ETIOPATOGENEZA ZAMAENJA JETRE VISOKOMLIJENIH KRAVA - seminarski rad -http://www.besplatniseminarskiradovi.com2Uvod Intenzivan razvoj poljoprivrede i napredak u selekciji ivotinja na proizvodne osobine sa sobom je donio i niz novih poremeaja zdravlja proizvodnih ivotinja. Visoka proizvodnja, posebno proizvodnja mlijeka, pred organizam ivotinje stavlja velike zahtjeve i dovodi do velikog optereenja biolokih i fiziolokih mehanizama, to esto ima za posljedicu poremeaje zdravlja. Imajui u vidu da preivari pretvaraju hranu niske bioloke vrijednosti (biljna hraniva bogata celulozom) u hranu visoke bioloke vrijednosti (mlijeko i meso) namee se zakljuak da najvee optereenje trpe organi koji su najvie ukljueni u promet materija i energije i sintezu mlijeka (jetra i mlijena lijezda). Laktacija i graviditet predstavljaju stanja organizma kod kojih postoji stalni sukob homeostatskih i homeoretskih mehanizama. Genetska predispozicija grla visokomlijenih rasa za visoku proizvodnju mlijeka namee metaboliki prioritet razvoja ploda, odnosno sinteze i sekrecije mlijeka, kontrolisan primarno homeoretskim mehanizmima. Zbog dominacije homeoretskih mehanizama nad homeostatskim, kod visokomlijenih krava esti su poremeaji zdravlja, najee oni metabolike prirode. To se naroito odnosi na poremeaje energetskog i mineralnog metabolizma. Imajui u vidu da ivotinje mineralne materije i energetske prekursore unose hranom, namee se zakljuak da je jedan od osnovnih faktora koji utie na pojavu, uestalost i intenzitet poremeaja metabolizma visokomlijenih krava upravo ishrana. Zbog toga se svi istraivai slau da u osnovi poremeaja metabolizma (kako mineralnog, tako i energetskog) lei neadekvatna ishrana. Kao posljedica greaka u ishrani pojavljuje se niz poremeaja, koji ine preko 50% svih poremeaja zdravlja visokomlijenih krava. Svakako, treba imati na umu da su ovi poremeaji povezani i sa ostalim, mada to esto na prvi pogled ne izgleda tako (npr. povezanost gojaznosti i uestalosti tekih teljenja). Jedan od najvanijih zdravstvenih problema visokomlijenih krava su poremeaji energetskog statusa, a na prvom mjestu zamaenje jetre, kompleksno oboljenje multifaktorijalne etiologije i sloene patogeneze, koje nastaje kada nakupljanje masti u jetri prevazie njen kapacitet za obradu i eliminaciju. Prema podacima koje navode razliiti autori, zamaenje jetre razliitog stepena moe se ustanoviti kod preko 50% krava u ranoj laktaciji. Ako se zna da je primarni uzrok nastanka ovog poremeaja neizbalansirana ishrana, na farmama koje neredovno i neadekvatno sprovode optimizaciju obroka u peripartalnom periodu, ovaj procenat moe biti i znaajno vei. Istraivanja sprovedena u posljednjih 20 godina ukazuju na jasnu povezanost zamaenja jetre i niza drugih poremeaja zdravlja (puerperalna jetrina koma, ketoza, dislokacija sirita, indigestije), poremeaja reprodukcije, smanjenja proizvodnih sposobnosti, poveanja procenta izluenih grla i prinudnih klanja, kao i uginua. Ukoliko se zna da od zamaenja jetre i drugih poremeaja koji nastaju u vezi sa njim farme visokomlijenih krava trpe ekonomski gubitak od oko 200-300 evra po kravi godinje, logian je zakljuak da masna jetra predstavlja ekonomski najznaajnije oboljenje visokomlijenih krava. Karakteristike peripartalnog energetskog metabolizma visokomlijenih krava Bauman i Currie (1980), su definisali koncept homeoreze kao princip regulacije metabolikih procesa tokom graviditeta i laktacije, oznaavajui ga kao "orkestrirane i koordinisane promjene u metabolizmu tkiva i cijelog organizma, neophodne da se podri fizioloko stanje". Drugim rijeima, homeoreza predstavlja prilagoavanje svih tkiva na novonastalo fizioloko stanje, gdje se njihovo funkcionisanje podreuje ouvanju tog stanja i maksimalnoj funkciji organa3kljunog za dato stanje (materica ili mlijena lijezda). Prema ovim autorima homeoretsko regulisanje biolokih procesa ima nekoliko vanih karakteristika koje ga razlikuju od homeostatskog: homeoretski mehanizmi su aktivni satima i danima, nekada i nedeljama (homeostatski su bri i rade u kraem roku); uticaj na niz procesa u organizmu koji, naizgled, nisu meusobno povezani; ostvaruju se prije svega kroz izmijenjen odgovor na homeostatske mehanizme. U organizmu visokomlijenih krava postoji stalni "sukob" homeostatskih i homeoretskih mehanizama. Ovo je posebno izraeno kod rasa selekcionisanih na visoku mlijenost, i u stanjima posebnog metabolikog optereenja organizma, kao to su visoki graviditet i rana laktacija. Metabolizam visokomlijenih krava adaptira se na pojedine faze proizvodno-reproduktivnog ciklusa, usklaujui koliinu energije unijete putem hrane sa uzdrnim i proizvodnim potrebama ivotinje. Tokom perioda kasne laktacije, a naroito tokom perioda zasuenja, krave unose veu koliinu energije nego to je potrebno za zadovoljenje uzdrnih i potreba gravidnog uterusa, te se viak energije deponuje u vidu masnog tkiva. Koliina deponovane energije i njeno kasnije iskoritavanje zavise ne samo od koliine energije unijete hranom, ve i od adaptivne sposobnosti grla. U kasnom zasuenju i ranoj laktaciji dolazi do znaajnog smanjenja unosa hrane, to produbljuje ve postojei problem poremeenog bilansa energije. Iz niza razloga, od kojih je na prvom mjestu nemogunost unosa dovoljne koliine hrane, u ranom postpartalnom periodu, homeoretski mehanizmi nadvladavaju homeostatske i proizvodnja mlijeka se odrava najveim dijelom na raun tjelesnih rezervi muzne ivotinje, pri emu esto i lako dolazi do poremeaja zdravlja krava. Tranzicioni ili peripartalni period obuhvata vrijeme od tri nedelje prije do tri nedelje poslije teljenja i smatra se najosjetljivijim i najkritinijim periodom u proizvodno-reproduktivnom ciklusu visokomlijenih krava (Grummer, 1995; Gvozdi, 2005). Najvanija metabolika promjena koja karakterie ovaj period je naglo poveanje potreba u energiji nakon teljenja, kombinovano sa nedovoljnim unosom hranljivih materija. Ouvanje metabolike ravnotee u peripartalnom periodu u velikoj mjeri zavisi od interakcija izmeu glikogenoplastinih i energetskih prekursora. Da bi se obezbijedio pravilan promet masti i energije, a nakupljanje triglicerida u jetri i ketogeneza sveli na minimum, neophodno je da hepatociti budu kontinuirano snabdjeveni glikogenoplastinim materijama (ugljeni hidrati, aminokiseline). U uslovima NEB na poetku laktacije, kada se lipomobilizacija intenzivira, ravnotea izmeu glikogenoplastinih i energetskih jedinjenja se lako remeti, tako da se (zbog pojaane lipogeneze i nakupljanja triglicerida) bez obzira na