfixiei (p<<0.01).
pO2 în dinamică
În cazul ambelor loturi de nou-născuți se observă hipoxemia în sângele din
cordon, dar aceasta este mai accentuată în lotul cu asfixie. De asemenea, în acest lot
creșterea valorilor pO2 este mai lentă, după 4 h ca urmare a corecţiei terapeutice
prin ventilaţie mecanică. În lotul martor, nici un nou-născut nu a necesitat ventilație
mecanică, iar acest lucru se reflectă în valorile constante, cuprinse între 52,18-
59,94 mmHg.
Se remarcă o creştere semnificativ mai mare a valorilor pO2-ului după 2h
de la naştere, atât în cazul nou-născuţilor cu depresie neonatală, cât şi în cazul nou-
născuţilor cu asfixie. Diferențele între loturi se explică prin agresivitatea inițială a
parametrilor de ventilație mecanică în cazul nou-născuților cu asfixie medie sau
severă.
pCO2 în dinamică
Valorile presiunii parțiale a CO2 au tendință descrescătoare de la valorile
inițiale de 60,5 mmHg în cordon în lotul de studiu (hipercarbie) și 52,2 mmHg în
lotul martor la valori cuprinse în intervalul 35,4-47,4 mmHg în lotul de studiu și
34,7-45,5 mmHg în lotul martor.
În lotul de studiu valorile pCO2 prezintă o scădere semnificativă în
dinamică. În cordon valorile sunt semnificativ mai mari la acești nou-născuți
(hipercarbie importantă) la toate gradele de asfixie comparativ cu valorile lotului
martor.
Excesul de baze (EB)
În lotul de studiu, valorile excesului de baze în cordonul ombilical au avut
o medie de (-14,3), cu valori minime de (-26,4) și maxime de (-2,3), ceea ce
semnifică acidoză metabolică severă la naștere. Ulterior, pe măsură ce se
corectează ceilalți parametri ai gazometriei, valorile se modifică progresiv în sensul
scăderii EB, până la valorile medii de (-7,41) la 7 zile. În lotul martor, EB a avut
valori medii de (-9,84) în cordonul ombilical, iar valoarea medie la 7 zile a fost de
(-4,76), apropiată de valoarea normală.
Valorile medii ale EB din cordonul ombilical sunt foarte mari (acidoză
metabolică severă) în cazul nou-născuţilor cu asfixie încadrată după criteriile AAP
(lotul de studiu) indiferent de gradul acesteia, comparativ cu valorile nou-născuților
cu depresie neonatală (F=8.8, p=0.000, 95%CI).
Bicarbonat (HCO3)
Valorile HCO3 în lotul de studiu sunt semnificativ mai mici comparativ cu
lotul martor, la naștere înregistrându-se valori medii de 15,25 mEq/L +/-3,82DS, cu
minime de 9,20 și maxime de 21. Valorile se menţin scăzute şi la 48h şi 7zile, ceea
ce demonstrează persistenţa acidozei în unele cazuri, în ciuda corecţiei cu
bicarbonat.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
9
Valorile se corectează la 4 ore de viață, ca urmare a administrării de
Na2HCO3 , iar la 7 zile acestea sunt situate în jurul valorii de 17,2 mEq/L +/-
2,81DS. În lotul martor valorile HCO3 s-au menținut normale la toate momentele
determinării.
Valorile HCO3 în cordonul ombilical prezintă valori semnificativ mai mici
în cazul asfixiei severe (14,02 mEq/L +/- 3,90DS). În cazul asfixiei medii, valorile
inițiale sunt semnificativ mai mari (16,48 mEq/L +/- 3,44DS), iar în cazul asfixiei
ușoare valorile din cordon sunt apropiate de valorile normale (17,7 mEq/L +/-
3,82DS).
SEMNELE CLINICE. Semne neurologice
În depresia neonatală tulburările neurologice au fost minore, acestea fiind
reprezentate modificări de tonus / reflexe, care s-au remis la scurt timp după
naştere. În lotul de studiu, toți nou-născuții au prezentat tulburări neurologice.
Convulsiile au fost prezente la 27,37% dintre aceștia. Astfel, încadrând nou-
născuții din lotul de studiu în funcție de stadiile encefalopatiei hipoxic-ischemice,
se remarcă faptul că 68,42% dintre aceștia au EHI st.I, manifestat prin tulburări
nespecifice de tonus și reflexe, 27,37% au EHI st. II, manifestat prin apariția
convulsiilor și 4,21% au avut EHI st. III (comă). În lotul martor, au existat 29,41%
nou-născuți cu tulburări neurologice, dar acestea au putut fi încadrate în EHI st. I,
fiind tulburări ușoare și tranzitorii ale tonusului și reflexelor arhaice.
Tulburările neurologice vs. severitatea asfixiei
Prezenţa tulburărilor neurologice nu se corelează semnificativ cu gradele
de asfixie neonatală stabilite după scorul Apgar (χ2=39.7, p=0.137, 9%%CI).
Prezenţa tulburărilor neurologice la lotul de studiu se corelează semnificativ cu
gradele de asfixie neonatală stabilite după criteriile AAP (χ2=51.64, p<<0.05,
95%CI). Se remarcă însă faptul că în asfixia severă încadrată după criteriile AAP,
frecvenţa tulburărilor neurologice este mai mare (98%) comparativ cu cea din
rândul nou-născuţilor cu asfixie severă încadraţi după scorul Apgar (95%).
Convulsiile la nou-născutul cu asfixie
Nou-născuții incluși în lotul martor (depresie neonatală) nu au prezentat
convulsii. Rezultatele au demonstrat asocierea semnificativă a severităţii asfixiei cu
prezenţa convulsiilor indiferent de criteriile de încadrare ale asfixiei (AAP vs. scor
Apgar). Există o diferenţă semnificativă între frecvenţa convulsiilor în funcţie de
gradul de severitate al asfixia nou-născutului încadrată după AAP şi după scorul
Apgar. Din cazurile încadrate în asfixie severă conform criteriilor AAP, 50% din
nou-născuţi prezintă convulsii, iar din nou-născuţii încadraţi în grupa cu asfixie
severă după scorul Apgar 60% prezintă convulsii. Aceleaşi diferenţe între frecvenţa
convulsiilor corespunzătore celor 2 criterii de încadrare a asfixiei se menţine şi în
cazul asfixiei medii (17.5% vs. 21.92%).
Stadiile EHI
Stadiile EHI prezintă o bună corelaţie cu severitatea asfixiei clasată după
criteriile AAP comparativ cu severitatea asfixiei conform scorului Apgar. Astfel, în
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
10
privința asfixiei clasificate după scorul Apgar, în cazul celor doi nou-născuți cu
asfixie ușoară, unul dintre aceștia nu a prezentat afectare neurologică. Alți 8 nou-
născuți cu asfixie medie (scor Apgar 4-6) și un nou-născut cu asfixie severă nu au
putut fi încadrați în stadializarea encefalopatiei hipoxic-ischemice. În cazul
clasificării după criteriile AAP, care includ și prezența tulburărilor neurologice,
încadrarea nou-născuților cu asfixie perinatală în stadii de encefalopatie hipoxic-
ischemică s-a făcut corespunzător în toate cazurile.
Debutul tulburărilor neurologice
Din numărul total de nou-născuţi cu asfixie severă, 82% au prezentat
tulburări neurologice în primele 24h, din cei cu asfixie medie 62.5%, iar din cei cu
asfixie uşoară 40% au prezentat tulburări neurologice în primele 24h. Nou-născuţii
cu asfixie uşoară nu au prezentat tulburări neurologice cu debut peste 48h, iar
frecvenţa cea mai mare a tulburărilor neurologice cu debut in intervalul 24-48h a
fost înregistrată în cazul nou-născuţilor cu asfixie medie (20%). În cazul nou-
născuţilor cu depresie neonatală doar 23.53% au prezentat tulburări neurologice
minore în primele 24h şi doar la 5.8% aceste au avut debut în intervalul 24-48h.
Există o corelaţie semnificativă între severitatea asfixiei perinatale şi momentul
debutului tulburărilor neurologice (r=-0.76, p=0.0459, 95%CI). Astfel, cu cât
tulburările neurologice au avut un debut mai precoce, cu atât mai severă a fost
forma de manifestare a asfixiei perinatale.
Durata tulburărilor neurologice
În cazul asfixiei încadrate după criteriile AAP, tulburările neurologice au
avut o durată mai mică de 7 zile la 80% din nou-născuţi cu asfixie uşoară, iar în
cazul asfixiei severe o frecvenţa mare a cazurilor a fost înregistrată pentru nou-
născuţii la care tulburările neurologice s-au menţinut peste 14 zile (28%). Aceste
aspecte demonstrează corelaţia semnificativă dintre severitatea asfixiei încadrată
după criteriile AAP şi durata tulburărilor neurologice (χ2=26.5, p=0.03664,
95%CI).
Debutul convulsiilor
Se remarcă faptul că din nou-născuţii cu asfixie medie 15% au prezentat
convulsii în primele 24h iar la 2.5% din aceşti nou-născuţi convulsiile au debutat
după 48h. În cazul nou-născuţilor cu asfixie severă 32% au prezentat convulsii cu
debut în primele 12h iar la 4% din nou-născuţi debutul a fost după 48h. Rezultatele
analizei au demonstrat corelaţia semnificativă dintre momentul debutului
convulsiilor şi asfixia perinatală (r=0.609, p=0.0196, 95%CI).
Durata convulsiilor
Se remarcă faptul că, din nou-născuţii cu asfixie medie 7.5% au prezentat
convulsii cu o durată mai mică de 12h, iar la 5% din aceşti nou-născuţi convulsiile
au durat peste 48h. În cazul nou-născuţilor cu asfixie severă, 22% au prezentat
convulsii cu o durată mai mică de 12h, iar la 6% din nou-născuţi au prezentat
convulsii o perioadă de peste 48h. Nu există o corelaţie semnificativă între asfixia
perinatală şi durata convulsiilor (r=0.17, p=0.32, 95%CI), aspect explicat prin
faptul că în ambele grupe de nou-născuţi frecvenţa cazurilor scade în timp.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
11
MANIFESTĂRI ALE ALTOR ORGANE
Manifestări hepatice: TGP, TGO
Din analiza enzimelor hepatice (TGO) reiese că în toate formele de asfixie
aceste enzime au valori peste normal cu valori medii între 142 şi 195 şi valori min
între 50-81 şi maxime între 403-728. În cazul TGP valorile medii au variat între
57.8 şi 107.5 cu minime între 17-32 şi maxime între 51-903, ceea ce demonstrează
afectare hepatică post asfixică, cu diferenţe semnificativ statistice între valorile
transaminazelor şi gradele de asfixie (F=11.81, p=0.015, 95%CI).
Tulburări electrolitice şi metabolice
Glicemia
Analiza valorilor glicemiei la naştere a demonstrat valori medii normale
atât în depresia neonatală cât şi în asfixia severă cu minime de 21 mg/dl în asfixia
medie şi maxime de 165 mg/dl în asfixia severă, ceea ce demonstrează că nou-
născuţii pot răspunde la stresul hipoxic atât prin hipoglicemie, cât şi prin
hiperglicemie. Au fost înregistrate diferenţe semnificativ statistice între valorile
medii ale glicemiei în cele trei grade de asfixie comparativ cu valorile glicemiei
înregistrate în depresia neonatală (F=10.03, p=0.000006, 95%CI), dar ]ncadrate ]n
limitele normalului.
Calcemie (Ca), Magnezemia (Mg)
Analiza valorilor calciului demonstrează prezenţa hipocalcemiei la 24h în
asfixia severă cu o medie de 68 şi o valoare minimă de 48mg%, care se menţine şi
la 48h şi 72h în asfixia severă, cu diferenţe semnificativ statistice la aceste
intervale. De asemenea valorile medii ale Mg sunt în limite normale cu o medie de
1.63mg% şi un minim de 1.2mg% la 24h în asfixia severă, care se menţine şi la 48h
şi 72h, date comparabile cu datele din literatură.
K (potasiu)
Analiza natremiei şi potasemiei demonstrează că valorile medii ale Na şi
K au fost în limitele normalului la momentele evaluate, cu modificări semnificative
a Na la 48h şi 72h acestea menţinându-se în continuare în limitele normale.
Creatinina în afectarea renală
În cazul asfixiei valorile creatininei, evaluată la 48 ore postnatal, sunt
semnificativ mai mari faţă de valorile întâlnite în cazul depresie neonatale (F=2.57,
p=0.362, 95%CI).
Creatin-kinaza (CK)
Valoarea creatin-kinazei în dinamică atât în lotul martor (medie -998,7)
cât şi în lotul de studiu, unde valoarea medie a variat între 1320.7 şi 1566.2, cu
valori maxime de 1340 şi 10440 ce se menţin crescute în cadrul asfixiei la toate
momentele, demonstrează că în lotul martor intervine stresul naşterii, în timp ce în
lotul de studiu, în care aceste valori se menţin crescute mai ales la nou-născuţii cu
asfixie severă, se remarcă încă odată modificări importante ale acestei enzime în
asfixia perinatală. Valorile CK la 4h sunt semnificativ mai mari la nou-născuţii cu
asfixie severă încadrată după AAP.
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
12
LDH
Valorile LDH la 12 ore sunt semnificativ mai mari în cazul nou-născuţilor
cu asfixie severă încadrată după AAP, însă LDH la 4, 12, 24 ore sunt crescute în
cazul asfixiei severe încadrate după scorul Apgar. Nou-născuţii cu asfixie medie au
prezentat valori crescute doar pentru LDH la 4 ore. Valorile LDH la 12h
(p=0.0025) şi LDH 24h (p=0.0029) prezintă cele mai mari modificări în funcţie de
modul de încadrare a asfixiei nou-născutului, cu diferenţe semnificativ statistice în
funcţie de gradul de asfixie.
Manifestări hematologice
Prezenţa tulburărilor hematologice în toate formele de asfixie variază între
25% şi 44% în asfixia severă, existând o corelaţie semnificativă între manifestările
hematologice ale nou-născutului şi severitatea asfixiei(r=0.597, p=0.00014,
95%CI).
Proteina C-reactivă (CRP)
Din evaluarea se observă că în toate formele de asfixie valorile CRP-ului
sunt peste valorile normale (>6mg) cu o medie de 33,4mg% în asfixia severă, ceea
ce demonstrează rolul inflamației în instalarea leziunilor hipoxic-ischemice.
Afectarea renală
Afectarea renală postasfixică exprimată prin creşterea creatininei şi ureei,
a prezentat o incidenţă de 49.47% din care insuficienţă renală acută au prezentat 28
cazuri (29.48%) şi vezică neurologică 19 caz (20%), existând o corelaţie strânsă
între afectarea renala a nou-născuţilor şi severitatea asfixiei, în asfixia severă
afectarea renală a reprezentat 68%. Există o corelaţie strânsă între afectarea renală
a nou-născutului şi severitatea asfixiei acestuia (r=0.79, p<<0.01, 95%CI).
Manifestări hemodinamice
Evaluarea valorilor tensiunii arteriale sistolice cât şi a celei diastolice
demonstrează prezenţa tulburărilor hemodinamice în asfixia severă şi medie cu
valori minime ale tensiunii sistolice de 35 şi diastolice de 11. Evaluarea tensiunii
medii demonstrează de asemenea valori scăzute în asfixia severă cu minime de sub
30 la nou-născuţii cu asfixie severă, ceea ce demonstrează importanţa tulburărilor
hemodinamice declanșate de asfixie și întreținute de ischemia și hipoxia care
intervin postnatal. Valorile TAS sunt semnificativ mai mici la nou-născuţii cu
asfixie severă (F=4.65, p=0.025, 95%CI).
Modificări cardiace în asfixia perinatală
Modificările cardiace postasfixice evidenţiate prin modificările radiologice
(cardiomegalie), şi ecocardiografice (cardiomiopatie hipertrofică posthipoxică) sunt
prezente în asfixia medie şi severă, prezentând o asociere semnificativă cu acestea
(r=0.42, p=0.035).
Suferinţa neurologică imagistice şi electrice (ecografia transfontanelară, CT,
EEG)
Modificările CT au evidenţiat la 9 nou-născuţi semne de EHI mergând
până la atrofie cerebrală, la 3 nou-născuţi au indicat atac ischemic postasfixic, la un
nou-născut s-a identificat hematom subdural iar la 2 nou-născuţi hemoragie
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
13
subarahnoidiană. Aceste modificări au fost prezente în special la nou-născuţii cu
asfixie medie şi severă.
Modificările ecografice transfontanelare au exprimat edem cerebral (11
nou-născuţi), hemoragie cerebrală şi cerebeloasă la 2 nou-născuţi şi
subarahnoidiană la un nou-născut.
Modificările EEG s-a asociat semnificativ (χ2=11.81, r=0.45, p=0.036) cu
asfixia severă şi medie încadrată după criteriile AAP, aspect demonstrat şi de
frecvenţa crescută a cazurilor (26% - în asfixia severă, 27.5% în asfixia medie)
Modificările CT au fost evidenţiate în special la nou-născuţii cu asfixie
severă (20%), în asfixia medie frecvenţa modificărilor CT a fost de 17.5% Nu au
fost întâlnite modificări CT în asfixia uşoară, rezultate de demonstrează asocierea
semnificativă a modificărilor CT cu asfixia medie şi severă (r=0.76, p=0.0346).
Modificările ETF au avut o frecvenţă crescută la nou-născuţii cu asfixie
severă (20%) şi în asfixia medie (10%), remarcându-se o corelaţie moderată cu
această încadrare (r=0.45, p=0.0108, 95%CI).
Evoluţia în maternitate
Evoluţia nou-născuţilor în maternitate a fost favorabilă în 89.5% cazuri,
înregistrându-se 5 decese (10,5%), asociate în proporţie de 8% cu asfixia severă şi
în procent de 2,5% cu asfixia medie.
Evaluarea la externarea din maternitate
La externarea din maternitate toţi nou-născuţii au fost examinaţi
neurologic prin intermediul testului Amiel–Tison. 21.05% din nou-născuţi nu au
prezentat manifestări neurologice, iar 78.95% au prezentat TN exprimate prin
tulburări de tonus şi reflexe. Aceşti nou-născuţi au fost incluşi în programul de
follow-up, evaluându-se până la vârsta de 2 ani (3, 6, 9, 12, 18, 24 luni) fiind
incluşi în programe de recuperare.
Deficitul sever a fost reprezentat de paralizia cerebrală, manifestată ca
hemiplegie sau tetraplegie spastică la un număr de 8 nou-născuţi (8.42%), deficitele
moderate au fost prezente la 28.42% nou-născuţi ce au prezentat întârzieri de
limbaj și cognitive, iar cele uşoare au fost întâlnite la 6 cazuri (6.32%), restul
copiilor au fost dezvoltaţi corespunzător din punct de vedere neurologic.
Se remarcă faptul că, dacă iniţial deficitul sever era prezent la 33.68% din
nou-născuţii cu asfixie, la evaluarea finală frecvenţa lor a scăzut semnificativ
atingând 8.42%. Aşa cum era de aşteptat, a crescut frecvenţa cazurilor cu deficit
uşor de la 2.11% (momentul iniţial al evaluării pe termen lung) la 6.32% la sfârşitul
perioadei de urmărire, în defavoarea deficitelor moderate și severe, ceea ce
semnifică importanța urmăririi în dinamică și a tratamentului pe termen lung.
Evaluarea la finalul programului de follow-up
Factorii predictivi pentru sechelele pe temen lung
Aspectele corelaţionale urmăresc studiul factorilor predictivi pentru
asfixia severă şi corelarea acestora cu diagnosticul de asfixie severă după criteriile
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
14
Academiei Americane de Pediatrie comparativ cu diagnosticul de asfixie severă a
nou-născutului după scorul Apgar.
Analiza factorilor predictivi s-a realizat în raport cu:
Scorul Apgar la 1 şi 5 min
greutatea la naştere,
valorile pH-ului în cordon,
felul reanimării,
patologia maternă,
actorii de risc obstetricali,
convulsii in primele 12 h,
debutul şi durata convulsiilor,
afectarea multiorganică,
tulburări neurologice, debutul şi durata acestora,
ETF,
CK in primele 24 si 48.
În acest studiu s-au luat în discuţie rezultatele corelaţiei multiple avându-
se în vedere asfixia severă a nou-născutului după criteriile americane comparativ cu
încadrarea după scorul Apgar mai mic decât 3 la 1 şi 5 min în funcţie de factorii de
risc predictivi.
Analiza factorilor de risc pentru sechele neurologice pe termen lung
demonstrează că cei mai importanţi parametri predictivi au fost reprezentaţi de pH-
ul în cordon sub 7, resuscitarea complexă la naştere, apariţia convulsiilor în primele
12h şi durata mare a convulsiilor, prezenţa și debutul tulburărilor neurologice, EEG
anormal și creatin-kinaza la 24h, iar dintre factorii obstetricali expulzia prelungită
şi circulară de cordon, scorul Apgar la 1 minut şi 5 minute nereprezentând un factor
de prognostic în evoluţia nou-născuţilor cu asfixie.