dostupne koliine glikogenoplastinih jedinjenja ograniava glukoneogena sposobnost hepatocita (amanc i sar. 2005b). Od ukupne koliine sintetisane glukoze kod krava u peripartalnom periodu, svega deseti dio koristi se za potrebe sistemskog energetskog metabolizma, dok se sve ostalo koristi za potrebe fetusa, odnosno sintezu laktoze (amanc i sar. 2005b). Metabolizam ugljenih hidrata i masti u visokom graviditetu karakteriu pojaana glukoneogeneza u jetri i smanjenje periferne utilizacije glukoze; nepromijenjena ili smanjena utilizacija acetata; umjerena mobilizacija SMK iz iz masnog tkiva praena poveanjem njihove utilizacije u perifernim tkivima. Cilj ovakve metabolike konstrukcije jeste da se plodu obezbijede dovoljne koliine glukoze (kao izvora energije) i aminokiselina (kao prekusora za rast, odnosno gradivnih materija), dok je organizam majke usmjeren na potronju SMK i ketonskih tijela kao izvora energije. Postpartalno dolazi do inverzije nivoa glukoze i SMK, to ukazuje na veliku potronju glukoze u mlijenoj lijezdi, dok se sistemski metabolizam usmjerava u pravcu korienja lipida kao izvora energije, sa ciljem da se u metabolikom smislu podri laktacija (Bauman i Currie, 1980). Kapacitet hepatocita da metaboliu propionat koji dospijeva iz predeludaca je veoma veliki i u principu prevazilazi fizioloke potrebe organizma. Meutim, na poetku4laktacije, hepatociti bivaju zagueni" masnim kiselinama koje pristiu iz masnog tkiva usljed intenzivne lipomobilizacije, te se u skladu sa time smanjuje i njihov kapacitet za glukoneogenezu (amanc i sar., 2005a). Nedovoljna glukoneogeneza u jetri (iz propionata, glukoneoplastinih aminokiselina unijetih hranom, glicerola i laktata) i pored smanjenja periferne utilizacije glukoze ne uspijeva da zadovolji rastue potrebe mlijene lijezde za glukozom (Bauman i Elliot, 1983; Hough i sar., 1985), te nastaje deficit, koji moe da iznosi i preko 500 grama dnevno. Postojanje deficita glukoze i nedostatak glikogenoplastinih materija u hrani potenciraju korienje aminokiselina iz tjelesnih proteina, kao krajnje energetske rezerve organizma. Zbog gubitka proteina iz skeletnih miia, dijametar njihovih vlakana se, prema Reidu i sar. (1980) smanjuje i do 25%. Ipak, neki autori (Boisclair i sar. 1993) tvrde da do smanjenja dijametra miinih vlakana dovodi supresija sinteze proteina i usmjeravanje aminokiselina u energetski metabolizam, a ne razgradnja ve postojeih proteina. Kada su u pitanju masti, mobilizacija masnih kiselina i njihovo povienje u krvi nastaju zbog supresije lipogeneze u masnom tkivu, stimulacijom lipolize i supresijom reesterifikacije osloboenih SMK (ovdje se izvjesno misli na elije jetre). Ve tokom visokog graviditeta dolazi do smanjenja intenziteta lipogeneze i esterifikacije SMK, da bi se taj proces potencirao sa poetkom laktacije. (McNamara i Hillers, 1986) Tokom perioda laktacije (naroito rane) mlijena lijezda svoje potrebe u glukozi bazira na glukoneogenezi u jetri i smanjenju periferne utilizacije glukoze. Za potrebe mlijene lijezde iskoristiva je samo glukoza stvorena u jetri, jer ona moe da ue u krv i bude preuzeta od strane mlijene lijezde (glukoza u perifernim tkivima, prije svega skeletnim miiima, je fosforilisana - u obliku glukozo-6-fosfata i moe se iskoristiti samo u tkivima u kojima se nalazi kao takva). Negativni bilans energije, koji postoji kod krava tokom rane laktacije, treba da se popravi endogenom mobilizacijom glukoze (odnosno glukoneogenezom iz raspoloivih rezervi), za ta je presudna adaptacija endokrinog sistema (Beale i sar., 1984; Akima i sar., 1999). Tokom ranog postpartalnog perioda, pojavljuje se NEB, kao posljedica nesklada izmeu rastuih potreba u energiji i smanjenog unosa energije hranom (zbog pada apetita i smanjene resorptivne sposobnosti buraga). Sa poveanjem potreba u energiji na poetku laktacije se intenziviraju i kataboliki i anaboliki procesi. U vimenu dominiraju anaboliki, a u masnom tkivu kataboliki, dok se u jetri istovremeno odvijaju i anaboliki (glukoneogeneza, sinteza triglicerida i lipoproteina) i kataboliki procesi (beta oksidacija masnih kiselina) (amanc i sar. 2005b). Deavanja u ovom periodu su najbolji odraz fiziolokih mogunosti organizma za prilagoavanje i adaptivnog kapaciteta krava (Kovaevi Mira i sar., 2005). Posebno optereenje za organizam visokomlijene krave predstavlja injenica da se 4060% mlijeka proizvede do 120.-og dana laktacije, to se poklapa sa periodom smanjenog unosa hrane i vremenom kada bi krave trebale da uu u fertilni estrus i koncipiraju. Organi koji trpe ovo metaboliko optereenje su prije jetra, mlijena lijezda, digestivni i reproduktivni organi. Zbog svega toga nastaje negativan bilans energije. Krave kod kojih je NEB jae izraen ee oboljevaju od zamaenja jetre, ali i drugih poremeaja metabolizma (ketoze, ali i poremeaja mineralnog metabolizma). (amanc i sar. 2005b). Proces adaptacije organizma na nastali negativni bilans energije traje priblino do 72. dana laktacije (10-11 nedelja) (Gansworthy i Jones, 1987; Drackley, 1999; Heuer i sar., 2000). U to vrijeme postie se (ponovo uspostavlja) naruena ravnotea izmeu unosa energije hranom i energetskih potreba ivotinja. Faktori koji dovode do nastanka NEB i zamaenja jetre5U osnovi nastanka zamaenja jetre lei poremeaj energetskog bilansa, zbog disbalansa izmeu energetskih potreba organizma i mogunosti unosa dovoljne koliine energije putem hrane. Deficit energije i negativan energetski bilans ima za posljedicu intenziviranje lipomobilizacije, kao loginog homeostatskog odgovora organizma. Direktni uzroci negativnog bilansa energije su poveanje potreba u energiji tokom finalne faze graviditeta i rane laktacije i nemogunost unosa dovoljne koliine energije putem hrane. Deficit glikogenoplastinih jedinjenja i energetskih prekursora koji nastaje zbog nedovoljnog unosa hrane onemoguava potpuno iskoritavanje mobilisanih masti, te kao posljedica toga dolazi do nakupljanja acetil- ostataka i ketogeneze (amanc i sar. 2005b). Imajui na umu da se proizvodnja mlijeka uz pomo homeoretskih mehanizama odrava na priblino istom nivou, bez obzira na koliinu konzumirane hrane, pojedini autori (Andrews i sar., 1991; Drackley, 1999) smatraju da stepen NEB vie zavisi od koliine hrane koju ivotinje unesu, nego od rastue proizvodnje mlijeka. Znajui da lipomobilizacija koja krava koje prepartalno imaju smanjen apetit otpoinje ranije i da je intenzivnija u odnosu na krave kod kojih je pad apetita manje izraen, moe se zakljuiti da je unos hrane u visokom graviditetu