I.4. CONCLUZII
1. Incidenţa asfixiei perinatale în funcţie de scorul Apgar în lotul de studiu a
fost de 0,66%, în timp ce incidenţa asfixiei perinatale în funcţie de
criteriile Academiei Americane de Pediatrie a fost de 0,2%, cu diferenţe
semnificativ statistice a incidenței în funcţie de criteriile de diagnostic,
ceea ce demonstrează că scorul Apgar la 1 min este un element subiectiv
de definire a asfixiei.
2. Factorii de risc implicaţi în patogenia asfixiei perinatale în lotul de studiu
au fost: expulzia prelungită, circulara de cordon, operaţia cezariană, ceea
ce demonstrează că riscul de apariţie al asfixiei în cazul expulziei
prelungite este de 1,58 ori mai mare faţă de expulzia normală, iar riscul de
apariţie a asfixiei în circulara de cordon este 2,54 ori mai mare. Riscul
operaţiei cezariene a fost de 1.93 ori mai mare.
3. Nou-născuţii cu asfixie perinatală după AAP au necesitat reanimare
complexă (χ2=13.91, p=0.00095, 95%CI) în timp ce nou-născuţii din lotul
martor au necesitat reanimare simplă.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
15
4. Reanimarea complexă s-a corelat cu asfixia perinatală după criteriile
Academiei Americane de Pediatrie iar reanimarea simplă s-a corelat cu
asfixia moderată după scorul Apgar.
5. Debutul tulburărilor neurologice a fost precoce în 82% din cazurile cu
asfixie după criteriile AAP.
6. Convulsiile au avut debut precoce (sub 12 ore de viaţă) în 84,61% din
cazuri, iar durata convulsiilor s-a corelat cu severitatea asfixiei.
7. Atingerea multiorganică postasfixică, ca şi criteriu de definire a asfixiei
perinatale după Academia Americană de Pediatrie a fost reprezentată de:
atingere hepatică (67,36%), cardiacă (61,05%), renală (49,47%).
hematologică (33,68%) şi hemodinamică.
8. Mortalitatea în lotul studiat a fost de 10,5%, dintre care 8% în formele
severe după criteriile Academiei Americane de Pediatrie, ceea ce
demonstrează estimarea corectă a asfixiei după criteriile AAP.
9. La externarea din maternitate, 78,95% au prezentat tulburări de tonus şi
reflexe, din care iniţial 33,68% au fost severe la finalul evaluării după
introducerea în programul de follow–up şi recuperare formelor severe s-au
redus la 4,21%.
10. Factorii predictivi pentru evoluţia neurologică pe termen lung au fost
reprezentaţi de: pH-ul din cordon sub 7, resuscitarea complexă, apariţia
convulsiilor sub 12 ore de viaţă, durata convulsiilor, expulzia prelungită,
prezenţa tulburărilor neurologice, debutul tulburărilor neurologice,
circulara de cordon, creatin-kinaza la 24 ore şi EEG anormal.
11. Diagnosticul de asfixie perinatală doar pe baza evaluării scorului Apgar
duce la supraaprecierea incidenței acestei patologii, ceea ce antrenează
multiple implicaţii, inclusiv de natură medico-legală.
12. Urmărirea nou-născuţilor cu asfixie de către o echipă multidisciplinară
(neonatolog, neurolog, kinetoterapeut, cardiolog pediatru, logoped,
psiholog) şi iniţierea precoce a programului de recuperare a condus la
scăderea incidenţei handicapurilor severe.
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
16
CAPITOLUL II
ASPECTE ENZIMATICE ŞI NEENZIMATICE, MODALITĂŢI DE
TRATAMENT ŞI EVOLUŢIA ÎN ASFIXIA PERINATALĂ LA
NOU-NĂSCUTUL LA TERMEN
II.1. OBIECTIVE
- Evaluarea stresului oxidativ şi a mecanismelor de apărare antioxidantă în
cazul nou-născuţilor la termen cu asfixie perinatală medie şi severă
- Corelarea parametrilor studiaţi (CK, LDH, TAS, MDA, SOD, GPx) cu
supravieţuirea şi tulburările neurologice pe termen lung
- Evaluarea influenţei duratei de oxigenoterapie asupra enzimelor stresului
oxidativ
- Evaluarea tratamentului antioxidant asupra enzimelor stresului oxidativ şi a
evoluţiei nou-născutului pe termen scurt şi lung
- Identificarea enzimelor stresului oxidativ, a CK şi LDH ca factori predictivi
pentru deces sau pentru evoluţia pe termen lung, ținând cont de costurile
ridicate ale determinării acestor enzime.
- Evaluarea utilităţii acestor dozări la toţi nou-născuţii cu asfixie perinatală.
II.2. MATERIAL ŞI METODĂ
II.2.a. Alcătuirea lotului de studiu
Am efectuat un studiu prospectiv randomizat pe un lot de 67 nou-născuţi
la termen cu asfixie perinatală medie şi severă, născuţi în perioada 1 ianuarie 2010
– 30 septembrie 2011 şi admişi în Centrul Regional de Terapie Intensivă
Neonatală din cadrul Spitalului Clinic de Obstetrică-Ginecologie Cuza-Vodă, Iaşi.
Asfixia perinatală a fost definită conform Academiei Americane de
Pediatrie şi Colegiului American de Obstetrică şi Ginecologie: scor Apgar ˂ 7, pH
din sângele cordonului ombilical ˂ 7,1, semne de encefalopatie hipoxic-ischemică,
afectare a altor organe și sisteme. Nou-născuții au fost incluși în studiu dacă au
prezentat cel puțin trei semne definitorii. Toţi nou-născuţii au fost monitorizaţi
pentru semnele de progresie a encefalopatiei hipoxic-ischemice, care au fost
încadrate în stadializarea Sarnat şi Sarnat: st.I – tulburări de tonus și reflexe, st.II –
convulsii, st. III – comă. Stadiile II și III au fost diagnosticate clinic și confirmate
prin electro-encefalografie de amplitudine (aEEG) – monitorizare continuă pe o
perioadă de 24 ore, utilizând monitorul cerebral Brainz BRM3 (Natus®).
Au fost excluşi din studiu: nou-născuţii cu vârstă gestaţională sub 37
săptămâni, nou-născuţii cu malformaţii congenitale majore, nou-născuţii cu sepsis
diagnosticat sau suspectat şi nou-născuţii cu boală hemolitică prin izoimunizare
Rh. Lotul martor a fost reprezentat de 30 nou-născuți la termen, sănătoși, fără
patologie neurologică, la care nu s-a administrat oxigen.
Studiul a fost aprobat de Comitetul de Etică al Spitalului Clinic de
Obstetrică-Ginecologie “Cuza-Vodă”, Iaşi şi s-a obţinut consimțământul informat
al aparţinătorilor în toate cazurile.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
17
Nou-născuţii au fost randomizaţi stratificat în funcţie de sex în trei loturi
în funcţie de tratamentul primit: lot A – tratament suportiv (oxigenoterapie,
susţinere volemică, diuretice, antibioprofilaxie), lot B – tratament cu fenobarbital
sodic 40 mg/kgc intravenos, doză unică, imediat postnatal+ tratament suportiv, lot
C – tratament cu eritropoietină+ tratament suportiv, 1000 UI/kgc/zi, subcutanat, în
primele 3 zile postnatal.
La externare, nou-născuții au fost evaluați din punct de vedere neurologic
de către același medic, au fost incluși în programul de urmărire a nou-născutului
cu risc și programați la controale neurologice regulate. Urmărirea neurologică s-a
efectuat la nivelul cabinetului de urmărire a nou-născutului cu risc din cadrul
Centrului Regional de Terapie Intensivă Neonatală. S-au efectuat evaluări
periodice la 3, 6, 9, 12, 18 luni. Examenul neurologic la externare a fost de tip
Amiel-Tison, iar evaluările screening ulterioare s-au efectuat pe baza BINS II.
S-au considerat tulburări ale motricității fine: imposibilitatea strângerii
mâinii în pumn, neurmărirea persoanei în mișcare cu ochii, neducerea mâinii la
gură, lipsa de menținere a palmei deschise, nerotirea încheieturii pumnului,
deficiențe de apucare, imposibilitatea efectuării transferului obiectelor dintr-o
mână în alta. Tulburările motricității grosiere (în funcție de vârstă): lipsa
controlului capului, dificultăți la târâre, rostogolire, mers, ridicare în picioare,
dificultăți la trecerea din poziția în șezut în stând pe mâini şi genunchi.
Limbajul receptiv se evaluează utilizând următorii itemi: sugarul/copilul
priveşte momentan o persoană, tolerează atenţia, se calmează când i se vorbeşte,
reacţionează la sunetele din mediu, răspunde la vocea unei persoane, ascultă cu
capul întors, se joacă îndelung cu obiecte, întrerupe activitatea, recunoaşte două
cuvinte familiare, răspunde la ‘nu’.
Limbajul expresiv este evaluat utilizând următorii parametri (în funcție de
vârstă): sunete din gât/nazale nediferenţiate, zâmbet social, vocalizarea stării de
spirit, vocalizare socială sau râs, sunete din două vocale, atragerea atenţiei asupra
sa/altcuiva, utilizarea gesturilor, imitarea cuvintelor, bâlbâieli expresive,
combinarea cuvintelor cu gesturi, utilizarea pronumelor.
Tulburările dezvoltării cognitive se consideră orice afectare a următorilor
itemi: calmare la luatul in braţe, răspuns la mediul înconjurător: inspecţie, prezența
noutăților, recunoaşterea părinților, reacţia la dispariţia unei persoane, cercetarea
obiectelor, dusul obiectelor la gură, inspecția propriei mâini, apucarea obiectului,
joaca lovind obiectele, numărare (corespondenţă unu la unu). În timpul evaluării,
se ţine cont de starea copilului (cooperant, alert, mofturos, letargic, supărat, etc.),
se verifică tonusul şi controlul muscular (hipotonicitate, hipertonicitate, echilibru,
etc.) şi mobilitatea.
II.2.b. Parametri de evaluat
Vârsta gestaţională s-a evaluat începând din prima zi a ultimei menstruaţii
şi a fost confirmată prin scorul Ballard modificat. Scorul Apgar a fost evaluat la 1,
5 şi 10 minute. Gazele sanguine, pH-ul şi acidul lactic din cordonul ombilical şi în
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
18
dinamică din sângele arterial s-au evaluat prin micrometoda Astrup, prin utilizarea
unui analizor de gaze şi a compuşilor acido-bazici corespunzători.
Prelevările sanguine pentru determinările biochimice au fost recoltate pe
heparină şi analizate în laboratorul de Biochimie al SCOG „Cuza-Vodă”, Iaşi, pe
un aparat de chimie umedă Randox Imola® (Marea Britanie).
Probele pentru determinările enzimatice au fost centrifugate la 4000
rot/min timp de 2 minute şi serul a fost congelat şi analizat ulterior în laboratoarele
disciplinei de Biochimie din cadrul Universităţii de Medicină şi Farmacie
„Gr.T.Popa”, Iaşi.
Determinarea capacităţii antioxidante totale (TAS) s-a făcut printr-o
metodă chemiluminometrică (sistemul luminol – horseradish peroxidase) pe un
aparat Berthold Lumat 9507® (Germania). Este măsurată în dinamică emisia
luminoasă constantă rezultată din reacția de descompunere a luminolului cu apa
oxigenată, în prezenţa peroxidazei din hrean (catalizator) şi a para-iod-fenolului
(amplificator). Adăugarea unui lichid biologic cu o anumită capacitate
antioxidantă duce la prăbuşirea chemiluminiscenţei, pentru o perioadă de timp
proporţională cu capacitatea antioxidantă totală a acelui lichid biologic. Valori
normale: 1,33-1,77 mmol/l.
Metoda de dozare pentru malon dialdehidă (MDA) se bazează pe
măsurarea concentraţiei MDA ca principal produs de biodegradare a peroxizilor
lipidici. Materialul biologic conținând peroxizi lipidici este supus hidrolizei acide la
temperatură ridicată, când se formează MDA alături de alţi produşi de
descompunere a peroxizilor lipidici. MDA reacţionează cu acidul tiobarbituric
(TBA) cu formarea unui aduct ce poate fi dozat spectrofotometric la 532 nm sau
fluorimetric, cu excitaţie la 515 nm şi emisie la 553 nm (spectrofotometru
Beckmann). Valori normale: 1,173-1,324 micromoli/l.
Tehnica de analiza a superoxid dismutazei (SOD) utilizând kit-uri
RANSOD (Randox Laboratories, Crumlin, County Antrim, Irlanda de Nord)
permite analiza nivelurilor eritrocitare ale enzimei, care catalizează dismutarea
anionului radical superoxid la peroxid de hidrogen şi oxigen şi în consecinţă la
difuzia limitată a acestui anion radical. Se folosește reacţia dintre xantină şi xantin
oxidază este folosită pentru obţinerea radicalilor superoxid. Radicalii superoxid
rezultaţi vor reacţiona cu p-iodo nitro tetrazoliu (INT) pentru a produce roşu
formazan. SOD prezent în proba de analizat intră în competiţie cu INT pentru
radicalii de superoxid, şi astfel împiedica formarea de formazan. Valori normale:
216-310 U/L.
Metoda de determinare a glutation peroxidazei (GPx) utilizând kit-uri
RANSEL (Randox Laboratories, Crumlin, County Antrim, Irlanda de Nord) se
bazează pe măsurarea activităţii enzimei în ser sau plasmă, utilizând ca substrate
peroxidul de hidrogen şi glutationul redus. Se măsoară concentraţia produsului
rezultat în urma reacţiei de culoare a glutationului cu acidul 5,5'-ditiobis-
dinitrobenzoic (DNTB), la 412 nm, comparativ cu reacţia de culoare a unui
standard de glutation redus. Valori normale: 4170-10880 U/L.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
19
Determinările s-au efectuat astfel: creatin-kinaza, lactat dehidrogenaza,
capacitatea antioxidantă totală, superoxid dismutaza și glutation peroxidaza în
primele 4 ore de viaţă, la 12, 24, 48, 72 ore, 7 zile, capacitatea antioxidantă totală
la 28 zile şi malon dialdehida la 7 zile. În cazul lotului martor s-au determinat: CK,
LDH la aceleași momente, TAS, SOD și GPx la 4, 12, 24, 48, 72 ore și 7 zile și
MDA la 7 zile.
II.2.c. Prelucrare statistică
Variabilele luate în calcul au fost: vârsta gestaţională, greutatea la naştere,
sexul, felul naşterii, scorul Apgar, pH-ul şi lactatul în cordonul ombilical şi în
dinamică, tulburările neurologice la naştere şi în dinamică, creatin-fosfokinaza şi
lactat dehidrogenaza în primele 4 ore de viaţă, la 12, 24, 28, 72 ore, 7 zile, fierul
seric în primele 4 ore de viaţă, la 12, 24, 28, 72 ore, 7 zile, capacitatea antioxidantă
totală şi enzimele stresului oxidativ (superoxid dismutaza, glutation peroxidaza) în
primele 4 ore de viaţă, la 12, 24, 28, 72 ore, 7, 28 zile şi malon dialdehida la 7 zile.
Studiul statistic a abordat două aspecte: statistica descriptivă şi statistica
analitică. Statistica descriptivă prezintă clasificarea şi sintetizarea datelor de
observaţie. Aceasta concentrează informaţia existentă în datele respective cu
ajutorul anumitor indicatori statistici ce exprimă caracteristici şi tendinţe ale
parametrului studiat.
Diferenţele dintre parametri analizaţi în funcţie de tratament (variabile
independente) au fost testate cu ajutorul testului ANOVA (analiza varianţei -
Analysis Of Variance) utilizat doar pentru distribuţii normale de frecvenţă. În caz
contrar s-a utilizat cu bune rezultate testul neparametric Kruskal-Wallis, bazat pe
analiza rangurilor “atribuite”.
Nivelul de semnificaţie (significance level, p-value) (probabilitatea
maximă de eroare) a fost considerat 0,05 (5%) acesta fiind suficient de precis,
probabilitatea (nivel de încredere - confidence intervals) de 95% arătând că decizia
este justă.
II.3. REZULTATE
INCIDENŢA
Incidenţa asfixiei perinatale a nou-născuţilor la termen în perioada 1
ianuarie 2010 – 30 septembrie 2011 şi îngrijiţi în Centrul Regional de Terapie
Intensivă Neonatală din cadrul Spitalului Clinic de Obstetrică-Ginecologie „Cuza-
Vodă”, Iaşi a fost de 3.76% (67 cazuri). Raportat la numărul nou-născuţilor la
termen din Spitalul Clinic de Obstetrică şi „Cuza-Vodă” Iaşi (N=9302) incidenţa
asfixiei perinatale a fost de 0.72%. Aceasta este comparabilă cu cea raportată în
literatura de specialitate (0,6-1%).
Din analiza anuală a cazurilor se observă o reducere a asfixiei perinatale la
nou-născuţii la termen cu aproximativ 50% în 2011, față de 2010, ceea ce
demonstrează îmbunătăţirea managementului travaliului şi a expulziei. Comparativ
cu anul 2010, incidenţa asfixiei perinatale a nou-născutului la termen a scăzut de la
0.48% la 0.24% în anul 2011.
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
20
Vârsta de gestaţie
Valoarea medie a vârstei de gestaţie a fost de 39.3±1.3DS cu o minimă de
37 săptămâni şi maximă de 42 săptămâni, înregistrându-se valori uşor mai mici
comparativ cu lotul martor, însă diferenţele sunt nesemnificative statistic.
Felul naşterii
În 68,66% din cazuri (n=46), naşterea s-a produs pe cale vaginală. Felul
naşterii ar putea influenţa momentul apariţiei asfixiei – asfixie intrapartum sau în
timpul expulziei, determinată de manevre inadecvate de conducere a expulziei.
Greutatea la naştere
Greutatea medie la naştere este de 3278,1 grame (+/- 156,9 grame), cel
mai mare număr de nou-născuţi având greutate cuprinsă în intervalul 2500-3500
grame (64,18%). Au fost cuprinşi în lotul de studiu şi nou-născuţi cu greutăţi de
1360 grame (restricţie de creştere intrauterină), respectiv 5000 grame (nou-născuţi
cu greutate mare pentru vârsta gestaţională).
Scorul Apgar
Analiza scorului Apgar în lotul de studiul la 1 minut, 5 minute şi 10
minute a demonstrat că scorul Apgar mediu la 1 min a fost de 3.58, cu valori
minime de 1 şi maxime de 5, la 5 min după instituirea resuscitării am avut o medie
de 5.91, iar la 10 min valoarea medie a ajuns la 5.96. Scorul Apgar la 1 minut a
înregistrat în majoritatea cazurilor valori cuprinse între 1 şi 3 (67.1%). Apariţia
scorurilor mai mari la 1 minut pot indica faptul că manevrele de reanimare fuseseră
deja iniţiate înaintea determinării scorului Apgar, acesta indicând eficienţa
manevrelor şi nefiind un indicator al iniţierii resuscitării neonatale. Scorul Apgar a
înregistrat valori crescătoare la 5 şi 10 minute, ca marker al eficienţei manevrelor
de reanimare. Acest lucru indică faptul că scorul Apgar la 1 minut nu reprezintă un
indicator obiectiv de asfixie perinatală. Pentru ca scorul Apgar să constituie un
criteriu de definire a asfixiei, este necesar ca acesta să se menţină sub 3 la 5 şi 10
minute, ceea ce nu se întâmplă decât la 31.4% respectiv la 20.9% din cazuri.
Definirea asfixiei doar pe baza scorului Apgar duce în cele din urmă la
supraestimarea incidenţei acestei patologii.
pH-ul nou-născutului cu asfixie perinatală
Valorile pH-ului în sângele din cordon au crescut semnificativ la nou-
născuţii cu asfixiei perinatală de la 6.86±0.21DS (acidoză metabolică severă în
sângele din cordonul ombilical) la 7.41±0.07DS după 48 ore, datorită administrării
de NaHCO3 şi oxigenoterapiei. Pot fi observate totuşi în continuare izolat valori
minime ale pH-ului cuprinse între 6,70-7,27 în dinamică, acidoza metabolică
persistentă fiind un indicator de prognostic nefavorabil. În lotul martor pH-ul în
cordon a fost de 7,38, cu o valoare minimă de 7,35 şi o maximă de 7,40. În cazul
naşterii naturale valorile pH-ului sunt superioare celor înregistrate în cazul naşterii
prin operaţie cezariană, ceea ce demonstrează faptul că indicaţia pentru cezariană a
fost reprezentată de suferinţa fetală acută sau cronică.
Lactat. Valorile medii ale lactatului au prezentat o evoluţie
descrescătoare în dinamică. Astfel, în cordonul ombilical, valorile lactatului sunt
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
21
mult crescute – valori medii de 5,69, valori maxime de 8,30 (ca marker al acidozei
metabolice care însoțește asfixia perinatală), iar după 12 ore de viaţă, ca răspuns la
administrarea de NaHCO3, valorile lactatului au ajuns în limitele normalului (< 3
mmol/L). În funcţie de felul naşterii sunt remarcate valori semnificativ mai mari în
primele 24 ore de la naştere în cazul naşterii naturale şi valori mai mici în cazul
naşterii prin operaţie cezariană, posibil din cauza anestezicelor administrate mamei
în cazul celei din urmă.
Excesul de baze (EB)
Analizându-se EB, se observă prezenţa acidozei metabolice în sângele din
cordon cu valori medii de -13.3 şi valori maxime de -24.70 în lotul de studiu. În
lotul martor valorile medii de -3.75, cu maxime de -10 au avut evoluţie ulterioară
favorabilă, în timp ce EB în lotul de studiu se menţine sub valoarea normală chiar
și la 72 ore. Evaluând momentul si felul naşterii, există diferenţe semnificativ
statistice ale EB în cazul nașterii naturale, unde valorile sunt mai mari in primele 72
ore de la naştere, ceea ce demonstrează că intervenţia prin operaţie cezariană s-a
făcut pentru asfixie intrapartum. În funcţie de felul naşterii sunt remarcate valori
semnificativ mai mari (F=8.904, p<<0.05) ale EB în primele 24 ore de la naştere în
cazul naşterii naturale şi valori mai mici în cazul naşterii prin operaţie cezariană.
Bicarbonatul (HCO3)
Valorile medii ale HCO3 au prezentat o evoluţie crescătoare în dinamică,
după 4h de la naștere încadrându-se în valorile normale, demonstrând prezenţa
acidozei în sângele din cordonul ombilical. Astfel, în cordonul ombilical, valorile
HCO3 sunt foarte mici – valori medii de 17.44, valori minime de 6.6 în lotul de
studiu şi maxime de 26.8. În funcţie de felul naşterii sunt remarcate valori
semnificativ mai mari ale HCO3 în primele 24 ore de la naştere în cazul naşterii
prin operaţie cezariană şi valori mai mici în cazul naşterii naturale, posibil datorată
administrării bicarbonatului la mama.
pO2
Analiza demonstrează prezenţa hipoxiei în sângele din cordonul ombilical
cu valori medii ale pO2 de 19,52 mmHg care după 4h de la naştere se corectează
sub administrarea de O2 fie prin ventilaţie mecanică, fie oxigenoterapie în flux
liber. Se observă hiperoxigenare după 4h de la naștere, ceea ce demonstrează ca
parametrii de ventilație nu au fost întotdeauna cei adecvaţi. În funcţie de felul
naşterii sunt remarcate valori semnificativ mai mari ale pO2 în cazul naşterii prin
operaţie cezariană şi valori mai mici în cazul naşterii naturale, explicată prin
hiperoxigenare maternă în timpul anesteziei.
pCO2
Din analiza se observă prezenţa hipercarbiei cu o medie de 66.68% şi o
maximă de 179,7% în lotul studiu, față de lotul martor unde pCO2 este în limite
normale. După 4h de la naștere sub tratament, respectiv ventilație asistată, valoarea
pCO2 se încadrează în limite normale. În funcţie de felul naşterii sunt remarcate
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
22
valori semnificativ mai mari după 4 ore de la naştere în cazul naşterii prin operaţie
cezariană şi valori mai mici în cazul naşterii naturale.
TULBURĂRI NEUROLOGICE
Incidenţa tulburărilor neurologice a înregistrat o evoluţie descrescătoare,
remarcându‐se faptul că, dacă la naştere 100% din nou-născuţi prezentau tulburări
neurologice şi acest aspect s-a menţinut la 6 şi 12 ore, după 72 ore afectarea
neurologică a fost întâlnită doar la 53.7% nou-născuţi, ca dovadă a recuperării
metabolismului cerebral după dereglarea precoce a fluxului sanguin cerebral. În
lotul martor nu au fost înregistrate tulburări neurologice.
Felul naşterii vs. tulburări neurologice
Felul naşterii influenţează semnificativ prezenţa tulburărilor neurologice,
aspect evidenţiat foarte clar după 72 ore de la naştere: dacă iniţial nou-născuţii
prezentau tulburări neurologice indiferent de felul naşterii, după 72 ore postnatal,
doar 47,83% din nou-născuţii pe cale vaginală prezentau modificări, comparativ cu
66,67% din cei născuţi prin cezariană. Din nou, acest lucru relevă faptul că, în
cazul naşterilor prin cezariană, suferinţa asfixică a avut debut intrauterin şi nu
intrapartum ca în cazul naşterilor naturale.
Incidenţa convulsiilor
Incidenţa mare a convulsiilor a fost întâlnită la 6 şi la 12 ore de la naştere
(14.9% respectiv 16.42%), în principal din cauza leziunilor de reperfuzie apărute la
nivel neuronal, care declanşează injuria postasfixică tardivă. După acest interval se
remarcă o scădere semnificativă, incidenţa convulsiilor la nou-născutul cu asfixie
perinatală ajungând la 6% la 72 ore după naştere.
EHI. Există o asociere semnificativă (χ2=128, p<<0.05) între stadiile EHI
şi evoluţia în dinamică, astfel, se remarcă faptul că EHI stadiul III este întâlnit după
72 ore de la naştere (1.5%) şi peste 72 ore (3%). EHI stadiul II prezintă frecvenţă
crescută după 6h de la naştere (14.9%), la 12 h atingând pragul maxim de 16.4%,
după care se remarcă o scădere progresivă a incidenţei care atinge valoarea de 1.5%
după 72h de la naştere.
AFECTAREA MULTIORGANICĂ LA 48 ORE DE LA NAŞTERE
Din analiza cazurilor se remarcă că la 48 ore postnatal, 77,61% din nou-
născuţi prezentau afectare neurologică, tulburări metabolice s-au regăsit la 31.3%
din nou-născuţi, 25.37% prezentau tulburări hemodinamice, 22,39% afectare
cardiacă, 20.9% suferinţă digestivă, iar 11.9% din nou-născuţi prezentau suferință
renală.
Manifestări hepatice - TGP, TGO
Evaluând enzimele de citoliză hepatică se remarcă valori anormale ale
TGP şi TGO la toate momentele determinării, inclusiv după 72 h în lotul de studiu,
ceea ce demonstrează severitatea asfixiei.
Creatinina în afectarea renală
Analiza a evidenţiat prezenţa cazurilor cu valori maxime ale creatininei
peste 1,50 mg/dl, ceea ce indică prezenţa afectării renale.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
23
Ureea. Pentru evaluarea afectării renale, s-au analizat ureea şi creatinina
care au fost crescute ajungând la 24 şi 48 ore la valori maxime de 2.9 mg/dl
(creatinină) şi 115 mg/dl (uree) ceea ce demonstrează prezenţa insuficienţei renale
posthipoxice.
Manifestări hematologice
Nou-născuții din lotul de studiul nu au prezentat modificări ale
hemoglobinei, hematocritului şi trombocitelor ca şi răspuns la asfixie, neexistând
diferenţe semnificative între lotul de studiu şi lotul martor.
TULBURĂRI HIDROELECTROLITICE, METABOLICE
Glicemia la nou-născuţii cu asfixie perinatală
Valorile glicemiei scad semnificativ în primele 2 ore de la naştere. După
12 ore scăderea se menţine, valorile medii rămânând totuşi în intervalul valorilor
normale, dar cu valori minime cuprinse între 12 şi 44 mg/dl şi valori maxime de
160-322 mg/dl. Aceste rezultate demonstrează implicarea stresului în metabolismul
glucidic şi faptul că fluctuaţiile valorilor glicemiei influenţează metabolismul
neuronal.
Calcemie (Ca), Magnezemia (Mg), Na (sodiu), K (potasiu)
Analizând valorilor Ca şi Mg se constată că în lotul de studiu Ca se
situează sub valorile normalului (71,2 mg/dl) la 24h şi se menţine scăzut la 48 ore –
68 mg/dl şi 72 ore - 71.9 mg/dl, fără modificări importante a magnezemiei, ceea ce
este explicat fiziopatologic prin intrarea calciului în celulă după depolarizarea
membranelor neuronale şi rolul său în moartea neuronală tardivă.
Analiza valorilor sodiului demonstrează prezența unor valori medii
normale, dar cu minime de 120 mg/dl la 48 ore şi 114 mg/dl la 72 ore, în timp ce în
lotul martor natremia a fost normală explicată prin intrarea Na în celulă, însă fără
diferenţe semnificative pentru momentele de determinare.
Valorile potasiului în lotul de studiu prezintă medii în limite normale, dar
cu valori maxime de 12,2 mEq/l la 24 ore şi de 11,1 mEq/l la 48 ore, cu o scădere
la 7,7 mEq/l la 72 ore aceasta asociindu-se cu acidoza metabolică în aceste cazuri.
Nu există diferenţe între valorile potasemiei la intervalele studiate.
CRP
Studiul CRP ca indicator de inflamaţie demonstrează faptul că, atât în
lotul de studiu, cât şi în lotul martor se regăsesc valorile peste normal la 4 ore cu o
creştere în dinamică în lotul de studiu şi o normalizare a valorilor la lotul martor.
MARKERI ENZIMATICI AI SUFERINŢEI POSTHIPOXICE
EVOLUŢIA VALORILOR CREATIN-KINAZEI (CK), LACTAT
DEHIDROGENAZEI (LDH), CAPACITĂȚII ANTIOXIDANTE TOTALE (TAS)
ȘI A ENZIMELOR STRESULUI OXIDATIV
Creatin-kinaza are valori crescute chiar începând de la prima determinare,
duble faţă de valoarea normală, iar acestea se menţin pe o pantă ascendentă până la
24 ore de viaţă. Ulterior, valorile CK scad, menținându-se totuşi mult peste
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
24
valoarea normală până la 72 ore. Valorile CK se normalizează la 7 zile de viaţă, în
timp ce valorile CK la nou-născuţii din lotul martor s-au încadrat în limitele
normalului (sub 500 UI/l).
Rezultatele obţinute în lotul de studiu demonstrează faptul că CK este mai
mult un marker al stresului apărut în perioada perinatală, indiferent de natura
acestuia şi ar putea fi utilă în evaluarea suferinţei multiorganice postasfixice (creier,
cord, muşchi), mai ales prin determinarea izoenzimelor specifice fiecărui tip de
ţesut.
Lactat dehidrogenaza are valori crescute din primele 4 ore de viaţă, iar
acestea cresc ulterior până la 24 ore, ca o încercare din partea organismului de a
contracara cantităţile mari de lactat eliberate în circulaţie. Deşi ulterior scad,
valorile LDH se menţin crescute şi la 7 zile de viaţă, ca marker al citolizei intense
şi al suferinţei multiorganice postasfixice. În cazul lotului martor, valorile LDH se
mențin constant normale (˂ 2000 UI/L).
Fierul seric la nou-născuţii cu asfixie perinatală
Valorile Fe seric scad semnificativ în primele 12 ore de la naştere, ca
urmare a intrării fierului în celule în reacţia Fenton (care transformă peroxidul de
hidrogen în radical hidroxil, intens oxidant), apoi cresc uşor de la valori medii de
35.67μg/dl la valori de 75.6μg/dl la 72 ore, în timp ce în lotul martor valorile se
încadrează în limite normale.
Capacitatea antioxidantă totală (TAS)
Capacitatea antioxidantă totală atinge pragul inferior la 12 ore de viaţă dar,
deşi valorile ulterioare sunt mai crescute, acestea nu ating la nici o determinare
valori similare celor normale, ceea ce demonstrează că capacitatea de apărare
împotriva stresului oxidativ este constant scăzută la nou-născuţii cu asfixie
perinatală. Analiza în lotul martor a valorilor TAS a demonstrat că în primele 4h,
12h şi 24h capacitatea de apărare a nou-născuţilor împotriva stresului oxidativ se
menţine sub limita normalului, adică între 1,10 mmol/l şi 1,27 mmol/l. După 48
ore, capacitatea de apărare a nou--născuţilor se normalizează, cu diferenţe
semnificativ statistice între lotul studiu şi lotul martor. Nou-născuţii extraşi prin
operaţie cezariană au valori semnificativ mai scăzute ale TAS comparativ cu cei
născuţi pe cale vaginală, probabil din cauza influenţei medicaţiei administrate
mamei, anestezicelor folosite în cursul intervenţiei chirurgicale şi oxigenoterapiei.
Valorile scăzute ale TAS prezintă o incidenţă mare (27.59% - 24 ore) în
asfixia perinatală a nou-născutului la termen. Valorile TAS scad semnificativ la 24
ore, crescând ulterior la 7 zile şi 28 zile. Cea mai mare variabilitate a valorilor TAS
este întâlnită în intervalul 24-48 ore, marcată prin creşterea incidenţei valorilor
normale, din cauza efortului organismului de a contracara stresul oxidativ.
ENZIMELE STRESULUI OXIDATIV
GPx
În dinamică există o corelaţie semnificativă între valorile situate peste
valorile normale şi momentul evaluării. Astfel, incidenţa valorilor GPx peste
valorile normale creşte semnificativ (χ2=24.82, r=0.48, p=0.0153) după 12 ore de la
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
25
naştere şi se menţine crescută până la 7 zile, ceea ce demonstrează creşterea
răspunsului antioxidant al nou-născuţilor la stresul oxidativ perturbator. Uşoara
scădere a valorilor după 24 ore vine cu diminuarea stresului oxidativ ca urmare a
adaptării la viaţa extrauterină. Valorile GPx la 48 şi 72 ore ar fi probabil şi mai
scăzute în absenţa oxigenoterapiei.
SOD
Valorile SOD cresc semnificativ (F=6.58, p=0.000057, 95%CI) la 12 şi 24
ore, reflectând efortul sistemelor antioxidante enzimatice de a contracara la nivel
celular acţiunea distructivă a radicalilor liberi. Valorile SOD se menţin crescute şi
la 7 zile, ca marker al influenţei factorilor de mediu care intervin în perioada
postnatală (oxigenoterapia). Şi în acest caz, uşoara scădere a valorilor după 24 ore
vine cu diminuarea stresului oxidativ ca urmare a adaptării la viaţa extrauterină.
Există o asociere semnificativă între valorile crescute peste valorile
normale şi momentul evaluării (χ2=12.94, r=0.85, p=0.02411). Astfel, incidenţa
valorilor crescute (> 310 U/L) creşte semnificativ după 12 ore și se menţine
crescută şi la 7 zile.
MDA în asfixia perinatală
Toate valorile MDA determinate la 7 zile sunt mai mari decât 1.324
μmoli/l, cele mai frecvent întâlnite valori fiind situate în intervalul 2,5-3 µmoli/l,
dar existând şi valori mai mari de 5 µmoli/l, de până la 4 ori peste valoarea
normală. Acestea reflectă faptul că peroxidarea lipidică este un fenomen de durată
în asfixia perinatală, MDA persistând un timp îndelungat în plasmă.
ASPECTE CORELAŢIONALE
Corelarea scorurilor Apgar cu TAS
Se observă ca scorul Apgar (la 1 minut, la 5 şi 10 minute) se corelează cu
valorile TAS. Astfel, scorurile Apgar scăzute pot fi predictive pentru valori
scăzute ale capacităţii antioxidante totale la 12 ore. Există de asemenea o
corelaţie moderată între scorul Apgar la 1 minut şi TAS la 24 ore (r=-0,2686,
p=0,04, 95%CI), precum şi între scorul Apgar la 1 minut şi TAS la 28 zile
(r=0,3145, p=0,04, 95%CI).
Corelarea valorii pH-ului din cordon cu capacitatea antioxidantă
totală (TAS)
Există o corelaţie semnificativă între valorile pH-ului din cordonul
ombilical şi capacitatea antioxidantă totală determinată la 12 ore, 48 ore şi 7 zile,
aspect demonstrat de valoarea mare a coeficientului de corelaţie şi valoarea mică a
nivelului de semnificaţie al testului (r=-0.88, p=0.419, 95%CI).
Analiza gradului de predicţie a valorilor pH-ului asupra TAS
Pentru analiza multivariată a valorilor pH-ului din cordon şi a valorilor
TAS înregistrate la diferite momente de timp s-a aplicat regresia logistică ce
modelează relaţia dintre o mulţime de variabile independente (categoriale,
continue) şi o variabilă dependentă dihotomică (nominală, binară) cum este în cazul
nostru valoarea pH-ului din cordon. S-a analizat puterea de predicţie a valorilor pH-
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
26
lui din cordon pentru valorile TAS măsurate la diferite momente. Pe baza
rezultatelor se poate aprecia faptul că valoarea pH-ului din cordonul ombilical
influenţează semnificativ doar valoarea TAS la 12 ore (r=-0.72, p=0.023), restul
valorilor TAS nefiind sensibile la valorile pH-ului din cordon. Astfel, valorile
scăzute ale pH-ului din cordon sunt predictive pentru TAS scăzut la 12 ore. Această
predicție este importantă în privința introducerii acestei evaluări în practica clinică,
doar la 12h din cauza costului ridicat al determinării.
Corelarea pH-ului din cordon cu valorile CK, LDH
Există o corelaţie pozitivă între valoarea pH-ului din cordonul ombilical şi
valorile CK la 4 ore, dar mai ales 12 ore (r=0,5379,p=0,0313, 95%CI, respectiv
r=0,6457, p=0,0215, 95%CI).
Analiza gradului de predicţie a valorilor pH-ului asupra valorilor CK
Pentru analiza multivariată a valorilor pH-ului din cordon şi a valorilor
CK înregistrate la diferite momente de timp s-a aplicat regresia logistică ce
modelează relaţia dintre valoarea pH-ului din cordon şi valorile CK la diferite
momente de timp. S-a analizat puterea de predicţie a valorilor pH-lui din cordon
pentru valorile CK măsurate la diferite momente. Pe baza rezultatelor se poate
aprecia faptul că valoarea pH-ului din cordonul ombilical influenţează semnificativ
doar valoarea CK la 12 ore (r=-0.60, p=0.031), restul valorilor CK nefiind sensibile
la valorile pH-ului din cordon. Şi aceste rezultate demonstrează faptul că valorile
pH-ului din cordonul ombilical determină valori semnificativ modificate ale CK la
12 ore (=-0.6013), deci pH-ul scăzut în cordon este predictiv pentru valorile
crescute ale CK la 12 ore.
Corelarea pH-ului cu LDH
Rezultatul corelaţiilor independente ale valorilor pH-ului din cordon cu
valorile LDH determinate la diferite momente indică prezenţa corelaţiei inverse
semnificative doar în cazul pH-ului din cordonul ombilical vs. LDH înregistrat la
72 ore (r=-0.6629, p=0.007, 95%CI).
Analiza gradului de predicţie a valorilor pH-ului asupra valorilor LDH
Pe baza analizei multivariate se poate estima gradul de predicţie a
valorilor pH-ului din cordon asupra valorilor LDH la diferite momente de timp.
S-a evaluat puterea de predicţie a valorilor pH-lui din cordon pentru
valorile LDH măsurate la diferite momente. Pe baza rezultatelor se poate aprecia
faptul că valoarea pH-ului din cordonul ombilical influenţează semnificativ valorile
LDH înregistrate la 48 ore (r=-0.74, p=0.017), 72 ore (r=-0.70, p=0.001) şi 7 zile
(r=0.55, p=0.040), restul valorilor LDH nefiind sensibile la valorile pH-ului din
cordon. Astfel, valorile scăzute ale pH-ului din cordon sunt predictive pentru
valori crescute ale LDH în intervalul 48 ore – 7 zile. Şi aceste rezultate
demonstrează încă o dată faptul că valorile pH-ului din cordon determină valori
semnificativ modificate ale LDH-ului determinat la 48 ore (=-4.74), 72 ore (=–
3.7) şi 7 zile (=3.07).
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
27
Corelarea tulburărilor neurologice, convulsiilor cu CK
În cazul nou-născuţilor cu tulburări neurologice sau convulsii, valorile
creatin-kinazei se menţin la valori constant crescute până la 7 zile de viaţă, ceea ce
semnifică faptul că afectarea neurologică este de durată în cazul acestei categorii de
nou-născuţi. Valorile CK sunt net superioare în cazul nou-născuţilor cu tulburări
neurologice (1940,29 U/L), comparativ cu valorile nou-născuţilor fără manifestări
neurologice (1341,70 U/L.), dar acest lucru nu are semnificaţie statistică (p=0.053).
Corelarea tulburărilor neurologice, convulsiilor cu LDH
La nou-născuţii cu tulburări neurologice se remarcă o creştere
semnificativă a valorilor LDH în primele 12-24 ore, după care valorile scad
semnificativ, iar după 72 ore se înregistrează valori mai mici decât cele înregistrate
la naştere, probabil din cauza diminuării afectării multiorganice. În cazul nou-
născuţilor fără tulburări neurologice, valorile LDH cresc doar la 48 ore de la
naştere, ulterior acestea revenind la valori mai scăzute, dar aflate oricum peste
valorile maxime acceptate (775 UI/L). În cazul nou-născuţilor cu tulburări
neurologice, valorile LDH sunt net superioare (5504,8 UI/L) celor ale nou-
născuţilor fără tulburări neurologice (2579,3 UI/L), acest lucru fiind semnificativ
statistic şi având corespondent în literatura de specialitate – LDH creşte în EHI st.
II (tulburări de tonus însoţite de convulsii) şi EHI st. III (comă).