i ranom postpartalnom periodu faktor od kojeg zavisi sposobnost ivotinja da se prilagode uslovima NEB. Poveanje potreba u energiji sa odmicanjem graviditeta i laktacijom moe se ilustrovati na primjeru glikemije. Fetus pred poroajem, kao i mlijena lijezda sa otpoinjanjem laktacije "skupljaju" znaajne koliine glukoze iz krvi majke. Prema navodima Stamatovia i saradnika (1983), varijacije glikemije su najvee nakon teljenja, a mlijena lijezda se smatra glavnim uzrokom tih varijacija. Kod krava sa niom mlijeosti (do 15 litara mlijeka dnevno) postoji mogunost da se aktivnost mlijene lijezde uskladi sa glukoneogenetskim procesima i na taj nain glikemija odri unutar fiziolokih granica. Kod krava koje proizvode vee koliine mlijeka, ove mogunosti su znatno manje, jer potrebe (same) mlijene lijezde esto prevazilaze ukupni obim glukoneogeneze. Zbog toga dolazi do troenja rezervi glikogena iz jetre, sniavanja glikemije i poveanja koncentracije slobodnih masnih kiselina (SMK) i ketonskih tijela (amanc i sar. 2005a). Ovi autori navode da se od ukupnog prometa energije kod krava u prvoj fazi laktacije preko 50% (78 od 175 MJ metabolike energije) utroi za potrebe mlijene lijezde. Stamatovi i saradnici (1983) su ispitivali glikemiju kod krava u zasuenju, neposredno pred teljenje, nakon teljenja, u prvom i drugom mjesecu laktacije. Krv je paralelno uzimana iz v. auricularis magna i v. subcutanea abdominis. Vrijednosti glikemije prije poroaja u uzorcima nisu se znaajnije razlikovale, da bi nakon teljenja (7. dan) bile ustanovljene statistiki veoma znaajne razlike. Ove razlike su ustanovljene kod svih grla, bez obzira na visinu mlijenosti, to ukazuje da mlijena lijezda preuzima znaajne koliine glukoze iz periferne krvi. Uzorci uzeti u drugom mjesecu laktacije pokazali su da je kod krava visoke mlijenosti (30 litara mlijeka dnevno) i dalje postojala statistiki visoko znaajna razlika, dok kod krava nie dnevne mlijenosti (15 litara) nisu ustanovljene statistiki znaajne razlike u koncentracijama glukoze u uzorcima krvi iz ove dvije vene. Ovi podaci govore u prilog tvrdnji da su homeoretski mehanizmi kod krava visoke mlijenosti izraeniji u odnosu na krave koje dnevno daju manju koliinu mlijeka, te da zbog toga kod njih due postoji razlika u vrijednosti koncentracija glukoze u krvi koja izlazi iz mlijene lijezde u odnosu na perifernu krv. Metabolika ravnotea kod goveda najpodlonija je poremeajima/naruavanju u ranoj fazi laktacije, kada se sa poveanjem proizvodnje mlijeka poveavaju i potrebe u energiji. Od ukupne koliine sintetisane glukoze kod krava u peripartalnom periodu, svega deseti dio koristi se za potrebe sistemskog energetskog metabolizma, dok se sve ostalo koristi za6potrebe fetusa, odnosno sintezu laktoze (amanc i sar. 2005b). Isti autori navode podatak iz literature da je ukupan promet energije kod krava koje nisu u laktaciji 41-52 MJ metabolike energije, da bi kod krava sa visokom mlijenou, tokom laktacije dostigao 175 MJ ME, pa i vie, od ega preko 50% (kao to je navedeno ranije) otpada na energetske potrebe mlijene lijezde. Isti autori navode da potrebe mlijene lijezde u energiji, kod krava koje proizvode preko 30 litara mlijeka, mogu da budu i vie od 100 MJ NEL. Do nemogunosti unosa dovoljne koliine energije putem hrane dolazi iz dva razloga, zbog izostanka apetita, sa jedne i smanjenog kapaciteta digestivnih organa i njihove resorptivne povrine sa druge strane. Smatra se da je izostanak apetita kod krava u kasnom zasuenju u vezi sa aktivacijom procesa lipomobilizacije. Naime, Coullon i sar. (1985) su ustanovili da pred poroaj, i pored postojanja pozitivnog bilansa energije, dolazi do lipomobilizacije, te da podizanje nivoa SMK u krvi dovodi do inhibicije uzimanja hrane i uopte inapetence. Paralelno sa gubitkom apetita dolazi i do pojave hipomotiliteta predeludaca, to moe imati za posljedicu poremeaje u varenju (najee acidozu buraga). Mogue tumaenje je da, pored dejstva SMK, na motilitet predeludaca utie i simpatikotonija, nastala kao posljedica stresa tokom poroaja i NEB. Progresivni porast koncentracije estradiola koji postoji u kasnom graviditetu i dostie maksimum oko 2 dana pred teljenje (Tucker, 1985), prema nekim autorima (Forbes, 1986) moe doprinijeti smanjenju apetita u peripartalnom periodu. Neposredno prije i nakon teljenja dolazi do izmjene hormonalnog statusa jedinke, sa porastom koncentracije lipolitikih hormona (STH, kortizol i kateholamini), koji pored intenziviranja procesa lipomobilizacije izazivaju i postpartalni pad apetita (Bell, 1995). Podizanje nivoa slobodnih masnih kiselina i njihova oksidacija, zajedno sa rastom aktivnosti Na-K-ATP-aze preko parasimpatikusa dovode do inhibicije centra za glad, tako da organizam dobija (pogrenu) informaciju da je jetra dobro snabdjevena energijom, mada se organizam ustvari nalazi u stanju NEB, koji pokuava da kompenzuje mobilizacijom tjelesnih rezervi masti (Emery i sar., 1992). Smanjen unos hrane dodatno produbljuje postojei NEB i krug se zatvara. Bobe i saradnici (2004) su ustanovili da se unos hrane tokom posljednjih 17 dana graviditeta smanjuje za oko 30%. U prilog tvrdnji da smanjen unos hrane potencira nastanak masne jetre govore i rezultati Grummera (1993) koji su unosom hrane kroz fistulu buraga tokom 17 dana ante partum ostvarili znaajno manji stepen zamaenja jetre u odnosu na kontrolne krave (koliina masti u hepatocitima oglednih krava poveala se za 75%, u odnosu na 225% kod kontrolnih krava). Gubitak apetita je izraeniji i due traje kod krava koje su se tokom perioda zasuenja ugojile, to se objanjava injenicom da je kod njih lipomobilizacija jae izraena (amanc i sar., 2005a) i da osloboene masne kiseline dovode do inhibicije centra za glad. Prema Ingvartsenu i sar. (1992), voljni unos hrane se smanjuje od 26. nedelje graviditeta (oko 180. dana) po nedeljnoj stopi od 1,53% (odnosno oko 0,170 kilograma), sve do tri nedelje pred teljenje. Postpartalni rast unosa hrane postoji, ali je sporiji i moe da varira (misli se na rast do postizanja maksimalnog unosa) od 2 do 111% (Bines, 1979). amanc i sar. (2005b) navode da krave krajem druge nedelje laktacije unose 10-11, a krajem etvrte nedelje 15-16 kilograma suve materije dnevno. Ovi podaci ukazuju da se voljni unos hrane nakon teljenja sporo poveava, tako da se maksimalan unos hrane postie tek izmeu treeg i etvrtog mjeseca laktacije (oko 100 dana). Dok se ne uspostavi ravnotea izmeu unosa hrane i energetskih potreba organizma (to se deava izmeu este i desete nedelje laktacije, a