Corelarea fierului seric cu tulburările neurologice
La nou-născuții cu tulburări neurologice se observă scăderea valorilor Fe
seric la 12 ore, cu creștere ulterioară la 7 zile, deși nu există diferenţe semnificative
statistic între valorile medii ale Fe seric în funcţie de prezenţa tulburărilor
neurologice.
Corelarea valorilor glicemiei cu tulburările neurologice
Nu există diferenţe semnificative statistic între valorile glicemiei, în
funcţie de prezenţa tulburărilor neurologice, acestea încadrându-se în limite
normale în cazul tuturor nou-născuţilor.
Corelarea TAS vs. MDA (val medii TAS)
Valorile medii ale TAS nu prezintă o corelaţie semnificativă statistic cu
valorile MDA (r=0.1115, p=0.316, 95%CI). Valorile TAS la 12 ore nu prezintă o
corelaţie semnificativă cu MDA (r=-0.061, p=0.679) ceea ce demonstrează că
peroxidarea lipidică este un eveniment de durată (TAS este determinată în timpul
fazei acute, în timp ce creşterea MDA are loc după instalarea leziunilor oxidative),
însă se remarcă faptul că se menţine o uşoară creştere a valorilor MDA odată cu
scăderea valorilor TAS. După 24 ore este remarcată o corelaţie directă, însă
nesemnificativă între valorile TAS şi MDA, acest aspect menținându-se şi la 48
ore. La 7 zile de la naştere se remarcă o creştere semnificativă a valorilor TAS pe
măsură ce valorile MDA scad (r=-0.49, p=0.006), corelaţia inversă crescând în
intensitate la 28 zile (r=-0.62, p=0.001). Acest lucru atestă probabil intervenţia
mecanismelor antioxidante după 7 zile de la leziunea de reperfuzie.
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
28
Corelarea TAS vs. GPx
Nu există o corelaţie semnificativă între valorile GPx şi TAS (r=0.119,
p=0.287, 95%CI) însă este remarcată o uşoară tendinţă spre o corelaţie pozitivă,
însă nesemnificativă. Valorile TAS nu se corelează semnificativ cu valorile GPx la
nici un moment de timp evaluat.
Corelarea TAS vs. SOD
Nu există o corelaţie semnificativă între valorile TAS şi SOD (r=0.119,
p=0.287, 95%CI), dar este remarcată o uşoară tendinţă spre o corelaţie pozitivă,
însă nesemnificativă, mai importantă la 12 şi 48 ore.
TAS vs. CK
Există corelaţie semnificativă statistic între valorile CK la 4 ore şi TAS la
4 ore (r=0,4608, p=0,0154, 95%CI), CK la 12 ore şi TAS la 12 ore (r=-0,4350,
p=0,0279, 95%CI), CK la 48 ore şi TAS la 48 ore (r=-0,2933, p=0,0394, 95%CI) şi
CK la 28 zile cu TAS la 28 zile (r=-0,3501, p=0,042, 95%CI), adică între afectarea
neuromusculară şi scăderea capacităţii de apărare antioxidantă la aceleaşi momente
de timp.
TAS vs. LDH
Rezultatul analizei nu a demonstrat prezenţa unei corelaţii semnificative
între valorile TAS şi cele ale LDH.
MDA vs. GPx
Valorile medii ale GPx în intervalul studiat (4 ore – 7 zile) prezintă o
corelaţie directă semnificativă cu valorile MDA la 7 zile (r=0.322, p=0.284,
95%CI), ceea ce demonstrează că cei doi compuși nu prezintă capacitate de apărare
împotriva stresului oxidativ şi a peroxidării lipidice în asfixia perinatală.
Evaluarea în dinamică a valorilor GPx în corelaţie cu MDA evidenţiază o
corelaţie inversă, însă nesemnificativă la 4 ore, iar după 12 ore creşterea valorilor
GPx determină o creştere semnificativă a MDA, aspect foarte clar evidenţiat în
special după 24 h (r=0.53, p=0.0168).
MDA vs. SOD
Valorile medii ale SOD în intervalul studiat (4 ore – 7 zile) prezintă o
corelaţie directă semnificativă cu valorile MDA (r=0.521, p=0.0096, 95%CI).
În dinamică este remarcată o corelaţie directă semnificativă în intervalul
12-48 ore (r>0.301, p<<0.05), la 4 ore şi 7 zile corelaţia menținându-se directă, însă
nesemnificativă (r<0.3, p>0.05, 95%CI). Corelaţiile între MDA şi SOD, respectiv
GPx demonstrează faptul că stresul oxidativ generează specii reactive de oxigen
care acţionează la nivelul dublelor legături din structura acizilor graşi polinesaturaţi
generând calea peroxidării lipidice, iar creşterea MDA este un eveniment care se
petrece după intervenţia acută a radicalilor liberi din faza de reperfuzie.
CK vs. LDH
Valorile medii ale LDH prezintă o corelaţie directă semnificativă cu
valorile CK (r=0.626, p=0.012, 95%CI), ceea ce demonstrează că utilizarea acestor
două enzime în diagnosticul suferinţei multiorganice postasfixice poate fi utilă
având şi costuri mai scăzute faţă de enzimele cu rol antioxidant.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
29
Administrarea oxigenului
Administrarea oxigenoterapiei în asfixia perinatală determină generarea
unor cantităţi suplimentare de radicali liberi de oxigen („paradoxul oxigenului”),
ceea ce va amplifica gravitatea leziunilor. De aceea, s-a încercat stabilirea unor
corelaţii între durata oxigenoterapiei şi markerii enzimatici şi neenzimatici de stres
oxidativ.
OXIGENOTERAPIA
Efectele dăunătoare ale administrării precoce de oxigen sunt
binecunoscute. În toate cazurile, s-a încercat minimizarea perioadei de
oxigenoterapie şi „înţărcarea” cât mai precoce de pe aparatul de ventilaţie
mecanică. Astfel, majoritatea nou-născuţilor au primit ventilaţie mecanică pe o
durată de timp mai mică de 5 zile (85,07%). Din păcate, una dintre cele mai grave
consecinţe ale encefalopatiei hipoxic-ischemice este afectarea centrului respirator
cu lipsa de instalare a respiraţiilor spontane în primele zile de viaţă, ceea ce s-a
întâmplat în cazul a 14,93% dintre nou-născuţii din lotul de studiu.
ENZIME vs. oxigenoterapie
Valoarea malondialdehidei nu este influenţată de durata ventilaţiei. Într-
adevăr, degradarea acizilor graşi nesaturaţi nu este întreţinută de eliberarea
speciilor reactive de oxigen, intervenţia acestora fiind doar factorul declanşator al
peroxidării lipidice. Astfel, nu durata ventilaţiei mecanice este importantă în
creşterea MDA, ci simpla iniţiere a ventilaţiei cu presiune pozitivă în sala de naşteri
sau oxigenoterapia în flux liber pot determina creşterea valorilor acesteia.
Indiferent de durata ventilaţiei, toţi nou-născuţii au avut valori mai
crescute ale TAS la 24 ore comparativ cu evaluările anterioare, dar situate în
spectrul valorilor normale. La determinările ulterioare, valorile TAS scad sub
valorile normale şi înregistrează o uşoară creştere la 28 zile, ca urmare a sistării
administrării de oxigen. Durata oxigenoterapiei influenţează de această dată
valorile TAS în dinamică, acestea fiind mai scăzute la grupul de nou-născuţi care
au primit ventilaţie mecanică timp de mai mult de 5 zile.
Indiferent de durata ventilaţiei, toţi nou-născuţii au avut valori crescute,
peste limitele normale ale SOD la 12 şi 24 ore, acestea menținându-se şi în
dinamică la limita superioară a normalului în cazul celor ventilaţi o perioadă de
timp mai mică de 5 zile şi peste valorile normale în cazul celor ventilaţi o perioadă
de timp mai îndelungată. Astfel, durata oxigenoterapiei influenţează şi valorile
SOD. Glutation peroxidaza a avut valori mari, dar aflate la limita superioară a
normalului în cazul nou-născuţilor care au fost ventilaţi doar în sala de naşteri şi
peste valoarea normală după 12 ore indiferent de durata ventilaţiei mecanice
ulterioare. Valorile TAS, SOD şi GPx evaluate în dinamică semnifică faptul că
oxigenoterapia este un factor perturbator suplimentar în evoluţia nou-născutului cu
asfixie perinatală şi durata acesteia trebuie limitată cât mai mult posibil, ceea ce
reprezintă şi tendinţa actuală în literatura de specialitate. Un aspect care trebuie
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
30
urmărit este influenţa concentraţiei de oxigen folosite în ventilaţia mecanică a nou-
născutului (FiO2) asupra enzimelor stresului oxidativ.
Durata ventilaţiei vs. GPx
Există o corelaţie directă semnificativă între durata ventilaţiei mecanice şi
GPx. Astfel, cu cât creşte durata ventilaţiei, cu atât creşte şi valoarea medie a GPx
(r=0,3472, p=0,00, 95%CI), indiferent de lotul de tratament. Există o corelaţie
directă semnificativă între durata ventilaţiei mecanice şi SOD. Astfel, cu cât creşte
durata ventilaţiei, cu atât creşte şi valoarea medie a SOD (r=0,3257, p=0,00,
95%CI), indiferent de lotul de tratament. Aceste rezultate demonstrează că
oxigenoterapia duce la eliberarea radicalilor liberi de O2.
STRATEGII TERAPEUTICE DE NEUROPROTECŢIE UTILIZATE LA
NOU-NĂSCUŢII CU ASFIXIE
Nou-născuţii au fost randomizaţi stratificat în funcţie de sex în trei loturi
în funcţie de tratamentul primit: lot A – tratament suportiv (oxigenoterapie,
susţinere volemică, diuretice, antibioprofilaxie), lot B – tratament cu fenobarbital
sodic 40 mg/kgc intravenos, doză unică, imediat postnatal, în plus faţă de
tratamentul suportiv, lot C – tratament cu eritropoietină, 1000 UI/kgc/zi,
subcutanat, în primele 3 zile postnatal, în plus faţă de tratamentul suportiv.
TRATAMENT
Ca şi strategii de neuroprotecţie au fost utilizate fenobarbitalul sodic în
doză unică de 40mg/kgc, administrat intravenos în primele 4h postasfixic la
32,84% din nou-născuţi (lot B) şi eritropoietină 1000UI/kgc, prima doză în primele
4h urmată de 2 doze în următoarele 2 zile (lot C). Aceste două loturi au fost
comparate cu un lot A de 23 nou-născuţi (34.33%), care au primit doar tratament
suportiv. Tratamentul suportiv. Tratamentul suportiv a fost reprezentat de
oxigenoterapie, suport inotrop, medicație diuretică, alimentație parenterală.
Corelarea tratamentului şi a oxigenoterapiei cu enzimele de stres
oxidativ
Evaluând valorile MDA în cele 3 loturi de studiu se constată că valorile
MDA la 7 zile sunt peste valorile normale, fără diferenţe semnificativ statistice în
cele 3 loturi, ceea ce demonstrează că MDA nu a fost influențată de tratament în
faza inițială, din cauza faptului că peroxidarea lipidică este un proces de lungă
durată. Valorile medii ale TAS sunt mai mari, deşi sub limita inferioară a valorilor
normale, în lotul de nou-născuţi care au primit tratament cu eritropoietină,
indiferent de durata ventilaţiei. Acest lucru ar putea indica rolul administrării
eritropoietinei în scopul creşterii capacităţii antioxidante a serului nou-născuţilor.
EVALUAREA ENZIMELOR VS. TRATAMENT. EVOLUŢIA ÎN DINAMICĂ
MDA
Nu există diferențe semnificative statistic între valorile MDA între cele trei loturi.
TAS
Deşi valorile TAS atingeau valori normale la 24 ore de viaţă în lotul cu
nou-născuţilor trataţi cu eritropoietină, totuşi la 28 zile valorile TAS erau fără
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
31
diferenţe semnificativ statistice în cele trei loturi, ceea ce demonstrează că valorile
capacităţii antioxidante totale nu au fost modificate de administrarea de
fenobarbital şi eritropoietină.
SOD VS. tratament
Din analiza asupra valorilor SOD, se observă faptul că în lotul B şi C
valorile sunt crescute în primele 48 ore cu diferenţe semnificativ statistice faţă de
lotul tratat suportiv, urmând ca la 7 şi 28 zile aceste valori să ajungă aproape de
limita normalului în lotul cu tratament suportiv şi cel cu fenobarbital şi superioare
în lotul cu eritropoietină, ceea ce ar concluziona ca utilizarea fenobarbitalului în
asfixie ar putea avea un efect benefic.
GPx vs. tratament
Studiul influenţei tratamentului asupra valorilor GPx demonstrează că
valorile acesteia nu au fost influențate de tratamentul cu eritropoietină şi
fenobarbital, menţinându-se la valori medii peste cele normale, neexistând diferenţe
semnificative a valorilor determinate în momentele evaluării între cele trei loturi de
studiu în funcţie de tratament.
CK vs. tratament
În cazul tratamentului cu eritropoietină (lot C) valorile CK la 28 zile
(257.1 UI/L) sunt semnificativ mai mici comparativ cu valorile înregistrate în lotul
A (275.3 UI/L) şi lotul B (298.65 UI/L).
Analiza valorilor CK în cele trei loturi de studiu evidenţiază diferenţe
semnificative între cele trei loturi la momentele 12, 24 şi 48 ore. La 28 zile valorile
CK s-au normalizat la nou-născuţii trataţi cu eritropoietină şi fenobarbital.
LDH vs. tratament
În cazul tratamentului cu eritropoietină valorile LDH la 28 zile (1602.9
UI/L) sunt semnificativ mai mici comparativ cu valorile înregistrate în lotul A
(2279.9 UI/L) şi lotul B (2432.9 UI/L).
Fe seric vs. tratament
Evoluţia Fe seric în cele trei loturi de studiu prezintă diferenţe
semnificative la 4 ore cu normalizarea valorilor fierului seric la 28 zile. În lotul A
(tratament suportiv), fierul seric s-a menținut crescut.
CK vs. afectarea multiorganică
Din analiza anterioară se observă valorile medii ale CK semnificativ mai
mari în suferinţa digestivă şi suferinţa cardiacă.
Din analiza valorilor CK şi corelarea cu suferinţa multiorganică
postasfixică, se constată că valorile medii ale CK sunt semnificativ mai mari în
suferinţa digestivă şi cardiacă la toate momentele studiate.
Se remarcă faptul că în cazul nou-născuţilor cu 4 sau 5 afecţiuni asociate
valorile CK sunt semnificativ mai mici, ceea ce indică lipsa de specificitate a
acestei enzime în afectarea postasfixică.
LDH vs. stadii EHI
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
32
Analiza valorilor LDH în funcţie de stadiile EHI demonstrează valori
semnificativ mai mari în cazul stadiilor II şi III.
Afectarea multiorganică vs. tratament
Analiza tipului de afectare în cele 3 loturi de studiu demonstrează clar că
tratamentul cu eritropoietină influenţează pozitiv afectarea neurologică (scade
incidenţa tulburărilor neurologice) în timp ce tratamentul suportiv şi cel cu
fenobarbital nu au manifestat o influenţă asupra afectării neurologice, ceea ce
demonstrează utilitatea tratamentului cu eritropoietină la nou-născuţii cu asfixie
perinatală și influența acesteia asupra tulburărilor neurologice.
Supravieţuirea în asfixia perinatală
În lotul analizat (nou-născuţi la termen cu asfixie perinatală)
supravieţuirea a fost de 91.04%, iar decesele au reprezentat 8.96%. Rata mare de
supravieţuire la această categorie de nou-născuţi se explică prin tratamentul prompt
în sala de naşteri şi îngrijirile precoce, conform protocoalelor, în secţia de terapie
intensivă neonatală.
Tratament vs. supravieţuire
Analizând influenţa tratamentului asupra deceselor se constată că
incidenţa deceselor a fost semnificativ mai mică (χ2=7.26, p=0.0087, 95%CI) în
cazul loturilor tratate cu fenobarbital sodic şi eritropoietină (4.55%) – loturile B şi
C, comparativ cu cea întâlnită în cazul tratamentului suportiv (17.39%) – lotul A.
Acest lucru se datorează posibil facilitării mecanismelor de apărare enzimatică prin
administrarea fenobarbitalului, respectiv eritropoietinei.
Analiza KAPLAN-MEIER – supravieţuirea în asfixia perinatală
Un studiu de mare importanţă abordat a fost analiza KAPLAN-MEIER.
Aceasta estimează probabilitatea de apariţie a unui eveniment (probabilitatea ca un
eveniment să se întâmple – ex. deces) a unui grup pe un interval de timp. Pentru
fiecare interval de timp este calculată probabilitatea de apariţie a evenimentului
fiind calculate puncte de apariţie a eşecului şi puncte de risc.
Curbele de supravieţuire Kaplan-Meier prezintă pe axa verticală (OY)
probabilitatea estimată de supravieţuire. Precizia de estimare depinde de numărul
de observaţii. Se constată că probabilitatea estimată de supravieţuire scade pe
măsură ce creşte numărul zilelor de spitalizare, ceea ce este firesc având în
vedere intervenţiile terapeutice complexe necesare în cazurile grave şi desfăşurate
pe perioade prelungite de spitalizare. 75% din decese se estimează a fi înregistrate
in primele 77 zile de la naștere.
Corelarea deceselor cu TAS
Deşi nou-născuţii decedaţi au avut valori medii ale TAS aparent mai mici
(0,88mmol/L vs. 1,03 mmol/L) – apărare antioxidantă mai slabă, nu există diferenţe
semnificative statistic între valorile TAS ale nou-născuţilor decedaţi comparativ cu
cele ale celor ce au supravieţuit (F=3.58, p=0.063, 95%CI). Valorile TAS sunt
semnificativ mai mici în cazul nou-născuţilor decedaţi, ceea ce demonstrează că
scăderea capacităţii de apărare antioxidantă poate contribui la creşterea mortalităţii.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
33
Există o uşoară dar nesemnificativă (r=0.4202, p=0.048, 95%CI) tendinţă
de scădere a timpului de supravieţuire odată cu scăderea valorilor TAS,
semnificând faptul că nou-născuţii cu apărare antioxidantă scăzută decedează au
decedat în primele 72ore. Între valorile TAS la 4 ore şi rata de supravieţuire există
o corelaţie semnificativă directă, explicată prin faptul că rata de supravieţuire creşte
semnificativ pentru valori crescute ale TAS la 4 ore. Acest lucru demonstrează că
eficienţa mecanismelor de luptă împotriva daunelor cauzate de radicalii liberi de
oxigen are un rol primordial în creşterea supravieţuirii.
Corelarea deceselor cu MDA
Valorile MDA sunt semnificativ mai mici în cazul nou-născuţilor decedaţi
(F=6.38, p=0.0244, 95%CI), ceea ce demonstrează că peroxidarea lipidică este un
proces de lungă durată.Analiza corelaţională a ratei de supravieţuire şi a valorilor
MDA demonstrează prezenţa unei corelaţii semnificative explicată prin creşterea
timpului de supravieţuire odată cu creşterea valorilor MDA (r=0.861, p=0.006,
95%CI). Acest rezultat este probabil influenţat de numărul scăzut al deceselor.
Corelarea deceselor cu SOD
Nu există diferenţe semnificative între valorile SOD ale nou-născuţilor
decedaţi comparativ cu valorile celor ce au supravieţuit (F=0.11, p=0.740, 95%CI).
Există o uşoară tendinţă de scădere a timpului de supravieţuire odată cu
creşterea valorilor SOD, însă nesemnificativă (r=-0.322, p=0.133, 95%CI).
Corelarea deceselor cu GPx
Nu există diferenţe semnificative între valorile GPx ale nou-născuţilor
decedaţi comparativ cu cele ale celor ce au supravieţuit (F=0.327, p=0.569,
95%CI). Există o uşoară tendinţă de scădere a timpului de supravieţuire odată cu
creşterea valorilor GPx, însă nesemnificativă (r=-0.171, p=0.43, 95%CI). Se constă
că valorile GPx în dinamică sunt uşor crescute la nou-născuţii decedaţi ceea ce
demonstrează că valoarea GPx poate reprezenta un factor prognostic pentru deces.
Corelarea deceselor cu Fe seric
Există diferenţe semnificative între valorile Fe seric ale nou-născuţilor
decedaţi comparativ cu cele ale celor ce au supravieţuit (F=2.39, p=0.0121,
95%CI). Fe seric din lotul celor decedaţi este scăzut posibil din cauza epuizării
mecanismelor de apărare antioxidantă şi generării în exces a radicalilor hidroxil.
Există o tendinţă de creştere a timpului de supravieţuire odată cu creşterea
valorilor Fe seric însă nesemnificativ (r=-0.171, p=0.43, 95%CI).
Corelarea valorilor CK vs. decese
Există diferenţe semnificative între valorile CK ale nou-născuţilor decedaţi
comparativ cu cele ale celor ce au supravieţuit (F=2.47, p=0.0489, 95%CI).
Valorile CK sunt semnificativ mai mici în cazul nou-născuţilor decedaţi, dar net
superioare valorilor normale. Analiza corelaţiei dintre valorile CK şi timpul de
supravieţuire demonstrează că valorile CK nu au o specificitate semnificativă şi nu
pot fi considerate un indicator de deces. O valoare cu putere predictivă asupra
supravieţuirii este valoarea CK determinată la 24 ore de la naştere.
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
34
Analiza gradului de predicţie a valorilor CK asupra timpului de
supravieţuire
Pe baza analizei multivariate se poate estima timpul de supravieţuire în
funcţie de valorile CK la diferite momente de timp. Rezultatul analizei multivariate
indică faptul că valorile CK la 4 ore, 24 ore şi 7 zile pot fi considerate elemente
de predicţie pentru timpul de supravieţuire, adică valorile scăzute ale CK la 4
ore, la 24 ore şi 7 zile pot reprezenta un parametru important în predicţia decesului
riscul de deces creşte cu cât valoarea CK este mai mare.
Corelarea deceselor cu LDH
Există diferenţe semnificative între valorile LDH ale nou-născuţilor
decedaţi comparativ cu cele ale celor care au supravieţuit (F=5.54, p=0.02151,
95%CI). Există o corelaţie inversă între valorile LDH şi supravieţuire. Astfel,
timpul de supravieţuire creşte pe măsură ce valorile LDH sunt mai scăzute (r=-
0.7224, p=0,04, 95%CI). Acest lucru este de mare importanţă deoarece semnifică
faptul că afectarea multiorganică postasfixică şi mai ales gradul afectării
neurologice estimează timpul de supravieţuire.Evaluând LDH în dinamică, se poate
observa că valoarea crescută a LDH la 12 şi 24 ore poate fi un factor predictiv
pentru deces al nou-născutului cu asfixie.
ANALIZA FACTORILOR DE PROGNOSTIC PRIVIND DECESUL NOU-
NĂSCUTULUI CU ASFIXIE PERINATALĂ
S-a evaluat corelaţia multiplă a enzimelor iar rezultatul indică faptul că
valorile MDA, LDH şi CK pot fi considerate elemente de predicţie pentru
timpul de supravieţuire, mai puţin importante în predicţia supravieţuirii fiind
SOD şi TAS. GPx şi Fe nu pot fi consideraţi factori de prognostic în decesul nou-
născuţilor cu asfixie perinatală. Aceste rezultate trebuie privite totuşi cu rezerve,
din cauza numărului mic de decese din lotul de studiu.
Corelarea tratamentului cu evoluţia pe termen lung
Evaluarea Amiel-Tison la externarea din maternitate
La externarea din maternitate s-a efectuat testul Amiel-Tison tuturor nou-
născuţilor incluși în studiu şi s-a constatat că 67,21% dintre aceştia au prezentat
turburări moderate de tonus, 31,15% au prezentat tulburări severe şi doar 1,64%
tulburări uşoare. La externare, în funcţie tratamentul utilizat în loturile de studiu, s-
a constatat că nou-născuții care au primit tratament suportiv au prezentat la
externare tulburări de tonus severe (42.11%), iar cei cu fenobarbital sodic şi
eritropoietină 23.8% respectiv 28.57%, ceea ce înseamnă că tratamentul cu
eritropoietină şi fenobarbital sodic ar putea fi utilizate în terapia nou-născutului cu
asfixie perinatală având în vedere raportul cost-beneficiu, în situaţia în care nu
există posibilitatea utilizării hipotermiei.
TRATAMENT vs. EVOLUŢIA PE TERMEN LUNG
Corelarea tratamentului cu evoluţia pe termen lung a nou-născuţilor a avut
în vedere prezenţa manifestărilor clinice în dinamică (tulburări motorii, limbaj
receptiv, limbaj expresiv, dezvoltare cognitivă), evaluate prin testul BINS II.
Astfel, se remarcă faptul că, după 3 luni, 57.38% dintre nou-născuţi mai prezentau
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
35
tulburări neurologice, la 6 luni 37.7%, incidenţa cazurilor scăzând semnificativ şi
ajungând la 18 luni de la naştere la 11.48%. În funcţie de tipul de tratament al nou-
născuţilor cu asfixie perinatală se constată că evoluţia nou-născuţilor pe termen
lung prezintă diferenţe semnificative, frecvenţa manifestărilor neurologice fiind
semnificativ mai mici în cazul nou-născuţilor din lotul B. Nou-născuţii din lotul A
au prezentat cele mai mari incidenţe de sechele neurologice la toate momentele
evaluării, posibil din cauza absenţei terapiei antioxidante.
Tipul afectării
În cazul lotului A au predominat la evaluarea de la 3 luni sechelele motorii
şi tulburările limbajului expresiv (73,91%), pentru ca în dinamică să scadă
afectarea motorie iar la 18 luni să predomine tulburările cognitive (8,70%) şi ale
limbajului expresiv (13,04%). Afectarea limbajului receptiv este absentă la 18 luni,
dar este prezentă în manieră descrescătoare până la 12 luni. În cazul lotului B, la
evaluarea de la 3 luni, ies în evidenţă tulburările limbajului expresiv, dar în
proporţii mult mai scăzute (18,18%), tot acestea apărând şi la evaluarea efectuată la
18 luni (4,55%), restul sechelelor fiind absente. Afectarea limbajului receptiv
dispare la 12 luni, dar se menţine constantă până la 9 luni (9,09%). În lotul C,
predomină afectarea motorie la evaluarea efectuată la 3 luni (27%), pentru ca la
evaluarea de la 18 luni să existe doar afectare cognitivă şi a limbajului expresiv
(4,55%). Afectarea limbajului receptiv dispare la 9 luni.
CK vs. sechele neurologice (termen lung)
Valorile CK, chiar şi cu diferenţe semnificative între cele două grupe de
pacienţi (cu/fără sechele neurologice), nu pot fi considerate elemente de predicţie
pentru evoluţia pe termen lung a nou-născuţilor. Acestea sunt în general
semnificativ mai mici în cazul nou-născuţilor cu sechele neurologice (F=2.65,
p=0.0063), dar mai mari în cazul nou-născuţilor care au prezentat afectare
neurologică la 6 şi 18 luni.
CK vs. tipul sechelelor motorii (termen lung)
Valorile CK sunt mai mari în cazul nou-născuţilor care vor dezvolta
sechele motorii severe la 6 luni, probabil din cauza afectării musculaturii striate,
care acumulează cea mai importantă izoenzimă, CK-MB. Valorile CK sunt mai
scăzute la nou-născuţii care vor dezvolta sechele severe ale limbajului receptiv
după vârsta de 6 luni, dar sunt crescute la cei cu afectare moderată la 6 luni, aceste
valori nu pot fi considerate factori predictivi pentru sechelele neurologice de limbaj
receptiv. Valorile CK sunt crescute în cazul nou-născuţilor care vor dezvolta
tulburări ale limbajului expresiv la evaluările de la 3 şi 6 luni. Aceste discrepanţe
între valoarea CK şi diferitele tipuri de afectări pot semnifica faptul că CK nu este
un marker fiabil pentru predicţia tipului de afectare neurologică pe termen lung.
ANALIZA FACTORILOR DE PROGNOSTIC PRIVIND EVOLUŢIA PE
TERMEN LUNG A NOU-NĂSCUTULUI CU ASFIXIE PERINATALĂ
Rezultatul analizei multivariate indică faptul că valorile LDH (HR=4.5),
CK (HR=4.08), şi GPx (HR=3.47), pot fi considerate elemente importante de
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
36
predicţie pentru prezenţa sechelelor pe termen lung ale nou-născutului, mai
puţin importante în predicţia apariţiei sechelelor pe termen lung fiind valorile TAS
şi Fe seric. Valorile MDA şi SOD au o influenţă slabă în predicţia apariţiei
sechelelor la nou-născuţi.
EVOLUŢIA NEUROLOGICĂ (studiu retrospectiv/prospectiv) vs. tip
tratament
Analizând evoluţia neurologică în cele două loturi de studii retrospectiv şi
prospectiv se constată că, în lotul retrospectiv la 3 luni 33.7% prezentau tulburări
severe, în timp ce în lotul prospectiv 8.7% din nou-născuţii cu tratament suportiv
prezentau la 3 luni tulburări severe, 31.8% din nou-născuţii cu tratament cu
fenobarbital, iar cei cu eritropoietină nu prezentau tulburări severe.
La finele programului de follow-up nou-născuţii din lotul retrospectiv
prezentau 8.24% tulburări severe şi în lotul prospectiv nu au fost cazuri cu tulburări
severe. Analiza prospectivă a evoluţiei pe termen lung a demonstrat faptul că, prin
îmbunătăţirea programului de follow-up şi aderenţa părinţilor la program, şi
datorită intervenţiei precoce încă din maternitate după stabilizarea nou-născutului,
prezenţa sechelelor neurologice severe este semnificativ mai mică (χ2=21.647,
p=0.0034, 95%CI) la aceşti nou-născuţi comparativ cu ponderea sechelelor
neurologice înregistrate în studiul retrospectiv.
V. 4. CONCLUZII
1. Incidenţa asfixiei perinatale a nou-născutului la termen a fost de 0,72%, cu o
uşoară predominenţă masculină (53,73%).
2. Greutatea la naştere a nou-născuţilor a variat între 1360 şi 5000 grame, cel mai
mare număr de nou-născuţi având greutate cuprinsă în intervalul 2500-3500
grame (64,18%).
3. Naşterea s-a produs în 31,34% prin operaţie cezariană din cauza semnelor de
suferinţă fetală intrauterină sau intrapartum.
4. Valorile scorului Apgar la un minut demonstrează că acesta nu este un
indicator obiectiv de asfixie perinatală. Dinamica scorului Apgar la 5 şi 10
minute demonstrează faptul că folosirea izolată a scorului Apgar pentru
definirea asfixiei perinatale duce la supraestimarea incidenţei acesteia.
5. Incidenţa tulburărilor neurologice a înregistrat o evoluţie descrescătoare.
Astfel, deşi la naştere toţi nou-născuţii prezentau tulburări neurologice, după
72 ore, doar 53,7% mai prezentau asemenea tulburări, dintre care o proporţie
mai crescută din cei născuţi prin operaţie cezariană, ceea ce demonstrează că,
în acest caz, suferinţa asfixică a avut debut intrauterin.
6. Creatin-kinaza are valori crescute chiar începând din primele 4 ore de viaţă
(1034,5U/L), iar acestea se menţin pe o pantă ascendentă până la 24 ore de
viaţă. Acelaşi lucru se reflectă şi în lotul martor ceea ce demonstrează ca
valorile CK reflectă răspunsul nou-născuţilor la stresul naşterii. Ulterior,
valorile CK scad, normalizându-se la 7 zile de viaţă (292,8 U/L). În cazul nou-
născuţilor cu tulburări neurologice sau convulsii, valorile CK se menţin la
valori constant crescute până la 7 zile de viaţă.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
37
7. Valorile LDH sunt mari din primele ore de viaţă şi se menţin în creştere până
după 7 zile, ca marker al citolizei intense şi al suferinţei multiorganice
postasfixice. În cazul nou-născuţilor cu tulburări neurologice, valorile LDH
cresc la 12-24 ore, după care se înscriu pe o pantă descendentă, dar se menţin
constant la valori mai mari faţă de nou-născuţii fără afectare neurologică. În
cazul lotului martor, valorile LDH se mențin constant normale (˂ 2000 UI/L).
8. Capacitatea antioxidantă totală atinge pragul inferior la 12 ore de viaţă (0,93
mmol/l) dar, deşi valorile ulterioare sunt mai crescute, acestea nu ating la nici
o determinare valori normale, ceea ce demonstrează că capacitatea de apărare
împotriva stresului oxidativ este constant scăzută la nou-născuţii cu asfixie
perinatală. În cazul lotului martor, valorile TAS sunt scăzute în primele 24 ore,
dar se normalizează la 48 ore, menținându-se normale și ulterior. Astfel, se
poate afirma că toți nou-născuții au inițial o capacitate limitată de luptă
împotriva stresului oxidativ, dar această capacitate este afectată și ulterior,
dacă au loc și evenimente care cresc provocarea oxidativă în perioada
perinatală.
9. Incidenţa valorilor mari ale GPx creşte semnificativ după 12 ore de la naştere
şi se menţine crescută până la 7 zile, ceea ce demonstrează creşterea
răspunsului antioxidant al nou-născuţilor la stresul oxidativ perturbator. În
cazul lotului martor, valorile GPx se mențin constant în spectrul valorilor
normale.
10. Valorile SOD cresc semnificativ la 12 şi 24 ore, reflectând efortul sistemelor
antioxidante enzimatice de a contracara la nivel celular acţiunea distructivă a
radicalilor liberi. În cazul lotului martor, valorile SOD se mențin normale în
dinamică.
11. Valorile crescute ale MDA la 7 zile reflectă faptul că peroxidarea lipidică este
un fenomen de durată în cazul asfixiei perinatale, iar gradul stresului oxidativ
depăşeşte posibilitatea de răspuns al mecanismelor antioxidante.
12. Scorurile Apgar scăzute (la 1 minut, 5 şi 10 minute) pot fi predictive pentru
valori scăzute ale capacităţii antioxidante totale la 12 ore, dar valorile scăzute
ale pH-ului din cordonul ombilical sunt predictive doar pentru TAS scăzut la
12 ore.
13. Există o corelaţie pozitivă între valoarea pH-ului din cordonul ombilical şi
valorile CK la 4 ore, dar mai ales 12 ore. De asemenea, există o corelaţie
inversă semnificativă în cazul pH-ului din cordon vs. LDH la 48 ore şi mai ales
la 72 ore.
14. În lotul analizat supravieţuirea a fost de 91.04%. Enzimele de stres oxidativ nu
se corelează cu supravieţuirea, deşi există o uşoară tendinţă de scădere a
timpului de supravieţuire odată cu creşterea valorilor enzimelor.
15. Există diferenţe semnificative între valorile CK ale nou-născuţilor decedaţi
comparativ cu cele ale celor ce au supravieţuit, iar valorile CK la 4 ore, 24 ore
şi 7 zile pot fi considerate elemente de predicţie pentru timpul de supravieţuire.
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
38
16. Există diferenţe semnificative între valorile LDH ale nou-născuţilor decedaţi
comparativ cu cele ale celor care au supravieţuit şi există o corelaţie inversă
între valorile LDH şi supravieţuire. Astfel, timpul de supravieţuire creşte pe
măsură ce valorile LDH sunt mai scăzute.
17. Valorile MDA, LDH şi CK pot fi considerate elemente de predicţie pentru
timpul de supravieţuire, mai puţin importante în predicţia supravieţuirii fiind
SOD şi TAS. GPx şi Fe nu pot fi consideraţi factori de prognostic în decesul
nou-născuţilor cu asfixie perinatală.
18. Valorile LDH, CK şi GPx pot fi considerate elemente importante de predicţie
pentru prezenţa sechelelor pe termen lung ale nou-născutului, mai puţin
importante în predicţia apariţiei sechelelor pe termen lung fiind valorile TAS şi
Fe seric.
19. Incidenţa deceselor a fost semnificativ mai mică (χ2=7.26, p=0.0087, 95%CI)
în cazul tratamentului cu fenobarbital sodic şi eritropoietină (4.55%),
comparativ cu cea întâlnită în cazul tratamentului suportiv (17.39%).
20. În funcţie de tipul de tratament al nou-născuţilor cu asfixie perinatală se
constată că evoluţia nou-născuţilor pe termen lung prezintă diferenţe
semnificative, incidenţa manifestărilor neurologice fiind semnificativ mai mică
în cazul nou-născuţilor din loturile care au primit tratament cu fenobarbital și
eritropoietină. Nou-născuţii care au primit doar tratament suportiv au prezentat
cele mai mari incidenţe de sechele neurologice la toate momentele evaluării.
21. Determinarea TAS, SOD, GPx, şi MDA împreună cu manifestările clinice şi
alţi parametri biologici se pot dovedi markeri valoroşi ale stresului oxidativ
implicat în asfixia perinatală, dar este nevoie de un număr mai mare de pacienţi
şi de o evaluare cost-beneficiu pentru a demonstra acest aspect.
22. Tratamentul antioxidant cu fenobarbital/eritropoietină este eficient în
combaterea sechelelor neurologice pe termen lung ale asfixiei perinatale fără
diferenţe semnificativ statistice la nou-născuţii care au primit fenobarbital şi
eritropoietină, ceea ce duce la concluzia că utilizarea fenobarbitalului ca şi
antioxidant ar reprezenta un raport cost-beneficiu superior. De asemenea, este
nevoie de studii mai extensive pentru evaluarea acestui lucru.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
39
CAPITOLUL III
DILEME ETICE GENERATE DE ASFIXIA PERINATALĂ
FORMĂ SEVERĂ
III.1 MOTIVAȚIA STUDIULUI
Asfixia perinatală formă severă generează o multitudine de controverse
legate de supraviețuirea nou-născuților, de calitatea vieții supraviețuitorilor și de
costurile implicate în tratamentul și îngrijirea copiilor în maternitate și pe termen
lung.
Scopul studiului
Scopul studiului a fost de a evalua supravieţuirea şi sechele neurologice pe
termen lung versus calitatea vieţii pe termen lung a acestor nou-născuţi cu asfixie
severă precum şi abordarea din punct de vedere etic a implicaţiilor strategiilor de
tratament.
III.2. MATERIAL ŞI METODĂ
Am efectuat un studiu prospectiv pe 34 nou-născuţi la termen cu asfixie
perinatală formă severă, născuţi în perioada 01.01.2008-30.09.2011 în Spitalul
Clinic de Obstetrică şi Ginecologie Cuza-Vodă, Iaşi şi admişi în Centrul Regional
de Terapie Intensivă Neonatală.
Asfixia perinatală severă a fost definită în conformitate cu criteriile Colegiului
American de Obstetrică-Ginecologie și Academiei Americane de Pediatrie,
modificate: scor Apgar ˂ 3 la 1 și 5 minute, acidoză metabolică severă în sângele
recoltat din cordonul ombilical (pH ˂ 7, EB ˃ +/- 4 mmol/L), semne de
encefalopatie hipoxic-ischemică, semne de afectare multiorganică postasfixică
(suferință, hepatică, renală, hematologică ș.a.). S-a considerat asfixie perinatală
formă severă prezenţa a cel puţin 3 semne de afectare dintre cele menţionate.
S-au analizat următorii parametri: greutate la naştere, scorul Apgar la 1, 5
şi 10 minute, pH şi gazele sanguine din cordonul ombilical, metodele de resuscitare
la naştere, prezenţa şi durata tulburărilor neurologice pe parcursul internării,
prezenţa convulsiilor, afectarea postasfixică a altor organe, evoluţia pe parcursul
internării în maternitate, durata internării, evoluţia pe termen lung. Nou-născuţii au
fost examinaţi din punct de vedere neurologic la externare, folosind scala Amiel-
Tison, apoi în dinamică la 3, 6, 9, 12, 18, 24 luni, folosind Bayley Infant
Neurodevelopment Screener II.
Statistic
III.3. REZULTATE
Din totalul de 20676 nou-născuţi la termen internaţi în perioada
01.01.2008-30.09.2011 în Spitalul Clinic de Obstetrică şi Ginecologie Cuza-Vodă,
Iaşi, 34 cazuri (0,16%) au fost diagnosticaţi cu asfixie perinatală formă severă.
Încadrarea lotului şi parametrii investigaţi la naştere
Nou-născuţii din lotul de studiu au avut o greutate la naştere medie de
3160,66 grame şi un scor Apgar la 1 minut mediu de 1,26 care se menţine şi la 5
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
40
minute sub 3 (criteriul de diagnostic al asfixiei). Scorul Apgar creşte nesemnificativ
la 5 şi 10 minute (2,18, respectiv 4,44), care se menţine sub 3 la 5 min. Apgarul
mediu la 10 min în urma manevrelor de resuscitare ajunge la 4.44. cu minime de 1
şi maxim de 7 la 10 min. pH-ul mediu din cordonul ombilical atestă prezenţa
acidozei metabolice (7.00 +/- 0.19DS), iar gazele sanguine demonstrează existenţa
hipoxemiei şi hipercarbiei.
Metode de reanimare
În sala de naşteri 76.47% din nou-născuţi au necesitat reanimare
complexă, ceea ce demonstrează severitatea asfixiei.
pH-ul din cordon şi în dinamică
Valorile pH-ului au crescut semnificativ la nou-născuţii cu asfixiei
perinatală de la 7.03±0.22S (acidoză metabolică severă în sângele din cordonul
ombilical) la 7.41±0.15DS după 48 ore, datorită administrării de NaHCO3 şi
oxigenoterapiei. Pot fi observate totuşi în continuare izolat valori minime ale pH-
ului cuprinse între 6,53-7,29 în dinamică, acidoza metabolică persistentă fiind un
indicator de prognostic nefavorabil.
Tulburările neurologice
Incidenţa tulburărilor neurologice a înregistrat o evoluţie lent
descrescătoare, remarcându‐se faptul că, dacă la naştere 100% din nou-născuţi
prezentau tulburări neurologice, aspect ce s-a menţinut la 6 şi 12 ore, după 72 ore
incidenţa afectării neurologice în cazul nou-născuţilor cu asfixie severă a scăzut
uşor, la 24 ore regăsindu-se la 97.06% nou-născuţi, iar după 72 ore la 82.35%.