kod krava izrazito visoke mlijenosti i neto kasnije), razlika se nadoknauje mobilizacijom tjelesnih rezervi energije (prvenstveno lipomobilizacijom). Stoga se masti smatraju najznaajnijim izvorom energije potrebne za ispoljavanje genetskog potencijala grla za proizvodnju mlijeka (od 1 kg mobilisanih tjelesnih tkiva oslobodi se 840 grama masti). Pored masti, organizam koristi i manje koliine energetskih7prekursora drugih vrsta, uglavnom ugljenih hidrata( amanc i sar. 2005b). Pored gubitka apetita, veoma vaan faktor koji utie na stepen iskoritavanja hranljivih materija iz obroka jeste i resorptivna sposobnost sluzokoe buraga. Naime, utvreno je da u periodu zasuenja (kada se u obroku poveava udio kabastih u odnosu na koncentrovana hraniva) dolazi do smanjenja visine i povrine resica buraga, ime se smanjuje resorptivna povrina. To smanjenje u postpartalnom periodu ima za posljedicu manji stepen resorpcije hranljivih materija. U skladu sa saznanjem da udio pojedinih grupa hraniva u obroku moe uticati na poveanje, odnosno smanjenje resorptivne povrine predeludaca sproveden je niz istraivanja na ovu temu. amanc i sar., (2005a) u svom radu navode istraivanje Jorgansena i sar. (1993) koji su ogledom na tovnoj junadi ustanovili da poveanje udjela kabastog dijela obroka dovodi do smanjenja visine i povrine resica buraga, a time i do smanjenja resorptivne povrine. Primjena ovog saznanja na muzne krave navodi na zakljuak da je ve tokom perioda zasuenja potrebno uvoditi i postepeno poveavati koncentrovani dio obroka, koji e se koristiti tokom perioda laktacije. Na taj nain mogue je postii dva znaajna cilja: prilagoavanje mikroflore buraga poveanom udjelu koncentrovanog dijela obroka i poveanje resorptivne povrine predeludaca, to zajedno ima za rezultat bolje iskoritavanje sastojaka hrane na poetku laktacije i smanjenje negativnog bilansa energije (amanc i sar. 2005a). S obzirom da je za rast resica i umnoavanje njihovog epitela potrebna izvjesna koliina energije, postepenim uvoenjem smjese tokom perioda zasuenja postie se da se ova potreba na poetku laktacije smanji (Raynolds i sar. 1988). Dakle, postepenim uvoenjem koncentrovanog dijela obroka tokom perioda zasuenja umanjuje se potreba digestivnih organa (njihovog zida i mikroorganizama) da "vezuju" jedan dio unijete energije za potrebe sopstvenog rasta. Rezultati pomenutih autora pokazali su da se "vezivanje" energije za potrebe rasta digestivnih organa smanjuje sa 22,4% u etvrtoj na 7,9% u osmoj nedelji laktacije, dakle, skoro trostruko. Na osnovu toga, oni iznose stanovite da ova razlika potie od poveane potronje energije u samim digestivnim organima, koja traje sve dok se ne uspostavi ravnotea izmeu njihovog fiziolokog kapaciteta i novonastalih potreba organizma (laktacija). U vezi sa ovim, Wiliams i sar. (1989) navode da ovaj period prilagoavanja digestivnih organa i njihove pripreme za optimalnu aktivnost u odnosu na potrebe organizma traje priblino do 100. dana laktacije. Relativni kapacitet digestivnih organa, prema ovim autorima, do tog vremena postie maksimum (oko 1,3% od tjelesne mase), da bi kasnije polako opadao i tokom zasuenja bio priblino isti kao u vrijeme teljenja (oko 0,8% TM). Ranije pomenuti hipomotilitet predeludaca u peripartalnom periodu dodatno potencira smanjeno iskoritavanje hrane, jer se uzeta hrana sporije mijea sa ve postojeim sadrajem i mikroorganizmima, a ostvaruje i slabiji kontakt sa sluzokoom predeludaca, zbog ega je resorpcija hranljivih materija preko zida predeeludaca umanjena. Imajui u vidu da se najvei dio ugljenih hidrata iz obroka u organizmu krave iskoritava u vidu niih masnih kiselina, jasno je da se na poveanje mlijenosti i odravanje tjelesne kondicije u znaajnoj mjeri moe uticati pravilnom kompozicijom obroka (odnosno usklaivanjem odnosa koncentrovane i kabaste hrane, kao i njihovim kvalitetom). Obroci sa veim udjelom koncentrovanih hraniva dovode do poveanja proizvodnje mlijeka na poetku laktacije, ali je kod ovako hranjenih grla kasniji pad laktacione krive izraeniji u odnosu na grla hranjena obrokom sa veim udjelom kabaste hrane. Ovo se objanjava porastom glikemije i nivoa insulina, koji preusmjeravaju put hranljivih materija, prije svega8glukoze i SMK, vie prema tjelesnim depoima, a manje prema mlijenoj lijezdi. Zbog toga dolazi do pada mlijene masti i gojenja ivotinja. U prilog ovome govore i podaci da je kod krava sa niom mlijenou insulinemija nia u stanju pozitivnog bilansa energije u odnosu na krave vie mlijenosti, ak i kada se ove druge nalaze u stanju negativnog bilansa energije (amanc i sar., 2005a). Jedan od dokazanih etiolokih faktora koji dovodi do nastanka masne jetre jeste gojaznost krava u periodu zasuenja. Brojnim eksperimentima i istraivanjima ustanovljena je uzrono-posljedina veza izmeu gojaznosti i nastanka zamaenja jetre. Svi faktori koji dovode do nastanka gojaznosti, kao to je produen servis period i preobilna ishrana u zasuenju, potenciraju mogunost postpartalnog zamaenja jetre (amanc i sar., 2005b). Veliina tjelesnih depoa masti je svakako veoma vaan faktor za regulaciju postpartalnog energetskog metabolizma, s obzirom na istraivanja niza autora koji su ustanovili pozitivnu korelaciju izmeu OTK i intenziteta lipomobilizacije, kao i posljedinih poremeaja zdravlja (Morrow, 1976). Kod gojaznih ivotinja (OTK preko 4) lipoliza (posebno postpartalna) je izraenija u odnosu na grla optimalne tjelesne kondicije. (Bobe i sar., 2004) ovu pojavu tumae time to poveanje koliine masnog tkiva dovodi do hipertrofije adipocita, koja im poveava osjetljivost na djelovanje glukokortikosteroida, a smanjuje osjetljivost na glukozu i insulin. Posljedino jaa lipolitiko dejstvo glukokortikosteroida i slabi lipogeni uticaj insulina. Istraivanja Kovaevi Mire i sar. (2005) su pokazala da je koncentracija insulina ante partum kod utovljenih (OTK preko 4) nia u odnosu na ivotinje optimalne tjelesne kondicije, to se postpartalno produbljuje u hipoinsulinemiju). Ovaj nalaz potvruju i rezultati do kojih su doli Wan den Top i saradnici (1995), ispitujui uticaj ad libitum ishrane u zasuenju na postpartalnu koncentraciju insulina. Istraivanja sprovedena na junicama hranjenim energetski bogatim obrokom pokazala su da je kod njih u visokom graviditetu glikemija relativno visoka, a koncentracija SMK sniena (Gvozdi, 2005). Izmjene koncentracija i odnosa pojedinih hormona, koje nastaju u peripartalnom periodu najznaajniji su razlog uspostavljanja pozitivne korelacije izmeu intenziteta lipomobilizacije i