Aceste rezultate reprezintă, într-o minoritate din cazuri, dovada recuperării
metabolismului cerebral după dereglarea precoce a fluxului sanguin cerebral. 28
nou-născuţi au prezentat tulburări neurologice de durată, ceea ce dovedeşte
gravitatea leziunilor neurologice perinatale şi reprezintă un marker de prognostic
nefavorabil. Incidenţa mare a convulsiilor a fost întâlnită la 12 ore de la naştere
(35.29%), în principal din cauza leziunilor de reperfuzie apărute la nivel neuronal,
care declanşează injuria postasfixică tardivă. După acest interval se remarcă o
scădere semnificativă, incidenţa convulsiilor la nou-născutul cu asfixie perinatală
ajungând la 5.88% la peste 72 ore după naştere. Stadiile EHI au evoluat în mod
similar. Din analiza examenului neurologic, se constată că în primele 12 ore, 100%
din nou-născuţi prezentau tulburări neurologice de grade variate (minore/severe) cu
o scădere nesemnificativă la 72 ore la 82,35%, ceea ce demonstrează că tulburările
neurologice se menţin şi după 72 ore.
Suferinţa multiorganică postasfixică
În plus faţă de afectarea neurologică, encefalopatia hipoxic-ischemică
implică şi afectarea postasfixică a altor organe şi sisteme. In lotul nostru de studiu,
a existat cardiomiopatie posthipoxică în 52,94% din cazuri, insuficienţă renală
posthipoxică în 29,41% din cazuri, ischemie intestinală în 23,53% din cazuri,
tulburări hemodinamice care au necesitat susţinere volemică în 32,35% din cazuri,
tulburări metabolice (hipo/hiperglicemie, hipo/hiperpotasemie, tulburări ale
echilibrului acido-bazic) în 29,41% din cazuri. Nu a existat nici un nou-născut
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
41
căruia să nu-i fi fost atins vreun organ sau sistem în cursul suferinţei perinatale
posthipoxice.
Supravieţuire
Pe parcursul internării în secţia de Terapie Intensivă, au decedat 5 nou-
născuţi (14,71%). 29 cazuri (85,29%) au supravieţuit până la externare.
Diagnosticul la externare a evidenţiat faptul că 12 nou-născuţi (35.29%)
au prezentat tulburări neurologice severe iar 17 nou-născuţi tulburări neurologice
moderate (50%). Urmărirea nou-născuţilor pe termen lung după externare s-a
efectuat conform protocolului de urmărire a nou-născutului cu risc la care s-a
efectuat testul BINS II la 3 luni, 6 luni,12 luni, 18 luni, 2 ani.
EVOLUŢIA PE TERMEN LUNG
Evoluţia nou-născuţilor prezintă modificări semnificative în dinamică
(χ2=28.95, r=0.4194, p=0.011, 95%CI), aspect demonstrat de creşterea
semnificativă a cazurilor fără tulburări neurologice, care ajung de la 6.9% - 3 luni
de la naştere, la 33.3% (9 cazuri) la 24 luni de la naştere, în timp ce tulburările
neurologice severe scad de la 44.8% (la 3 luni) la 33.3% (la 24luni) cu specificaţia
că la vârsta de 9 luni 2 născuţi au decedat (6.9%) prin infecţii intercurente apărute
pe patologia neurologică severă. Tulburările neurologice moderate la 24luni sunt
remarcate la 33.33% din nou-născuţi (9 cazuri).
Tulburările neurologice pe termen lung vs. scor Apgar
Nou-născuţii cu scor Apgar mic la 5 minute şi 10 minute prezintă tulburări
neurologice semnificative pe termen lung. Analizând prezenţa tulburările
neurologice în funcţie de scorul Apgar la 1 minut se remarcă că nou-născuţii cu
scor Apgar sub 2 au înregistrat atât tulburări neurologice uşoare, cât şi moderate şi
severe, ajungându-se până la deces. Acest aspect evidenţiază faptul că scorul Apgar
la 1 minut este un scor subiectiv pentru tulburările neurologice pe termen lung.
Valoarea scorului Apgar la 5 minute şi 10 minute sub 3 (conform AAP) s-a corelat
cu apariţia tulburărilor neurologice pe termen lung. În acest context putem spune ca
scorul Apgar sub 3 la 10 min poate fi un factor de prognostic pe termen lung
(F=13.38, p<<0.01, 95%CI).
Tulburările neurologice pe termen lung vs. pH din cordon
Valorile medii ale pH-lui din cordon pot fi factori predictivi pentru
tulburările neurologice severe pe termen lung, ceea ce înseamnă că nou-născuţii cu
asfixie perinatală şi pH sub 7 vor prezenta pe termen lung tulburări neurologice
severe. Evaluând pH-ul din cordonul ombilical observăm că există o corelaţie
semnificativ statistică (p=0.003) între acesta și prezența sechelelor neurologice
severe pe termen lung (pHmediu=6.84) sau deces (pHmediu=6,70), ceea ce semnifică
că pH-ul din cordon poate fi un parametru de prognostic al decesului şi al
sechelelor neurologice pe termen lung.
Reanimare vs. evoluţie pe termen lung Nou-născuţii care a necesitat
reanimare complexă la naştere a prezentat la 24 luni tulburări neurologice severe în
proporție de 26,92%, ceea ce demonstrează că asfixia perinatală severă care
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
42
necesită intervenţie complexă în sala de naşteri este generatoare de tulburări
neurologice pe termen lung. Nu există o corelaţie semnificativă între metoda de
reanimare şi evoluţia pe termen lung a nou-născutului cu asfixie severă (χ2=4.35,
r=0.204, p=0.246, 95%CI).
Convulsii vs. evoluţie pe termen lung
Nou-născuţii care au prezentat convulsii în primele 12-24 ore de la naștere
au dezvoltat în proporţie de 41.67% tulburări neurologice severe pe termen lung.
Incidenţa acestora a fost semnificativ mai mare față de nou-născuţii care nu au
prezentat convulsii la care incidenţa tulburărilor neurologice severe a fost de
23,53% (χ2 =14.06, p=0.02).
Convulsii în primele 12 h vs. evoluţie pe termen lung
Nou-născuţii care au prezentat convulsii cu debut sub 12 ore au prezentat
tulburări neurologice severe cu o incidență de 36.36% şi moderate (18.18%), astfel
încât apariţia convulsiilor sub 12 ore este un semn de prognostic nefavorabil pentru
nou-născuţii cu asfixie perinatală severă. Prezenţa tulburărilor neurologice severe
în primele 72 ore de la naştere constituie un factor de prognostic important în
evoluţia nefavorabilă pe termen lung a nou-născutului cu asfixie severă (χ2 =30.5,
p=0.0035).
Durata tulburărilor neurologice vs. evoluţie pe termen lung
Durata sindromului neurologic în maternitate a influenţat evoluţia pe
termen lung a nou-născuţilor, astfel încât nou-născuţii cu o durată mai mare de 8
zile a tulburărilor neurologice în maternitate au prezentat sechele neurologice
severe sau deces.
Tulburările neurologice la externare vs. evoluţie pe termen lung
În cazul nou-născuţilor la care evaluarea neurologică la externare a emis
un prognostic favorabil, evaluarea la încheierea programului de follow-up a fost
ameliorată în 82.35% din cazuri. În mod similar, 76.47% din nou-născuţii cu
evaluare nefavorabilă la externare au avut evoluţie agravată la 24 luni.
Dacă evaluarea la externare este favorabilă (a fost considerată evoluţie
favorabilă prezenţa tulburărilor neurologice uşoare sau moderate iar evoluţie
nefavorabilă – tulburări neurologice severe sau deces), şansa ca la 24 luni evoluţia
nou-născuţilor să fie ameliorată a fost de 15.17 ori mai mare (OR=15.17)
comparativ cu şansa pe care o au nou-născuţii cu evoluţie nefavorabilă în
maternitate pentru o evoluţie ameliorată la 24 luni. Prospectiv, se poate aprecia
faptul că şansa pentru evoluţie favorabilă pe termen lung este de 3.5 ori mai mare
(RR=3.5) în cazul nou-născuţilor cu evoluţie favorabilă în maternitate.
Predicţia pe termen lung a evoluţiei nou-născuţilor în funcţie de
evaluarea la 72 ore
Atât evaluarea la 72 ore, cât şi cea de la externare reprezintă factori
importanți de predicţie a evoluţiei pe termen lung. Riscul de a dezvolta sechele
neurologice pe termen lung a fost de 2.96 ori mai mare în cazul nou-născuților care
au prezentat tulburări neurologice la 72 ore și la externare (OR=11.27, RR=2.96).
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
43
Astfel, prezența tulburărilor neurologice la 72 ore și ulterior la externare
reprezintă factori importanţi de prognostic, indicând un risc crescut pentru o
evoluţie neurologică nefavorabilă pe termen lung, cât şi risc de deces.
Aspecte imagistice
Nou-născuţii cu asfixie severă au evidenţiat la examenul computer-
tomografic imagini evocatoare pentru EHI în proporţie de 17.65%, hemoragie
subarahnoidiană (8.82%), AVC ischemic postasfixic (5.88%) şi hematom subdural
(2.94%).
Corelarea modificărilor CT cu tulburările neurologice pe termen lung
(24luni)
Nou-născuţii care au prezentat modificări la examenul CT au prezentat
ulterior sechele neurologice severe (33%) pe parcursul urmăririi pe termen lung.
Analiza prezenţei tulburărilor neurologice la 24 luni în funcţie de
modificările întâlnite la examenul CT demonstrează că prezenţa acestora s-a asociat
în special cu prezenţa tulburărilor neurologice severe pe termen lung a nou-
născutului (χ2=12.68, p=0.044).
Corelarea modificărilor ETF cu tulburările neurologice pe termen lung
(24 luni)
Se remarcă faptul că 50% din nou-născuţii lotului de studiu au prezentat
modificări la ecografia transfontanelară.
Rezultatul examenului ETF poate fi considerat predictiv în evoluţia
neurologică a nou-născutului pe termen lung. Analiza cazurilor din lotul studiat a
demonstrat faptul că din totalul nou-născuţilor ce au prezentat modificări la
examenul ETF (17 cazuri), 35.29% au prezentat tulburări neurologice pe termen
lung, iar 41.18% au decedat (29.41% decese în maternitate, 11.76% decese la 9 luni
de la externare). Aceste rezultate demonstrează asociere semnificativă a rezultatelor
ecografiei transfontanelare cu prezenţa tulburărilor neurologice pe termen lung
(χ2=31.16, p=0.00256).
III.4. DISCUȚII ȘI CONCLUZII
Asfixia perinatală reprezintă, în pofida progreselor realizate în ultimele
decenii de medicina perinatală, o cauză importantă de mortalitate şi morbiditate
neonatală şi infantilă.
Două aspecte prognostice sunt importante în secţia de Terapie Intensivă
Neonatală: prognosticul pe termen scurt se axează pe supravieţuirea în perioada
neonatală sau până în momentul externării; prognosticul pe termen lung include
consideraţii asupra mortalităţii dar se concentrează mai ales pe disabilităţile cronice
apărute la supravieţuitori. Prognosticul pe termen lung al nou-născuților cu asfixie
perinatală depinde în mare măsură de severitatea afectării neurologice în perioada
perinatală, fiind constant pozitiv pentru nou-născuţii cu forme uşoare de
encefalopatie neonatală şi negativ pentru cei cu forme severe. Dacă evaluarea la
externare este favorabilă, şansa ca la 24 luni evoluţia nou-născuţilor să fie
ameliorată a fost de 15.17 ori mai mare în prezentul studiu, comparativ cu şansa pe
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
44
care o au nou-născuţii cu evoluţie nefavorabilă în maternitate. Evoluţia neurologică
a nou-născuţilor înrolaţi în studiu a demonstrat recuperarea neurologică integrală în
33,3% din cazuri, în timp ce 66,6% din totalul nou-născuţilor au prezentat sechele
neurologice moderate/severe la vârsta de doi ani. Asfixia perinatală severă necesită
studii ulterioare cu privire la luarea deciziei adecvate de iniţiere sau retragere a
suportului vital de către medici şi părinţi.
Este necesară continuarea programului de urmărire şi după vârsta de 2 ani,
deoarece o seamă de funcţii neurologice se dezvoltă mai ales în perioada
preşcolară, iar familia unui nou-născut afectat are un rol extrem de important în
recuperarea neurologică a acestuia. Conduita medicală adecvată, care include în
primul rând resuscitarea completă şi complexă, poate minimiza consecinţele pe
termen lung şi poate îmbunătăţi prognosticul acestor copii.
DISCUȚII FINALE
Asfixia perinatală apare ca rezultat al tulburărilor schimbului pulmonar de
gaze. Deci în plus față de hipoxie, asfixia produce hipercarbie, ceea ce determină
modificări metabolice și fiziologice care includ acidoza și creșterea fluxului
sanguin cerebral. Nivelurile oxigenului, glucozei și dioxidului de carbon cerebrale
nu sunt măsurabile direct de rutină in vivo, deși se pot preleva probe de sânge venos
din scalp atunci când este necesar. Acest lucru a determinat utilizarea de markeri
clinici indirecți, cum ar fi scorul Apgar scăzut sau tulburările echilibrului acido-
bazic, care, dacă sunt însoțite de manifestări clinice de encefalopatie, implică
producerea hipoxiei și ischemiei.
Asfixia se definește ca o tulburare a schimbului de gaze care determină
trei evenimente biochimice majore: hipoxemia, hipercapnia și acidoza
metabolică250
. Din cauza contracțiilor uterine din cursul procesului fiziologic al
nașterii, toți feții sunt expuși unui grad de asfixie. Fătul expus unui episod asfixic
semnificativ poate dezvolta encefalopatie hipoxic-ischemică sau alte leziuni
organice. EHI poate fi diagnosticată doar în prezența semnelor clinice, cum ar fi
depresia neurologică sau convulsiile la un nou-născut cu istoric de asfixie
perinatală, iar acest istoric poate fi dovedit doar în prezența unei întreruperi a
livrării de sânge sau oxigen către făt10
.
Etichetarea unui nou-născut ca având encefalopatie hipoxic-ischemică
după asfixie perinatală fără a utiliza criteriile Academiei Americane de Pediatrie și
Colegiului American de Obstetrică-Ginecologie poate duce pe de o parte la
nedepistarea cauzei reale a unei probleme neurologice, de tipul infecțiilor sau a
tulburărilor metabolice, dar poate de asemenea determina incriminarea nedreaptă a
unui coleg. Scorul Apgar a fost criticat în privința valorii în evaluarea clinică și a
abilității de predicție. De asemenea s-a sugerat și lipsa de actualitate a acestuia
datorită metodelor mai noi de resuscitare și îngrijire neonatală. Scorul Apgar nu ia
în considerare nou-născuții intubați sau prematurii, care primesc scoruri mici, din
cauza acestor situații251
, iar utilizarea acestuia este cea mai controversată când este
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
45
utilizat ca predictor al consecințelor asfixiei perinatale și a prognosticului
neurologic pe termen lung252,253
. Această controversă nu este surprinzătoare, ținând
cont de faptul că inițial, scorul Apgar a fost conceput pentru predicția supraviețuirii
și nu pentru evaluarea adaptării la viața extrauterină254
. Deși scorul Apgar poate
avea într-o oarecare măsură valoare predictivă în privința mortalității
neonatale6,255,256
, acesta nu poate fi utilizat pentru stabilirea prognosticului
neurologic al supraviețuitorilor257
.
Din cauza controverselor care privesc utilizarea scorului Apgar pentru
definirea asfixiei perinatale și ca predictor al sechelelor neurologice, s-a cercetat
valoarea pH-ului din cordonul ombilical ca instrument de evaluare a asfixiei. La fel
cum scorul Apgar este un slab predictor al asfixiei utilizat izolat, și acidoza
metabolică este un factor slab de predicție a leziunilor cerebrale perinatale
semnificative. Ruth și Raivio258
au comparat scorurile Apgar, pH-ul din cordonul
ombilical și nivelurile lactatului din cordonul ombilical ale peste 900 nou-născuți,
evaluând evoluția neurologică a acestora. S-a descoperit că 11% dintre nou-născuții
cu acidoză în cordonul ombilical aveau un scor Apgar sub 7, în timp ce 41% dintre
nou-născuții cu Apgar sub 7 aveau acidoză. Sensibilitatea și valoarea predictivă
pozitivă a pH-ului scăzut pentru evoluția nefavorabilă au fost de 21%, respectiv
8%. Nivelul lactatului a avut sensibilitate și valoare predictivă pozitivă de 12%,
respectiv 5%, în timp ce sensibilitatea și valoarea predictivă pozitivă a scorului
Apgar a fost de 12%, respectiv 19%.
Hermansen259
a sugerat existența unui paradox al acidozei – un efect
benefic al acidozei ușoară până la moderată. Unul dintre efectele benefice ar putea
fi acela că hipercarbia poate determina vasodilatație cerebrală și creșterea fluxului
sanguin cerebral. De asemenea, acidoza scade metabolismul cerebral și necesarul
de oxigen la acest nivel și determină devierea la stânga a curbei de disociere a
hemoglobinei. Aceste mecanisme compensatorii determină livrarea adecvată de
oxigen la țesutul cerebral, ceea ce limitează leziunile organice. Aceste efecte de
protecție sunt inactivate în prezența acidozei severe, care determină scăderea
debitului cardiac și ischemie cerebrală260
. Un studiu sugerează că riscul de
convulsii și evoluție neurologică nefavorabilă pe termen lung este cu atât mai mare
cu cât pH-ul din cordonul ombilical are o valoare mai scăzută261
.
Incidența asfixiei perinatale complicată cu leziuni hipoxic-ischemice
variază între 0,1-0,8% în diverse studii262-269
, dar trebuie ținut cont de faptul că nici
unul dintre acestea nu a folosit aceeași definiție a bolii. De asemenea, nu toate
aceste studii reflectă incidența în populația generală, ci unele au exclus cazurile
născute în afara centrelor respective. În plus față de diferențele metodologice,
există diferențe populaționale în ceea ce privește contribuția cauzelor intrapartum,
mai ales între țările dezvoltate și cele în curs de dezvoltare. Incidența asfixiei
perinatale este astfel dificil de estimat la nivel mondial, din cauza multiplelor
variabile și factorilor de confuzie.
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
46
În prezentul studiu, incidenţa asfixiei perinatale în funcţie de scorul Apgar
a fost mai mare comparativ cu incidența asfixiei atunci când au fost utilizate
criteriile Colegiului American de Obstetrică-Ginecologie și Academiei Americane
de Pediatrie (0,66% vs. 0,2%), ceea ce semnifică faptul că în practica clinică, acolo
unde nu sunt disponibile metode de detectare imediată a dezechilibrului acido-
bazic, există o tendință de supraapreciere a incidenței acestei patologii. Scorul
Apgar este o metodă de a evalua adaptarea nou-născutului la viața extrauterină și
nu prezența sau absența semnelor clinice de asfixie perinatală, care pot fi variate,
insidioase și apar pe o perioadă de timp destul de extinsă. Acest lucru semnifică
faptul că diagnosticul de asfixie perinatală ar trebui să fie unul retrospectiv, bazat
pe evaluarea clinico-paraclinică a nou-născutului pe parcursul a cel puțin 48 ore de
viață. Acest interval este necesar pentru instalarea și obiectivarea semnelor de
suferință multiorganică postasfixică (renală, hepatică, hematologică,
hemodinamică), pentru clinician fiind extrem de important ca rezultatele
investigațiilor de laborator să reflecte statusul nou-născutului, fără influențe
materne.
Una din problemele inerente care intervin în cazul identificării factorilor
de risc pentru asfixia perinatală și cuantificării impactului acestora este premiza că
acești factori de risc apar în mod uniform în populații și la momente diferite.
Asfixia perinatală este o boală multifactorială, iar distribuția cauzelor și agenților
etiologici este variabilă atât din punct de vedere istoric, cât și geografic. Este
posibil ca unii factori de risc să fie universali, deși nu este clar care anume. De
asemenea, chiar și factorii de risc universali au importanță relativă diferită, în
funcție de populația evaluată și momentul evaluării8.
Larga variație a efectelor produse de hipoxie și ischemie sugerează
posibilitatea implicării semnificative a factorilor genetici. Modelele animale de EHI
au demonstrat o variabilitate mare a severității manifestărilor clinice la leziuni
identice270,271
. Au fost de asemenea observate diferențe legate de sex în ceea ce
privește răspunsul la leziunile hipoxic-ischemice272
.
În cazul studiului nostru, factorii de risc implicaţi în patogenia asfixiei
perinatale au fost: expulzia prelungită (10,53%) și prezența circularei de cordon
ombilical pericervicale (25,26%). Operația cezariană a avut o incidență crescută în
cazul nou-născuților cu asfixie perinatală (41,05%), ceea ce semnifică faptul că
suferința fetală a avut debut intrauterin, ceea ce a impus efectuarea acestei
proceduri în urgență.
Resuscitarea neonatală instituită precoce și efectuată corect este prima
modalitate de minimizare a efectelor asfixiei perinatale cu debut intrapartum.
Administrarea oxigenului în cursul resuscitării neonatale, fie ca oxigen în flux liber,
în resuscitarea simplă, fie ca ventilație cu presiune pozitivă în cursul manevrelor
complexe de resuscitare poate avea o influență negativă asupra metabolismului
mitocondrial, determinând generarea de specii reactive de oxigen. Toți nou-născuții
au primit oxigenoterapie în cursul resuscitării imediate, ceea ce generează o nouă
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
47
dilemă, referitoare la cât stres oxidativ se datorează modificărilor hipoxic-
ischemice inițiale și cât se datorează administrării postnatale de oxigen.
Hiperoxemia poate dăuna în mod special în cursul perioadei de reperfuzie
după asfixia perinatală severă273,274
. In modelele animale de asfixie, suplimentarea
cu oxigen crește formarea de radicali liberi de oxigen, scade perfuzia cerebrală275
,
afectând prognosticul neurologic pe termen scurt276
. Efecte similare au fost
observate la nou-născuții speciei umane în cursul resuscitării63,273,277
.
Rezultatele studiului desfășurat de Glass et al.278
aduce noi dovezi în
sprijinul ideii că convulsiile cu expresie clinică se asociază cu prognostic
nefavorabil de dezvoltare neurologică în cazul nou-născuților cu leziuni cerebrale
hipoxic-ischemice.
În cazul studiului nostru, debutul manifestărilor neurologice și convulsiilor
a fost mai precoce și severitatea a fost mai importantă în cazul asfixiei perinatale
definite pe baza criteriilor ACOG/AAP, iar prezența tulburărilor neurologice la
lotul de studiu se corelează semnificativ cu gradele de asfixie neonatală stabilite în
funcție de criteriile ACOG/AAP (χ2=51.64, p<<0.05, 95%CI). De asemenea,
atingerea multiorganică și mortalitatea în maternitate au avut incidențe crescute în
cazul nou-născuților cu asfixie definite pe baza criteriilor ACOG/AAP.
Alături de encefalopatia hipoxic-ischemică, suferința multiorganică
postasfixică neonatală18,279
include insuficiența renală280
, depresia sau detresa
respiratorie, leziunile hepatice, disfuncțiile miocardice281
, disfuncțiile hepatice282
,
enterocolita ulcero-necrotică, hipoglicemia, retenția lichidiană și coagularea
intravasculară diseminată, ca și consecințe ale redistribuirii debitului cardiac.
Incidența implicării acute multisistemice descrisă în cohorta studiată de Talati et
al.283
a fost similară celei descrise de Martin-Ancel et al.18
, în care incidența
insuficienței renale, disfuncției cardiace și pulmonare au fost de 42%, 29%,
respectiv 26%. În lotul descris de Talati et al., disfuncția renală, cardiacă și
pulmonară au avut incidențe de 50%, 29%, respectiv 34%. În studiul desfășurat de
Shah et al., toți nou-născuții cu EHI severă au avut și disfuncții ale unui alt organ,
cel puțin, în plus față de leziunile la nivelul SNC67
.
Afectarea multiorganică în prezentul studiu retrospectiv a fost: atingere
hepatică (67,36%), cardiacă (61,05%), renală (49,47%) și hematologică (33,68%).
La externarea din maternitate, majoritatea nou-născuților cu asfixie
perinatală definite după criteriile ACOG/AAP au prezentat tulburări de tonus şi
reflexe (78,95%). Introducerea nou-născuţilor în programul de urmărire pe termen
lung a dus la scăderea semnificativă a numărului celor cu forme severe de handicap
neurologic (8,42%), ceea ce demonstrează importanța acestui program, nu doar în
cazul nou-născuților prematuri, cu întârzieri în atingerea reperelor de dezvoltare
neurologică determinate de vârsta gestațională mică, ci și în cazul nou-născuților la
termen, cu perturbări datorate modificărilor circulatorii, metabolice și biochimice
determinate de hipoxie și ischemie, survenite asupra unui sistem nervos cu
dezvoltare intrauterină normală.
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
48
Factorii predictivi pentru evoluţia neurologică pe termen lung au fost: pH-
ul din cordonul ombilical sub 7, resuscitarea complexă, apariţia convulsiilor sub 12
ore de viaţă, durata convulsiilor, expulzia prelungită, prezenţa tulburărilor
neurologice, debutul tulburărilor neurologice, prezența circularei de cordon.
În cel de-al doilea studiu, au fost studiați parametrii de evaluare a stresului
oxidativ în cazul asfixiei perinatale. Dintre parametrii asociați anterior cu suferința
neurologică postasfixică, creatin-kinaza și lactat dehidrogenaza au demonstrat
creșteri în perioada postnatală imediată atât în cazul lotului de studiu (> 2500
UI/L), dar și în cazul lotului martor (300 UI/L), ceea ce demonstrează faptul că
aceste două enzime reflectă mai degrabă stresul datorat nașterii. Această afirmație
este sprijinită și de scăderea ulterioară a celor două enzime la nou-născuții din lotul
martor. În cazul nou-născuţilor cu tulburări neurologice sau convulsii, valorile CK
se menţin la valori constant crescute până la 7 zile de viaţă. În cazul nou-născuţilor
cu tulburări neurologice, valorile LDH cresc la 12-24 ore (5316 UI/L, respectiv
7375,5 UI/L), după care se înscriu pe o pantă descendentă, dar se menţin constant
la valori mai mari faţă de nou-născuţii fără afectare neurologică (1263-2074 UI/L),
ca marker al suferinței multiorganice, provocate de citoliza intensă. Există o
corelaţie pozitivă între valoarea pH-ului din cordonul ombilical şi valorile CK la 4
ore, dar mai ales 12 ore. De asemenea, există o corelaţie inversă semnificativă în
cazul pH-ului din cordon vs. LDH la 48 ore şi mai ales la 72 ore. Există diferenţe
semnificative între valorile CK ale nou-născuţilor decedaţi comparativ cu cele ale
celor ce au supravieţuit, iar valorile CK la 4 ore, 24 ore şi 7 zile pot fi considerate
elemente de predicţie pentru timpul de supravieţuire. În mod similar, există
diferenţe semnificative între valorile LDH ale nou-născuţilor decedaţi comparativ
cu cele ale celor care au supravieţuit şi există o corelaţie inversă între valorile LDH
şi supravieţuire. Astfel, timpul de supravieţuire creşte pe măsură ce valorile LDH
sunt mai scăzute.
Capacitatea antioxidantă totală atinge pragul inferior (0,93 mmol/L) la 12
ore de viaţă dar, deşi valorile ulterioare sunt mai crescute, acestea nu ating la nici o
determinare valori normale, ceea ce demonstrează că capacitatea de apărare
împotriva stresului oxidativ este constant scăzută la nou-născuţii cu asfixie
perinatală. Valorile TAS în cazul lotului martor sunt inițial scăzute, ceea ce
demonstrează faptul că și nou-născuții sănătoși au inițial apărare antioxidantă
scăzută, nașterea reprezentând o provocare hiperoxică284
. Valorile normale ale TAS
după 24 ore în cazul lotului martor, de nou-născuți sănătoși, (1,53-1,56 mmol/L)
demonstrează lipsa afectării oxidative la această categorie de nou-născuți,
adaptarea lor la viața extrauterină fiind un proces fiziologic.
În studiul întreprins de Kumar et al.124
, nivelurile MDA și enzimelor
antioxidante (GPx, SOD, catalaza) au fost semnificativ mai mari în cazul nou-
născuților cu asfixie perinatală, comparativ cu lotul martor. Această creștere poate
fi atribuită producției de radicali superoxid și peroxid de hidrogen de către nou-
născuții cu asfixie perinatală și encefalopatie hipoxic-ischemică, ceea ce provoacă
creșterea mecanismelor de contracarare. Aceste observații au fost confirmate și în
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
49
alte studii285
. Singh et al.286
au observat creșterea semnificativă a SOD și catalazei,
dar nu și a GPx, posibil din cauza inactivării rapide a acesteia de către peroxidul de
hidrogen.
Dinamica enzimelor antioxidante demonstrează afectarea imediată
determinată de stresul oxidativ și recuperarea lentă a activității antioxidanților
endogeni. Incidenţa valorilor mari ale GPx creşte semnificativ după 12 ore de la
naştere şi se menţine crescută până la 7 zile, ceea ce demonstrează creşterea
răspunsului antioxidant al nou-născuţilor la stresul oxidativ perturbator. Valorile
SOD cresc semnificativ la 12 şi 24 ore, (338 UI/L, respectiv 332UI/L) reflectând
efortul sistemelor antioxidante enzimatice de a contracara la nivel celular acţiunea
distructivă a radicalilor liberi.
Stresul oxidativ poate fi evaluat prin evaluarea peroxidării lipidelor prin
intermediul măsurării MDA în plasmă, LCR sau urină. Valorile crescute ale MDA
plasmatice la 7 zile reflectă faptul că peroxidarea lipidică este un fenomen de
durată în cazul asfixiei perinatale, iar gradul stresului oxidativ depăşeşte
posibilitatea de răspuns al mecanismelor antioxidante. Enzimele de stres oxidativ
nu se corelează cu supravieţuirea, deşi există o uşoară tendinţă de scădere a
timpului de supravieţuire odată cu creşterea valorilor enzimelor.
Au fost analizați factorii de predicție pentru supraviețuire și în cazul
supraviețuitorilor, pentru prezența sechelelor pe termen lung. Valorile MDA, LDH
şi CK pot fi considerate elemente de predicţie pentru timpul de supravieţuire, mai
puţin importante în predicţia supravieţuirii fiind SOD şi TAS. GPx şi Fe nu pot fi
consideraţi factori de prognostic în decesul nou-născuţilor cu asfixie perinatală.
Valorile LDH, CK şi GPx pot fi considerate elemente importante de predicţie
pentru prezenţa sechelelor pe termen lung ale nou-născutului, mai puţin importante
în predicţia apariţiei sechelelor pe termen lung fiind valorile TAS şi Fe seric.
Leziunile cerebrale hipoxic-ischemice sunt leziuni evolutive, inițiate de
hipoxie care duce la scăderea fluxului sanguin cerebral (leziune primară), urmată
de restabilirea fluxului sanguin și inițierea unei cascade metabolice de reperfuzie
(leziunea secundară). Această cascadă include acumularea de glutamat extracelular
și activarea excesivă a receptorilor glutaminergici, influx de calciu și generarea
speciilor reactive de oxigen și azot. Toate acestea duc în cele din urmă la moarte
celulară și leziuni cerebrale organice definitive288
. Această cascadă este principala
țintă pentru intervențiile de neuroprotecție, dar aceste intervenții sunt în prezent
limitate de cunoștințele insuficiente asupra momentului exact și duratei așa-numitei
ferestre terapeutice în cazul nou-născuților289-292
.
Hipotermia cerebrală/sistemică este considerată actualmente standardul de
aur în tratamentul asfixiei perinatale65
și în scăderea incidenței sechelelor
neurologice pe termen lung ale encefalopatiei hipoxic-ischemice, prin multitudinea
efectelor pozitive asupra cascadei neurotoxice care urmează instalării
encefalopatiei hipoxic-ischemice perinatale: reducerea ratei metabolice (4–7%
pentru 1 °C reducere a temperaturii)293
, o scădere a eliberării de glutamat294
,
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
50
inhibarea activității receptorilor NMDA295
, reducerea producției de radicali liberi
de oxigen296
și azot, precum și contribuția la reducerea presiunii intracraniene.
Hipotermia este de asemenea singura modalitate terapeutică utilizată în studii
randomizate controlate pe număr mare de subiecți211-214
. Deși hipotermia ușoară
până la moderată este bine tolerată în cazul nou-născuților, există potențiale efecte
adverse de tipul stopului cardiac, reducerea fluxului sanguin cerebral și creșterea
vâscozității sanguine297
. Astfel, în pofida utilizării hipotermiei, mulți nou-născuți
decedează sau manifestă asemenea sechele. Hipotermia nu este disponibilă până în
acest moment în Centrul Regional de Terapie Intensivă Neonatală din cadrul
Spitalului Clinic de Obstetrică-Ginecologie Cuza-Vodă, Iași, astfel încât alte
modalități de neuroprotecție sunt necesare.
Actualmente, este disponibilă o varietate de studii privind terapiile
alternative ale encefalopatiei hipoxic-ischemice, care au ca scop scăderea efectelor
clinice ale leziunilor cerebrale, precum și îmbunătățirea evoluției și prognosticului
neurologic pe termen lung. Aceste alternative țintesc momentele cheie de producere
a leziunilor tisulare și mecanismele lezionale inhibate incomplet de hipotermie298
și
includ molecule care traversează bariera hemato-encefalică: anticonvulsivante
(fenobarbital, topiramat, bumetanid, sulfat de magneziu, xenon), molecule anti-
apoptotice (eritropoietină), blocante ale canalelor de calciu (xenon), medicație
antiinflamatorie și antioxidantă (melatonină și N-acetil-cisteină)206,299-301
. Scopul
acestor terapii experimentale este de a produce efecte de neuroprotecție, sinergice
cu hipotermia302
.
Fenobarbitalul și eritropoietina reprezintă două opțiuni terapeutice care pot
fi utilizate în locul sau împreună cu hipotermia. Fenobarbitalul acționează prin
suprimarea metabolismului oxidativ cerebral și diminuarea răspunsului la
glutamat303-305
. Dozele mari de fenobarbital (40 mg/kgc) administrate imediat după
insulta neurologică scad rata metabolismului cerebral și peroxidarea lipidelor în
plasmă și lichidul cefalo-rahidian, scad incidența convulsiilor și a complicațiilor pe
termen lung, sunt bine tolerate și nu influențează mortalitatea208
.
Studiile experimentale au demonstrat că barbituricele pot ameliora
leziunile cerebrale secundare, furnizând o bază logică pentru administrarea lor
imediat postnatal ca terapie adițională în cazul nou-născuților cu asfixie perinatală,
dar utilizarea fenobarbitalului la nou-născuți generează multiple controverse, chiar
la doze standard. Forcelli et al. postulează că expunerea la fenobarbital în
perioadele critice de dezvoltare cerebrală poate afecta în mod negativ funcționarea
sistemului nervos la copii, prin inducerea apoptozei neuronale306
.
Singh et al. au administrat fenobarbital în primele 6 ore de viață, în doză
de 20 mg/kgc la 25 nou-născuți cu vârstă gestațională peste 34 săptămâni cu asfixie
perinatală. 20 nou-născuți cu asfixie care nu au primit fenobarbital au reprezentat
lotul martor. S-a demonstrat scăderea semnificativă a incidenței convulsiilor în
grupul care a primit fenobarbital (8%) comparativ cu nou-născuții din lotul martor
(40%), dar fenobarbitalul nu a influențat mortalitatea sau evoluția neurologică până
în momentul externării307
.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
51
Cele câteva studii clinice care evaluează administrarea barbituricelor la
nou-născuții cu asfixie perinatală au demonstrat efecte contradictorii, unele
raportând efecte adverse hemodinamice semnificative308
. Administrarea precoce de
fenobarbital s-a asociat cu creșteri ulterioare de până la trei ori ale incidenței
convulsiilor și mortalității. Mortalitatea crescută se poate datora efectelor cardio-
respiratorii adverse ale barbituricelor în cazul nou-născuților cu stare critică308
, dar
poate fi datorată și incidenței mari a convulsiilor în grupurile tratate cu
fenobarbital309
. S-a sugerat chiar efectul paradoxal al fenobarbitalului de a
predispune la convulsii prin depresie corticală, ceea ce provoacă excitabilitatea
structurilor subcorticale310
.
În câteva studii mici s-a evaluat eficiența administrării profilactice a
barbituricelor în doză mare la nou-născuții cu asfixie perinatală, cu risc de a
dezvolta encefalopatie hipoxic-ischemică209,303
. Într-unul dintre aceste studii
randomizate, administrarea de thiopental, începută la 2 ore postnatal și continuată
de-a lungul a 24 ore nu a influențat frecvența convulsiilor, presiunea intracraniană
și evoluția neurologică în primele 12 luni de viață. În al doilea studiu randomizat,
fenobarbitalul administrat intravenos, în doză mare (40 mg/kgc) în primele 6 ore a
avut efect de neuroprotecție. Deși nu au existat diferențe în ceea ce privește
incidența convulsiilor în perioada neonatală între grupul care a primit fenobarbital
și lotul martor, 73,3% dintre nou-născuții care au fost tratați au avut dezvoltare
neurologică normală pe termen lung (la 3 ani), comparativ cu 18,7% dintre cei care
nu au primit fenobarbital. În acest studiu nu au fost observate efecte adverse ale
administrării de fenobarbital.
Evans et al. au evaluat efectul fenobarbitalului administrat nou-născuților
cu asfixie perinatală asupra mortalității, incidenței sechelelor de neurodezvoltare și
prevenției convulsiilor. Au fost analizate toate studiile randomizate sau cvasi-
randomizate controlate care au furnizat date privind mortalitatea sechelele
neurologice, convulsiile în perioada neonatală și efectele adverse ale administrării
fenobarbitalului. S-a concluzionat că barbituricele nu au demonstrat comparativ cu
terapia convențională diferențe în privința mortalității, sechelelor neurologice sau a
riscului combinat ale celor două311
.
Eritropoietina a demonstrat de asemenea potențial în ameliorarea
sechelelor neurologice determinate de encefalopatia hipoxic-ischemică prin
prevenirea instalării efectelor stresului oxidativ și scăderea peroxidării
lipidelor197,202
. Hipoxia și ischemia determină creșterea permeabilității barierei
hemato-encefalice, ceea ce permite traversarea facilă a acesteia de către
eritropoietină și penetrarea la nivelul lichidului cefalo-rahidian și, posibil, la nivelul
structurilor neuronale194
. În aceste condiții, este posibil ca neuroprotecția
determinată de EPO să includă și efecte sistemice, cum ar fi eritropoieza crescută,
crescând utilizarea fierului, ceea ce duce la scăderea cantității de fier liber
intraplasmatic și reducerea leziunilor cerebrale oxidative312,313
. Celulele gliale sunt
de asemenea ținte ale acțiunii eritropoietinei la nivel cerebral. S-a demonstrat rolul
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
52
EPO în stimularea maturării și diferențierii oligodendrocitelor și proliferării
astrocitelor in vitro314
. Mai mult, EPO a avut un efect anti-apoptotic asupra
celulelor microgliale in vitro. Astfel, eritropoietina și receptorii acesteia pot acționa
ca un sistem endogen de protecție a neuronilor față de leziunile cauzate de
episoadele de hipoxie. EPO indusă de hipoxie-ischemie stimulează creșterea
vasculară și transportul unui număr crescut de hematii, crescând astfel cantitatea de
oxigen livrată către țesuturile afectate de hipoxie și minimizând efectele produse de
aceasta asupra neuronilor315
.
În studiile clinice, efectele de neuroprotecție exercitate de eritropoietină
par să fie dependente de doza administrată. La doze scăzute (1000-5000 UI/kgc),
trei doze par a fi mai eficiente decât una, dar creșterea duratei tratamentului la 7
zile până la o doză netă de 35000 UI/kgc (5000×7) nu a produs beneficii în plus. La
cea mai mare doză utilizată (30000 UI/kgc), o singură administrare a avut efecte de
neuroprotecție, în timp ce trei asemenea doze nu au avut316
. Este încă neclar care
este regimul terapeutic în cazul eritropoietinei, numărul de doze și momentul
administrării, în special în cazul administrării în scopul combaterii efectelor
determinate de encefalopatia hipoxic-ischemică.
În cazul studiului nostru, am comparat tratamentul suportiv, uzual al
asfixiei perinatale care constă în administrarea de inotrope, diuretice, ventilație
mecanică, cu administrarea de fenobarbital sau eritropoietină, alături de tratamentul
suportiv.
TAS a avut valori mai mari la 24 ore în lotul tratat cu eritropoietină (1,31
mmol/L), comparativ cu celelalte două loturi. Aceste valori pot fi determinate de
eforturile sistemelor antioxidante de a contracara leziunile oxidative, generate de
hipoxie și ischemie. De asemenea, TAS poate fi influențată în mare măsură de
medicația utilizată în primele 72 ore după asfixia perinatală.
Malondialdehida a avut valori mai scăzute în lotul de nou-născuți tratați cu
eritropoietină (3,29 μmoli/L), comparativ cu celelalte două loturi, deși diferența nu
este semnificativă statistic. Acest lucru poate fi explicat prin diferite modele
experimentale de hipoxie neonatală, care au demonstrat că eritropoietina, în doze
cuprinse între 1000 și 30000UI/kgc, are efecte anti-apoptotice și anti-inflamatorii în
perioada imediată injuriei, și efecte neurogenice și vasculogenice în perioada de
recuperare. Trendul descendent al tulburărilor neurologice și al convulsiilor la toți
nou-născuții din loturile de studiu sugerează recuperarea metabolismului cerebral,
după scăderea tranzitorie a fluxului sanguin cerebral.