koliine masti deponovanih u tjelesnim dupljama. Postojanje ove korelacije je uzrok koji adaptacioni mehanizam moe da pretvori u patoloko stanje (amanc i sar. 2005b), jer tada nastaje paradoks da ivotinje koje imaju najvee depoe masti (i koje na prvi pogled ne bi trebale imati problema sa bilansom energije) zbog toga trpe lipomobilizaciju koja je znatno intenzivnija od potreba u energiji za rastuu laktaciju. Posebnu vanost kao etioloki faktor (kada su u pitanju prvotelke, odnosno junice) ima starost pri prvom osjemenjavanju (fertilnom), odnosno prvom teljenju. Wensing i sar. (1997)su ustanovili da su junice koje su se prvi put otelile kasnije u odnosu na uobiajeni uzrast (krajem tree godine, umjesto sa 22-25 mjeseci) postpartalno redovno imale povienu koncentraciju bilirubina u krvi (to ukazuje na oteenje jetre). Ove junice su se znatno sporije prilagoavale na laktaciju, to je rezultovalo produenjem servis perioda u odnosu na junice koje su se prvi put otelile u optimalnoj starosti (176,27 naprema 108,97 dana). Pored zamaenja jetre, i produen servis period je svakako jedan od izrazito vanih faktora za izluivanje prvotelki iz proizvodnje. Isti autori navode da se na farmama ovo naroito esto deava ukoliko se priplodne junice dre zajedno sa tovnom junadi, jer tada (pored kasnijeg pripusta, odnosno osjemenjavanja) postoje idealni uslovi za nastanak gojaznosti, kao dokazanog predisponirajueg faktora za nastanak zamaenja jetre (i svih njenih posljedica). Razliite rase pokazuju razliitu sklonost ka nastanku masne jetre. Mlijenost, odnosno genetska predispozicija za proizvodnju mlijeka, je u pozitivnoj korelaciji sa stepenom NEB i intenzitetom lipomobilizacije, to visokomlijene krave ini prijemivijim za pojavu metabolikih poremeaja u odnosu na krave9autohtonih rasa. amanc i sar. (1992) navode da su se koncentracija aminokiselinskog azota i ekskreciona funkcija jetre (utvrena preko koncentracije ukupnog bilirubina) znaajno razlikovale kod prvotelki istono-frizijske i holtajn rase. Znaajno vie koncentracije aminokiselinskog azota i ukupnog bilirubina kod junica holtajn rase (kako u visokom graviditetu, tako i nakon teljenja) ukazuju da su kod njih iskoritavanje aminokiselina iz sistemske cirkulacije i ekskrecija bilirubina ve prepartalno smanjeni. Visoka koncentracija bilirubina ukazuje na naruenu funkciju jetre, a visok nivo aminokiselinskog azota na smanjeno iskoritavanje aminokiselina za procese glukoneogeneze i/ili sintezu proteina (Kelog i sar., 1972; Hidiroglou i Veire, 1982) Ovi rezultati ukazuju na rasnu predispoziciju holtajn junica za nastanak metabolikih poremeaja zdravlja u odnosu na grla istono-frizijske rase. Rezultati do kojih je doao Kovaevi (2004) ukazuju na povezanost visoke mlijenosti sa duinom trajanja postpartalnog negativnog energetskog bilansa. Kod krava sa viom mlijenou, prema ovom autoru, NEB je trajao due, a koncentracija tireoidnih hormona je bila nia i dva mjeseca nakon teljenja, u odnosu na krave nie mlijenosti. Na osnovu toga, ovaj autor zakljuuje da su krave sa niom mlijenou do 60. dana laktacije uspjele da uspostave energetsku ravnoteu i stabilizuju hormonsku regulaciju metabolikih procesa. Krave sa viom mlijenou su se i krajem drugog mjeseca laktacije nalazile u stanju NEB, na ta ukazuju i niske koncentracije tireoidnih hormona i insulina. Novija istraivanja ukazuju na povezanost genetske predispozicije i pojave poremeaja zdravlja, to se moe tumaiti uticajem selekcije (Pryce i sar., 2002). Uee genetskih faktora/genetske osnove u nastanku masne jetre se eventualno ogleda u mutacijama gena koji odreuju karakteristike metabolizma masti u masnom tkivu i jetri. Meutim, dosadanja istraivanja nisu ustanovila postojanje specifinog gena koji bi uticao na poveano stvaranje masti u jetri (Bobe i sar., 2004). Ipak, razliita reakcija na indukciju zamaenja jetre putem restrikcije hrane u kombinaciji sa davanjem 1,3-butanediola ukazuje da su pojedine krave osjetljivije na nastanak masne jetre od drugih, to bi se moglo pripisati nasljednom faktoru. S obzirom na vanost endokrinih mehanizama u etiopatogenezi zamaenja jetre, uee pojedinih hormona obraeno je u posebnom poglavlju. Indikatori zamaenja jetre Da bi se objektivno procijenio stepen NEB u tranzicionom periodu, neophodno je raspolagati podacima o mlijenosti, sastavu i koliini konzumirane hrane (Gransworthy i Jones, 1987; Heuer i sar., 2001). Imajui u vidu da se postojei modeli za optimizaciju obroka ipak odnose na grlo prosjene tjelesne mase (pa e, shodno tome, koliina energije u obroku vie ili manje odgovarati potrebama pojedinane krave), neophodno je odrediti vrijednosti parametara koji sa sigurnou ukazuju na energetski status pojedinog grla (procjena trenutnog statusa i predvianje nastanka i razvoja bolesnih stanja). Istraivanja koja su sproveli okovi i sar. (1996) i amanc i sar. (1998) pokazala su da se kod krava sa zamaenjem jetre glikemija i insulinemija sniavaju, dok se nivo betahidroksibutirata i SMK poveavaju. Pored pomenutih, pouzdanim indikatorom lipomobilizacije (odnosno njenog intenziteta) i NEB smatra se i koncentracija leptina, tkivnog hormona iji nivo ukazuje na zastupljenost masnog tkiva (Houseknecht i sar., 1998; Block i sar., 2001). U toku rane laktacije, za vrijeme trajanja negativnog bilansa energije, njegov nivo se sniava. Posebno interesantni kao indikatori NEB su tireoidni hormoni i IGF- I , iji nivoi opadaju u toku rane laktacije (Bonczek i sar., 1988; Nielsen i Riis, 1993; amanc i sar., 1998; okovi i sar., 2000)10Niz autora (Gaal i sar., 1983; amanc i sar., 1988; Staufenbiel i sar., 1991; Vasquez-Anon i sar., 1991; Veenhuizen i sar., 1991; Staufenbiel i sar., 1993) kao najbolji pokazatelj NEB i intenziteta lipomobilizacije u peripartalnom periodu oznaava nivo slobodnih masnih kiselina u krvi. okovi i sar. (2005) su ustanovili da je prosjena koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi krava u visokom graviditetu bila znaajno via u odnosu na fizioloke vrijednosti za goveda. te da se nakon teljenja dodatno poveala usljed poveanja potreba u energiji. Pri tome su ustanovili zavisnost koncentracije slobodnih masnih kiselina od vremena do teljenja, s obzirom da se prosjena vrijednost koncentracije SMK udvostruila izmeu prve i druge grupe ispitanih krava (od 10. do 5. i 4. do 1. dana ante partum). Njihov nalaz potvruje ranije iznijetu tvrdnju da se proces lipomobilizacije intenzivira unutar par dana (neposredno) pred teljenje. Odravanje visoke koncentracije SMK u krvi (vremenski) predstavlja