Evoluţia nou-născuţilor pe termen lung prezintă diferenţe semnificative în
funcție de tratamentul administrat, frecvenţa manifestărilor neurologice fiind
semnificativ mai mici în cazul nou-născuţilor trataţi cu fenobarbital. Nou-născuţii
care au primit doar tratament suportiv au prezentat cele mai mari incidenţe de
sechele neurologice la toate momentele evaluării. De asemenea, frecvenţa deceselor
a fost semnificativ mai mică în cazul tratamentului cu fenobarbital sodic şi
eritropoietină, comparativ cu cea întâlnită în cazul tratamentului suportiv.
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
53
În lotul de nou-născuți care a primit doar tratament suportiv, au
predominat tulburările motorii și de limbaj expresiv la 3 luni, iar aceste tulburări au
avut valori descrescătoare ale incidenței, la diferitele momente de evaluare. La 18
luni, tulburările dezvoltării cognitive și ale limbajului expresiv au fost mai
frecvente. Tulburările limbajului receptiv au avut incidență scăzută în dinamică, iar
la 18 luni limbajul receptiv este normal la toți subiecții.
În lotul de nou-născuți tratați cu fenobarbital, tulburările limbajului
expresiv au avut o incidența mai scăzută la trei luni, comparativ cu lotul care a
primit tratament suportiv. Tulburările limbajului receptiv au fost constante în cazul
acestui grup până la 9 luni, dar lipsesc la 12 luni. În lotul de nou-născuți tratați cu
eritropoietină, dezvoltarea motorie a fost afectată în mod semnificativ la 3 luni, deși
la evaluarea finală au existat doar tulburări ale limbajului expresiv și ale dezvoltării
cognitive. Limbajul receptiv a fost rareori afectat și intact la evaluarea de la 9 luni.
Rezultatele programului de urmărire pe termen lung au fost mai bune în
cazul lotului de nou-născuți tratați cu fenobarbital, comparativ cu lotul care a primit
tratament cu eritropoietină în privința funcției motorii și cognitive la 3 și 6 luni și
mai slabe în privința limbajului expresiv. La evaluarea finală, diferențele între cele
două grupuri sunt nesemnificative, ceea ce confirmă eficiența acestor terapii de
neuroprotecție.
Determinarea TAS, SOD, GPx, şi MDA împreună cu manifestările clinice
şi alţi parametri biologici se pot dovedi markeri valoroşi ale stresului oxidativ
implicat în asfixia perinatală, dar este nevoie de un număr mai mare de pacienţi şi
de o evaluare cost-beneficiu pentru a demonstra acest aspect.
Tratamentul antioxidant cu fenobarbital/eritropoietină este eficient în
combaterea sechelelor neurologice pe termen lung ale asfixiei perinatale. De
asemenea, este nevoie de studii mai extensive pentru evaluarea acestui lucru.
Severitatea asfixiei perinatale pune nu doar problema supraviețuirii acestei
categorii de nou-născuți, ci și a probabilităţii persistenței sechelelor neurologice
semnificative, care să afecteze calitatea vieții lor și a familiilor acestora.
Prognosticul pe termen lung al nou-născuților cu asfixie perinatală
depinde în mare măsură de severitatea afectării neurologice în perioada perinatală.
În meta-analiza efectuată de Pin et al., nici un nou-născut cu encefalopatie hipoxic-
ischemică stadiul I nu a avut evoluție nefavorabilă și o majoritate covârșitoare a
nou-născuților cu EHI st. III a avut evoluție nefavorabilă (deces, paralizie cerebrală
sau retard mental sever). Meta-estimarea procentelor de subiecți cu EHI moderată
cu evoluție nefavorabilă a fost 32%. (95%CI, 24%–41%)317
.
În prezentul studiu, s-a demonstrat de asemenea existența unei corelaţii
semnificative a evoluției neurologice pe termen lung şi stadiile encefalopatiei
hipoxic-ischemice. Evoluţia neurologică a nou-născuţilor cu asfixie severă a
demonstrat recuperarea neurologică integrală în 33,3% din cazuri, în timp ce 66,6%
din totalul nou-născuţilor au prezentat sechele neurologice moderate/severe la
vârsta de doi ani. S-a calculat raportul de risc (RR) şi raportul de şansă (OR)
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
54
privind evoluţia neurologică pe termen lung în funcţie de evaluarea la externarea
din maternitate. Prospectiv s-a putut aprecia că şansa pentru evoluţie favorabilă este
de 3.5 ori mai mare în cazul nou-născuţilor cu evaluare favorabilă la externare.
În cazul adulților, deciziile pot fi luate în nume propriu și asumate
integral. În cazul nou-născuților, deciziile privind conduita medicală sunt luate de
către părinți în urma consultării acestora cu medicii responsabili. Nașterea unui
nou-născut cu asfixie severă fără semne de viață pune problema inițierii
resuscitării, în condițiile în care această resuscitare poate fi urmată de supraviețuire
cu sechele neurologice majore. Asfixia perinatală severă necesită studii ulterioare
cu privire la luarea deciziei adecvate de către medici şi părinţi de iniţiere sau
retragere a suportului vital.
Se poate afirma necesitatea continuării programului de urmărire şi după
vârsta de 2 ani, deoarece o serie de funcţii neurologice se dezvoltă mai ales în
perioada preşcolară, iar familia unui nou-născut afectat are un rol extrem de
important în recuperarea neurologică a acestuia. Conduita medicală adecvată, care
include în primul rând resuscitarea completă şi complexă, poate minimiza
consecinţele pe termen lung şi poate îmbunătăţi prognosticul acestor copii.
CONCLUZII GENERALE
Definirea asfixiei perinatale trebuie să utilizeze criteriile elaborate de
Academia Americană de Pediatrie și Colegiul American de Obstetrică-Ginecologie.
Definirea asfixiei doar pe baza scorului Apgar scăzut poate duce la supraaprecierea
incidenței acestei patologii, ceea ce antrenează multiple implicații, inclusiv de
natură medico-legală.
Factorii predictivi pentru evoluţia neurologică pe termen lung sunt
reprezentaţi de: pH-ul din cordon sub 7, resuscitarea complexă, apariţia
convulsiilor sub 12 ore de viaţă, durata convulsiilor, expulzia prelungită, prezenţa
tulburărilor neurologice, debutul tulburărilor neurologice, circulara de cordon,
creatin-kinaza la 24 ore şi aEEG anormal.
Parametrii anterior utilizați pentru diagnosticarea afectării neurologice
perinatale, creatin-kinaza și lactat dehidrogenaza, prezintă valori crescute la
primele determinări postnatale, chiar și în cazul nou-născuților fără afectare
postasfixică, ceea ce demonstrează faptul că aceste enzime reflectă în ansamblu
stresul provocat de naștere, în absența evenimentelor semnificative intrapartum.
Capacitatea antioxidantă totală este inițial scăzută în cazul nou-născuților
cu asfixie perinatală, dar și în cazul nou-născuților sănătoși. Astfel, se poate afirma
că toți nou-născuții au inițial o capacitate limitată de luptă împotriva stresului
oxidativ, dar această capacitate este afectată și ulterior, dacă au loc și evenimente
care cresc provocarea oxidativă în perioada perinatală.
Enzimele antioxidante (superoxid dismutaza, glutation peroxidaza) și
produșii de peroxidare lipidică (malon dialdehida) prezintă valori constant crescute
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
55
la nou-născuții cu asfixie perinatală și normale în cazul nou-născuților sănătoși,
putând fi utilizate ca markeri ai afectării determinate de stresul oxidativ.
În funcţie de tipul de tratament al nou-născuţilor cu asfixie perinatală se
constată că evoluţia nou-născuţilor pe termen lung prezintă diferenţe semnificative,
incidenţa manifestărilor neurologice fiind semnificativ mai mică în cazul nou-
născuţilor din loturile care au primit tratament cu fenobarbital sau eritropoietină.
Nou-născuţii care au primit doar tratament suportiv au prezentat cele mai mari
incidenţe de sechele neurologice la toate momentele evaluării.
Utilizarea tratamentului cu fenobarbital sau eritropoietină poate reprezenta
o opțiune terapeutică valoroasă în absența hipotermiei.
Prognosticul pe termen lung al nou-născuților cu asfixie perinatală
depinde în mare măsură de severitatea afectării neurologice în perioada perinatală,
fiind constant pozitiv pentru nou-născuţii cu forme uşoare de encefalopatie
neonatală şi negativ pentru cei cu forme severe. Riscul de a dezvolta sechele
neurologice pe termen lung a fost de 2.96 ori mai mare în cazul nou-născuților care
au prezentat tulburări neurologice la 72 ore și la externare (OR=11.27, RR=2.96).
Urmărirea nou-născuţilor cu asfixie de către o echipă multidisciplinară
(neonatolog, neurolog pediatru, kinetoterapeut, cardiolog pediatru, logoped,
psiholog) şi iniţierea precoce a programului de recuperare conduce la scăderea
incidenţei handicapurilor severe.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Low JA. Intrapartum fetal asphyxia: definition, diagnosis, and classification. Am J
Obstet Gynecol 1997;100:1004 –14
2. Catlin EA, Carpenter MW, Brann IV BS, et al. The Apgar score revisited: influence of
gestational age. J Pediatr 1986;109:865–8
3. Nelson KB, Ellenberg JH. Apgar scores as predictors of chronic neurologic disability.
Pediatrics 1981;68:36–44
4. American College of Obstetricians and Gynecologists. Use and abuse of the Apgar
score. Pediatrics 1996;98:141– 2
5. Papile LA. The Apgar score in the 21st century. N Engl J Med 2001;344(7):519-20
6. Moster D, Lie RT, Irgens LM, Bjerkedal T, Markestad T. The association of Apgar
score with subsequent death and cerebral palsy: A population-based study in term
infants. J Pediatr. 2001;138(6):798–803
7. Laptook AR, Shankaran S, Ambalavanan N, Carlo WA, McDonald SA, Higgins RD,
Das A. Outcome of term infants using Apgar scores at 10 minutes following hypoxic-
ischemic encephalopathy. Pediatrics 2009;124:1619
8. Ehrenstein V. Association of Apgar scores with death and neurologic disability. Clin
Epidemiol 2009;1:45-53
9. Ruth VJ, Raivio KO. Perinatal brain damage: predictive value of metabolic acidosis and
the Apgar score. Br Med J 1988;297:24-7
10. Hermansen MC. The acidosis paradox: asphyxial brain injury without coincident
academia. Dev Med Child Neurol 2003;45:353-6
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
56
11. Downing SE, Talner NS, Garndner TH. Influences of hypoxemia and academia on left
ventricular function. Am J Physiol 1966;210:1327-34
12. Andres RI, Saade G, Gilstrap LC, Wilkins I, Wiltin A, Zlatnic F, et al. Association
between umbilical blood gas parameters and neonatal morbidity and death in neonates
with pathologic fetal acidemia. Am J Obstet Gynecol 1999;181:867-71
13. Smith J, Wells L, Dodd K. The continuing fall in incidence of hypoxic–ischaemic
encephalopathy in term infants. Br J Obstet Gynaecol 2000;107:461–6
14. Badawi N, Kurinczuk JJ, Keogh JM, Alessandri LM, O'Sullivan F, Burton PR, et al.
Intrapartum risk factors for newborn encephalopathy: the Western Australia case–
control study. Br Med J 1998;317:1554–8
15. Thornberg E, Thiringer J, Odeback A, Milsom I. Birth asphyxia: incidence, clinical
course and outcome in a Swedish population. Acta Paediatr 1995;84:927–32
16. Itoo BA, Al-Hawsawi ZM, Khan AH. Hypoxic ischemic encephalopathy, incidence and
risk factors in North Western Saudi Arabia. Saudi Med J 2003;24:147–53
17. Hull J, Dodd KL. Falling incidence of hypoxic–ischaemic encephalopathy in term
infants. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:386–91
18. Levene ML, Kornberg J, Williams THC. The incidence and severity of post-asphyxial
encephalopathy in full-term infants. Early Hum Dev 1985;11:21–6
19. Finer NN, Robertson CM, Richards RT, Pinnell LE, Peters KL. Hypoxic–ischemic
encephalopathy in term neonates: perinatal factors and outcome. J Pediatr 1981;98:112–
7
20. MacDonald HM, Mulligan JC, Allen AC, Taylor PM. Neonatal asphyxia. I.
Relationship of obstetric and neonatal complications to neonatal mortality in 38,405
consecutive deliveries. J Pediatr 1980;96:898–902
21. Sheldon RA, Sedik C, Ferriero DM. Strain-related brain injury in neonatal mice
subjected to hypoxia–ischemia. Brain Res 1998;810(1–2):114–22
22. Yonekura I, Kawahara N, Nakatomi H, Furuya K, Kirino T. A model of global cerebral
ischemia in C57 BL/6 mice. J Cereb Blood Flow Metab 2004;24(2):151–8
23. Nunez JL, McCarthy MM. Sex differences and hormonal effects in a model of preterm
infant brain injury. Ann N Y Acad Sci 2003;1008:281–4
24. Saugstad OD. Resuscitation of newborn infants with room air or oxygen. Semin
Neonatol 2001;6:233–9,
25. Saugstad OD. Resuscitation of the asphyxic newborn infant. New insight leads to new
therapeutic possibilities. Biol Neonate 2001;79:258–60
26. Rosenberg AA, Murdaugh E, White CW. The role of oxygen free radicals in
postasphyxia cerebral hypoperfusion in newborn lambs. Pediatr Res. 1989;26:215–19
27. Temesvari P, Karg E, Bodi I, et al. Impaired early neurologic outcome in newborn
piglets reoxygenated with 100 percent oxygen compared with room air after
pneumothorax-induced asphyxia. Pediatr Res. 2001;49:812–19
28. Vento M, Asensi M, Sastre J, et al. Oxidative stress in asphyxiated term infants
resuscitated with 100% oxygen. J Pediatr 2003;142:240–6
29. Glass H, Glidden D, Jeremy RJ, Barkovich AJ, Ferriero DM, Miller SP. Clinical
neonatal seizures are independently associated with outcome in infants at risk for
hypoxic-ischemic brain injury. J Pediatr. 2009; 155(3):318-23
30. Shankaran S, Woldt E, Koepke T, Bedard MP, Nandayal R. Acute neonatal morbidity
and long-term central nervous system sequelae of perinatal asphyxia in term infants.
Early Hum Dev 1991;25:135–48
Rezumat Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică
57
31. Perlman JM, Tack ED, Martin T, Shackelford G, Amon E. Acute systemic organ injury
in term infants after asphyxia. Am J Dis Child 1989;143:617–20
32. Barberi I, Calabro MP, Cordaro S et al. Myocardial ischaemia in neonates with
perinatal asphyxia. Eur J Pediatr. 1999;158:742-7
33. Karlsson M, Blennow M, Nemeth A, Winbladh B. Dynamics of hepatic enzyme
activity following birth asphyxia. Acta Paediatr 2006; 95:1405-11
34. Talati AJ, Yang W, Yolton K, Korones SB, Bada HS. Combination of Early Perinatal
Factors to Identify Near-Term and Term Neonates for Neuroprotection. J Perinatol.
2005; 25:245–50
35. Friel JK, Friensen RW, Harding SW, Roberts LJ. Evidence of oxidative stress in full-
term healthy infants. Pediatr Res 2004;56(6):878-82
36. Schmidt H, Grune T, Muller R, Siems WG, Wauer RR. Increased levels of lipid
peroxidation products malondialdehyde and 4-hydroxynonenal after perinatal hypoxia.
Pediatr Res 1996;40:15-20
37. Singh SK, Dua T, Tandon A, Kumari S, Ray G, Batra S. Status of lipid peroxidation
and anti-oxidant enzymes in hypoxic ischemic encephalopathy. Indian Pediatr
1999;36:561-6
38. Blum J, Fridovich I. Inactivation of glutathione peroxidase by superoxide radicals. Arch
Biochem Biophys 1985;240:500-8
39. Perlman JM. Brain injury in the term infant. Semin Perinatol. 2004;28(66):415–24
40. Barks JDE. Current controversies in hypothermic neuroprotection. Semin Fetal
Neonatal Med 2008;13(1):30–4
41. Gonzalez FF, Ferriero DM. Neuroprotection in the newborn infant. Clin Perinatol.
2009;36(4):859–80
42. Higgins RD, Raju TNK, Perlman J et al. Hypothermia and perinatal asphyxia: executive
summary of the National Institute of Child Health and Human Development workshop.
J Pediatr. 2006;148(2):170–5
43. Higgins RD, Shankaran SS. Hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy in
infants ≥ 36 weeks. Early Hum Dev. 2009;85(10):S49–S52
44. McCullough J, Zhang N, Reich D, Juvonen T, Klein J, Spielvogel D, et al. Cerebral
metabolic suppression during hypothermic circulatory arrest in humans. Ann Thorac
Surg 1999;67(6):1895–9
45. Busto R, Globus M, Dietrich W, Martinez E, Valdés I, Ginsberg M. Effect of mild
hypothermia on ischemia-induced release of neurotransmitters and free fatty acids in rat
brain. Stroke 1989;20(7):904–10
46. Zeevalk G, Nicklas W. Hypothermia, metabolic stress, and NMDA-mediated
excitotoxicity. J Neurochem 1993;61(4):1445–53
47. Kil H, Zhang J, Piantadosi C. Brain temperature alters hydroxyl radical production
during cerebral ischemia/reperfusion in rats. J Cereb Blood Flow Metab
1996;16(1):100–6
48. Robertson NJ, Iwata O. Bench to bedside strategies for optimizing neuroprotection
following perinatal hypoxia–ischaemia in high and low resource settings. Early Hum
Dev 2007;83:801-811
49. Shankaran S, Laptook A. Challenge of conducting trials of neuroprotection in the
asphyxiated term infant. Semin Perinatol 2003;27(4):320–32
50. Cilio MR, Ferriero DM. Synergistic neuroprotective therapies with hypothermia, Semin
Fetal Neonatal Med. 2010;15(5);293–8,
Markeri enzimatici şi neenzimatici implicaţi în suferinţa neurologică neonatală postasfixică Rezumat
58
51. Johnston MV, Fatemi A, Wilson MA, Northington F. Treatment advances in neonatal
neuroprotection and neurointensive care. Lancet Neurol 2011;10(4):372–82,
52. van Bel F, Groenendaal F. Long-term pharmacologic neuroprotection after birth
asphyxia: where do we stand? Neonatology 2008;94(3):203–10
53. Wintermark P. Current controversies in newer therapies to treat birth asphyxia. Int J
Pediatr 2011:848413
54. Goldberg RN, Moscoso P, Bauer CR, Bloom FL, Curless RG, Burki B. Use of
barbiturate therapy in severe perinatal asphyxia. J Pediatr 1986;109:851-6,
55. Baughman LV, Hoffman W, Miltovich J, Albrecht RF. Effects of phenobarbital on
cerebral blood flow and metabolism in young and aged rats. Anaesthesiology
1986;65:500-5,
56. Vannucci RC, Perlman JM. Interventions for perinatal hypoxic ischemic
encephalopathy. Pediatrics 1997;100:1004
57. Forcelli PA, Janssen MJ, Vicini S, Gale K. Neonatal exposure to antiepileptic drugs
disrupts striatal synaptic development. Ann Neurol. 2012;72(3): 363–72
58. Singh D, Kumar P, Narang A. A randomized controlled trial of phenobarbital in
neonates with hypoxic ischemic encephalopathy. J Matern Fetal Neonatal Med.
2005;18:391-5
59. Vannucci RC. Current and potentially new management strategies for perinatal
hypoxic-ischaemic encephalopathy. Pediatrics 1990;85:961-8
60. Ajayi OA, Oyaniyi OT, Chike-Obi UD. Adverse effects of early phenobarbital
administration in term newborns with perinatal asphyxia. Tropical Med Int Health
1998;3(7):592-595
61. Mizrahi EM. Consensus and Controversy in the clinical management of Neonatal
Seizures. Clinics in Perinatology 1989;16:485-500
62. Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M. Anticonvulsants for preventing mortality and
morbidity in full term neonates with perinatal asphyxia. Cochrane Database Syst Rev
2007:3:CD001240
63. McPherson RJ, Juul SE. Erythropoietin for infants with hypoxic–ischemic
encephalopathy. Curr Opin Pediatr 2010;22:139-45
64. Buonocore G, Perrone S, Longini M, et al. Non protein bound iron as early predictive
marker of neonatal brain damage. Brain 2003; 126:1224–30
65. Sugawa M, Sakurai Y, Ishikawa-Ieda Y, Suzuki H, Asou H. Effects of erythropoietin
on glial cell development; oligodendrocyte maturation and astrocyte proliferation.
Neurosci Res. 2002;44: 391-403
66. Marti HH. Erythropoietin and the hypoxic brain. J Experim Biol. 2004;207:3233-42
67. Kellert BA, McPherson RJ, Juul SE. A comparison of high-dose recombinant
erythropoietin treatment regimens in brain-injured neonatal rats. Pediatr. Res.
2007;61:451–5
68. Pin TW, Eldridge B, Galea MP. A review of developmental outcomes of term infants
with post-asphyxia neonatal encephalopathy Eur J Pediatr Neurol 2009;13:224-34