vaan indikator intenziteta (i stepena) lipomobilizacije i iskoritavanja SMK u jetri. Due odravanje hiperlipidemije ukazuje na nemogunost organizma da se prilagodi na uslove NEB, nekontrolisanu lipomobilizaciju i smanjenje funkcionalnog kapaciteta jetre da metabolie SMK i transportuje ih u sastavu lipoproteina do perifernih tkiva gdje e biti iskoritene kao izvor energije (amanc i sar. 2005b). Odnos triglicerida i SMK takoe moe predstavljati indikator procesa adaptacije ivotinja na uslove poveanih potreba u energiji. Smatra se da se, sve dok postoji pozitivna korelacija izmeu odnosa ovih metabolita, proces adaptacije odvija u eljenom pravcu (okovi i sar., 1988; okovi i sar., 1996). Kada koncentracija triglicerida krene da opada, uz odravanje koncentracije ili rast SMK proces adaptacije slabi, a intenzivira se (ustvari otpoinje) proces zamaenja jetre. Nakupljanje triglicerida u jetri i odravanje visoke koncentracije SMK u krvi (preko 1 mmol/L), koji su redovno praeni hipoglikemijom i hipoinsulinemijom ukazuju da se organizam sporo i neadekvatno prilagoava ili je ve nastao poremeaj zdravstvenog stanja (okovi i sar., 1988; Wensing i sar., 1997; amanc i sar., 1998; okovi i sar., 2000). Slobodne masne kiseline mobilisane iz tjelesnih depoa u poveanim koliinama predstavljaju jedan od najvanijih predisponirajuih faktora u nastanku masne infiltracije i degeneracije hepatocita i razvoju ketoznog stanja. okovi i sar. (2005) su ustanovili da je koncentracija SMK u krvi ketoznih krava bila statistiki znaajno via u odnosu na fizioloke i koncentracije u krvi zdravih krava u visokom graviditetu i neposredno nakon teljenja. Gaal (1993) je utvrdio pozitivnu korelaciju izmeu koncentracije SMK u krvi i koliine triglicerida u jetri ketoznih krava, to vodi retenciji triglicerida u jetri i razvoju zamaenja Rezultati koje navode okovi i sar. (2005) pokazali su da je kod krava sa klinikim simptomima ketoze redovno prisutan vei ili manji stepen masne infiltracije i degeneracije jetre, dok kod zdravih krava nije ustanovljeno znaajnije nakupljanje masti u hepatocitima. Isti autori su utvrdili povezanost stepena zamaenja jetre sa intenzitetom promjena biohemijskih parametara krvi i duinom trajanja ketoznog stanja. Koncentracija pojedinih biohemijskih parametara se, prema njihovim nalazima, smanjuje (glukoza, ukupni lipidi, trigliceridi, holesterol, T3 i T4), dok drugi (slobodne masne kiseline) rastu u odnosu na vrijednosti kod zdravih, tek oteljenih krava. Svoj nalaz oni potkrepljuju i navodima drugih autora (Reid i sar., 1983; Gaal i sar., 1983; Grohn i Linberg, 1985; Johannsen i sar., 1991; VasquezAnon i sar., 1991; Bertics i sar., 1992 Staufenbiel i sar., 1992; Forenbacher, 1993; Gaal, 1993; Johannsen i sar., 1993; Jovanovi i sar., 1993; Staufenbiel i sar., 1993). Husveth i sar. (1982) i Gaal (1993) su u prvim nedeljama laktacije kod ketoznih krava ustanovili znaajan pad koncentracije ukupnih lipida u krvi u odnosu na zdrave ivotinje, pri emu je dolo do viestrukog poveanja koncentracije/sadraja ukupnih lipida u tkivu jetre. Ovi autori smatraju da je pad lipidemije posljedica deponovanja lipida u tkivo jetre, to potvruju i rezultati do kojih su doli okovi i sar. (2005), koji su kod ketoznih krava ustanovili negativnu11korelaciju izmeu koncentracije ukupnih lipida u krvi i tkivu jetre. Lipomobilizacija i zamaenje jetre amanc i sar. (2005b) iznose miljenje da proces prilagoavanja ivotinja na NEB poinje jo tokom perioda zasuenja, kada se moe ustanoviti poetak procesa lipomobilizacije i promjene u hormonalnoj konstelaciji. Iako se ivotinje tada jo nalaze u stanju pozitivnog bilansa energije, kod razliitih jedinki mogu se ustanoviti razliiti nivoi pojedinih metaboliki aktivnih hormona i razliit stepen lipomobilizacije. S obzirom da je glikemija u tom periodu jo uvijek visoka, metabolika ravnotea se odrava stabilnom. Kod nekih grla u ovom periodu nastaje (odnosno poinje) zamaenje jetre, to ukazuje da se adaptacioni mehanizmi odvijaju u neeljenom pravcu. Kasnije, u ranom puerperijumu, ove ivotinje su podlonije nastanku poremeaja metabolizma. Potencijalni razlog za ovu pojavu je hipotireoidizam, koji tada predstavlja uzrok NEB, da bi kasnije, kada otpone laktacija, bio njegova posljedica. Intenzitet i vrijeme otpoinjanja lipomobilizacije je individualna karakteristika svake jedinke, a jedan od kljunih faktora koji utie na njega je koliina masti deponovanih u tjelesnim depoima. Lipomobilizacija u peripartalnom periodu predstavlja fizioloki mehanizam adaptacije na poveane potrebe u energiji i promjenu hormonalne konstelacije u vezi sa poroajem i rastuom laktacijom. Meutim, kod nekih ivotinja, sa poetkom laktacije ovaj adaptacioni mehanizam gubi to svojstvo (da je adaptacioni mehanizam) i evoluira u patoloko stanje. Razlog za to je poremeaj u radu regulatornih mehanizama, koji vie ne mogu da obezbijede usklaenost izmeu intenziteta metabolikih procesa i poveanih potreba u energiji koje namee mlijena lijezda (amanc i sar. 2005b). Mehanizam koji obezbjeuje kontrolu intenziteta lipomobilizacije i njegovo usklaivanje sa energetskim zahtjevima organizma jo uvijek nije u potpunosti razjanjen, ali je ustanovljeno da se kod zdravih krava na poetku laktacije, bez obzira na poveane potrebe u energiji, koncentracija SMK nalazi unutar fiziolokih granica, to kod ketoznih krava nije sluaj. Kod njih proces lipomobilizacije ve prepartalno prelazi kritinu taku, dodatno se intenzivira na poetku laktacije i postaje jedan od najvanijih uzroka poremeaja funkcije jetre i nastanka ketoznog stanja. Hormonalna konstelacija koja postoji u peripartalnom periodu, zajedno sa gubitkom apetita i poveanim potrebama u energiji za produkciju mlijeka deteminiu lipomobilizaciju kao glavni metaboliki put u periodu rane laktacije. Koncentracija NEFA se podie, predstavljajui na taj nain pouzdan pokazatelj intenziteta lipomobilizacije i NEB. Nivo NEFA u krvi krava bio je stastiki znaajno nii u visokom graviditetu nego u periodu rane laktacije. Pri tome je ustanovljeno da je koncentracija NEFA bila via kod ugojenih krava u odnosu na krave optimalne OTK, to se objanjava veim intenzitetom lipomobilizacije i NEB (Kovaevi Mira i sar. 2005). Masne kiseline mobilisane iz masnog tkiva dospijevaju u krv, a iz nje u jetru. Stoga je jasno da su koncentracija slobodnih masnih kiselina u krvi i tkivu jetre direktno proporcionalne koliini koja se mobilie iz masnog tkiva (Grummer, 1993). Intenzivna izgradnja ploda tokom zavrne faze graviditeta i rana laktacija su veliki potroai energetskih materija, koje ne mogu da se obezbijede u dovoljnoj koliini putem hrane, te je organizam primoran da koristi sopstvene rezerve, prije svega mast deponovanu u masnom tkivu. Zbog toga stanje NEB prati intenzivna lipomobilizacija. (Grummer, 1993) su ustanovili da se koncentracija SMK u krvi visokosteonih krava udvostruuje u periodu od 17. do 2. dana pred teljenje, da bi se nakon teljenja uetvorostruila u odnosu na fizioloke vrijednosti.12Jetra je glavno mjesto obrade mobilisanih NEFA, a njihov prelazak iz krvi u tkivo jetre zavisi od njihove koncentracije u krvi i brzine protoka krvi kroz jetru (Bell, 1995). S obzirom na intenzivniji metabolizam, kod krava u laktaciji je protok krvi kroz jetru bri u odnosu na zasuene krave, to doprinosi brem i veem prilivu NEFA u jetru (Emery i sar., 1992). U skladu sa poveanim prilivom supstrata (NEFA) poveava se i sinteza triglicerida u jetri. Ovu tezu potvruju i nalazi drugih autora (Wan den Top i sar., 1995; Brydl i sar., 1999). S obzirom na centralnu ulogu jetre u metabolizmu masti, moe se rei da njen morfoloki i funkcionalni integritet u peripartalnom periodu zavisi prvenstveno od koliine slobodnih masnih kiselina mobilisanih iz tjelesnih depoa. Zbog toga se intenzivna lipomobilizacija i nakupljanje SMK i triglicerida u jetri smatraju glavnim patofiziolokim supstratom ketoznog stanja visokomlijenih krava. Porast koncentracije slobodnih masnih kiselina u krvi, koje poinje tokom kasnog zasuenja i nastavlja se nakon teljenja je kljuni faktor u zamaenju jetre visokomlijenih krava. Tokom postpartalnog perioda dolazi do intenziviranja procesa sinteze i zadravanja triglicerida u jetri, prvenstveno zbog smanjenog kapaciteta za sintezu i sekreciju lipoproteina veoma male gustine (VLDL) u krv. Posljedino dolazi do nastanka masne jetre, ketoznog stanja i snienja koncentracije ukupnih lipida, holesterola i triglicerida u krvi (Herd i sar., 1983; Vasquez-Anon i sar., 1991; Strang i sar., 1998). Negativna korelacija izmeu koncentracije triglicerida u krvi i parenhimu jetre kod ketoznih krava poiva na poremeenoj funkciji jetre, koja nije u stanju da obradi dospjele SMK i sintetisane trigliceride odstrani putem VLDL. Stvoreni trigliceridi stoga ostaju u jetri, te njihova koncentracija u krvi opada (Johannsen i sar., 1992). Nakupljanje triglicerida naruava morfoloki i funkcionalni integritet jetre, to dodatno produbljuje ve postojee stanje. Kada su u pitanju zdrave krave, postoji pozitivna korelacija izmeu koncentracije SMK i triglicerida u krvi, to ukazuje na ouvanu funkciju jetre, koja je u stanju da pristigle SMK odgovarajuom dinamikom ugradi u trigliceride i putem krvi ih transportuje do perifernih tkiva u kojima e biti iskoriteni kao izvor energije. Na taj nain ne dolazi do zadravanja i nakupljanja triglicerida u jetri, odnosno izostaje zamaenje jetre. Ovo potvruju nalazi okovia i sar. (2005) koji tokom puerperijuma ni kod jedne zdrave krave nisu ustanovili masnu infiltraciju i degeneraciju jetre. Nekontrolisana lipomobilizacija redovno optereuje jetru, koja pristigle masne kiseline treba da ugradi u trigliceride i, u sastavu lipoproteina, vrati nazad u cirkulaciju, kako bi se iskoristili kao izvor energije na periferiji. Ukoliko se eliminacija triglicerida iz hepatocita uspori ili se povea dotok SMK (to se najee deava zajedno) dolazi do nakupljanja triglicerida u jetri, to se oznaava kao masna promjena (amanc i sar., 2005b). U sluaju da ovo nakupljanje masti ne dovodi do naruavanja integriteta hepatocita, govorimo o masnoj infiltraciji, a u suprotnom o masnoj degeneraciji jetre, Jednim imenom, ova pojava se naziva zamaenje jetre (steatoza, lipidoza ili "masna jetra"). Stepen zamaenja jetre moe da varira od sasvim blagog do veoma tekih oblika, kada dolazi do naruavanja morfolokog i funkcionalnog integriteta hepatocita i posljedinih poremeaja zdravstvenog stanja. Raspored i koliina masnih kapljica kod razliitih stepena zamaenja se razlikuju, to je u skladu i sa postepenim nastankom teih oblika zamaenja. Akumulacija masti u hepatocitima remeti njihovu funkcionalnu aktivnost, te je kapacitet za glukoneogenezu smanjen, to za posljedicu ima hipoglikemiju. Imajui u vidu da proces lipomobilizacije poinje jo prije teljenja, pojedini autori (amanc i Damjanovi, 1987) smatraju da je stabilnost glikemije u visokom graviditetu odraz uravnoteenog metabolizma, koji ima velike anse da ostane takav i tokom perioda rane laktacije. Postpartalna glikemija je prvenstveno pod uticajem intenziteta preuzimanja glukoze od strane mlijene lijezde, koji je, opet, uslovljen genetskom predispozicijom za mlijenost. Zbog poveane potronje13(prema Stamatoviu i sar., (1983) kod krava koje proizvode 20 litara mlijeka dnevno, potrebe mlijene lijezde iznose preko 1 kilogram glukoze na dan) i kod zdravih i kod ketoznih krava glikemija se postpartalno sniava, pri emu je to snienje kod ketoznih krava statistiki znaajnije. Potrebe u glukozi na poetku laktacije (posebno kod krava koje daju preko 20 litara mlijeka dnevno) prevazilaze kapacitet organizma za njenu sintezu, to se smatra jednim od veoma vanih faktora u nastanku ketoze (okovi i sar., 2005). Krave kod kojih je tokom visokog graviditeta glikemija na donjoj fiziolokoj granici postpartalno ee oboljevaju od ketoze/predisponirane su za razvoj ketoze (amanc i Damjanovi, 1987). Stamatovi i sar. (1983) ustanovili su visoko znaajnu negativnu korelaciju izmeu glikemije i intenziteta ketogeneze i tumae to time to je glukoza, osim za potrebe mlijene lijezde, neophodna i za iskoritavanje masti kao izvora energije ("masti sagorijevaju na vatri ugljenih hidrata"). Visokoproduktivne krave, zbog selekcije na visoku mlijenost, imaju znaajno vee potrebe u glukozi u odnosu na manje produktivna grla. Selekcija na mlijenost uslovila je dominaciju homeoretskih mehanizama u odnosu na homeostatske, tako da mlijena lijezda zadrava metaboliki prioritet u korienju glukoze, ak i u sluaju postojanja metabolikih poremeaja (Bauman i Currie, 1980). To potvruju i rezultati do kojih su doli Stamatovi i sar. (1983), pratei glikemiju krvi v. auricularis magna i v. subcutanea abdominis. Na hipoglikemiju je osjetljivo i masno tkivo, koje reaguje poveanjem intenziteta lipomobilizacije, na ta ukazuje i negativna korelacija izmeu glikemije i koncentracije slobodnih masnih kiselina u krvi (Bertics i sar., 1992; Damjanovi i sar., 1993). Intenzivna lipomobilizacija i zadravanje masti u jetri dovodi do slabljenja procesa glukoneogeneze u hepatocitima, vodei organizam ka poremeaju metabolizma za koji je karakteristino postojanje hipoglikemije, hiperketonemije i ketonurije (okovi i sar., 2005). Istraivanja sprovedena na kravama u periodu oko samog teljenja su pokazala (amanc i Damjanovi, 1987; amanc i sar., 1988; Bertics i sar., 1992; okovi i sar., 2005) da je lipomobilizacija, mada poinje prije teljenja, ipak naijntenzivnija u prve dvije nedelje laktacije, kada dolazi do naglog porasta dnevne koliine mlijeka. U ovom periodu dolazi do poveanja koncentracije ukupnih lipida, koje najveim dijelom poiva na rastu koncentracije slobodnih masnih kiselina, dok koncentracije holesterola, triglicerida i drugih frakcija lipida ostaju nepromijenjene ili se smanjuju, to je posebno izraeno kod ketoznih krava. Proces lipomobilizacije, zapoet u zasuenju, a intenziviran nakon teljenja, predstavlja fizioloki mehanizam kojim organizam pokuava da se adaptira na NEB. Masne kiseline mobilisane iz masnog tkiva dospijevaju u jetru koja ih iskoritava kroz dva procesa, esterifikaciju u trigliceride i sintezu ketonskih tijela. Sve dok proces lipomobilizacije ne pree kritinu granicu, sinteza i transport triglicerida u sistemsku cirkulaciju se odvijaju bez problema i predstavljaju primaran proces u kome se pristigle SMK iskoritavaju. Kada se pree ova kritina vrijednost, intenzivira se ketogeneza, kao pomoni put korienja energije. Zbog smanjenog kapaciteta hepatocita za sintezu i sekreciju lipoproteina i poveanog stvaranja triglicerida, oni se nakupljaju u jetri dovodei prvo do masne infiltracije, a kasnije i do masne degeneracije hepatocita (amanc i sar., 2005b). Prema Herdtu (1993) poveanje sadraja masti u jetri u peripartalnom periodu remeti funkcionalni kapacitet jetre, smanjuje produktivnost, apetit i ima za posljedicu slabljenje reproduktivnih performansi jedinke. Pored toga, zamaenje jetre povezano je sa nastankom niza poremeaja zdravlja, naroito onih metabolike prirode (Grummer, 1993). Jedan od (sigurno) znaajnih razloga za zadravanje triglicerida u jetri jeste i smanjena sinteza lipoproteinskih frakcija koje imaju zadatak da sintetisane trigliceride odnose iz jetre do perifernih tkiva (Gerloff i sar., 1986; Herdt i sar.,141993). Ovo potvruju i rezultati do kojih su doli Damjanovi i sar. (1993), koji su kod ketoznih krava ustanovili znaajno smanjenje koncentracije svih lipoproteinskih frakcija, a posebno VLDL, koji imaju primarnu ulogu u odnoenju triglicerida iz jetre. Za razliku od veine drugih vrsta, kod goveda stepen esterifikacije masnih kiselina i izluivanje triglicerida u obliku VLDL ne mora biti poveano tokom perioda intenzivne lipomobilizacije, s obzirom na ogranien kapacitet hepatocita za sintezu masti i sekreciju VLDL. Prema Katohu (2002) za stvaranje VLDL u jetri neophodno je prisustvo apolipoproteina, od kojih se najvanijim smatra apolipoprotein B-100. Da bi se stvorili VLDL, neophodan je ulazak masti u endoplazmatini retikulum, proces u kome veoma vanu ulogu ima mikrozomalnu transportni protein (Bremmer i sar., 2000). Potencijalni mehanizmi koji uzrokuju smanjenje sinteze i sekrecije VLDL kod krava su, prema (Jovanovi i okovi, 2005), smanjen transport VLDL od endoplazmatinog retikuluma do Goldijevog aparata, oteana glikozilacija apoproteina B-100, smanjeno formiranje sekretornih vezikula i oteana migracija sekretornih vezikula iz Goldijevog aparata do elijske membrane. Isti autori navode da je za sintezu lipoproteina vano/neophodno prisustvo lipotropnih supstanci, kao to su inozitol, metionin, holin i karnitin, te njihov nedostatak oznaavaju kao dodatni faktor i etiopatogenezi zamaenja jetre. Jetra je glavno mjesto sinteze holesterola, kao glavnog strukturnog lipida, te se njegova koncentracija u krvi kod krava sa oteenom jetrom smanjuje, to potvruju i rezultati do kojih su doli razliiti autori (Gerloff i sar., 1986; Jovanovi i sar., 1993; Gaal, 1993; okovi i sar., 2005) koji su kod krava sa masnom infiltracijom i degeneracijom jetre ustanovili statistiki znaajno niu holesterolemiju u odnosu na zdrave krave. U prilog ovim navodima govore i rezultati Damjanovia i sar. (1993), koji su ustanovili da je kod ketoznih krava koncentracija VLDL i LDL lipoproteina u krvi sniena, to ima za posljedicu ima smanjeno odnoenje triglicerida i holesterola iz jetre. Tumaenje ove pojave jeste da se, usljed masne infiltracije i degeneracije, smanjuje sposobost jetre da pomou lipoproteina male gustine transportuje sintetisani holesterol u sistemsku cirkulaciju. Zajedno sa sniavanjem koncentracije triglicerida u krvi, kod ketoznih krava dolazi i do pada glikemije, koji je uslovljen smanjenim kapacitetom mau ispunjenih hepatocita za glukoneogezu. okovi i sar. (2005) su kod ketoznih krava ustanovili pozitivnu korelaciju izmeu koncentraciju izmeu koncentracije triglicerida i glukoze u krvi, to ukazuje da se nakupljanjem triglicerida u hepatocitima smanjuje njihova glukoneogenetska sposobnost.Uloga endokrine regulacije u zamaenju jetre Kontrola brzine mobilizacije i intenziteta korienja tjelesnih rezervi hranljivih materija (prije svega energetskih depoa u vidu masti) je od presudnog znaaja za ouvanje morfolokog i funkcionalnog integriteta jetre u uslovima NEB. Isto tako, korienje ovih rezervi ima ogromnu vanost u ispoljavanju proizvodnog potencijala, odnosno mlijenosti, kao i reproduktivnih performansi ivotinje. U osnovi homeostatskih i homeoretskih mehanizama koji reguliu metabolizam organskih i neorganskih materija tokom peripartalnog perioda nalaze se endokrini mehanizmi. Regulacija metabolikih procesa u ovom periodu je veoma sloena, zbog odnosa pojedinih hormona i povezanosti ishrane sa funkcijom pojedinih endokrinih lijezda. Meusobni odnosi hormona i ishrane, koji e usloviti odlike peripartalnog metabolizma krava, formiraju se znatno ranije, i zato je poremeaje ove vrste kasnije veoma teko korigovati. Zbog toga je ishrani krava tokom cijelog graviditeta, a naroito u peripartalnom periodu neophodno posvetiti posebnu panju (Sutton i sar., 1980; amanc i sar., 1993; Jorritsma 2003; Huszenica i sar.,152004; amanc i sar., 2005c). S obzirom na vanost endokrinih mehanizama u regulaciji metabolizma pojedinih organskih materija, niz autora (Morrow, 1976; Kapp i sar., 1979; urevi i sar., 1980; urevi i sar., 1985; amanc i sar., 1991; Vasquez-Anon i sar., 1991; Bertics i sar., 1992; Grummer i sar., 1993; okovi i sar., 2005) povezuje poremeaje neurohormonalne ravnotee sa etiopatogenezom zamaenja jetre visokomlijenih krava. Usljed poveanog metabolikog optereenja tokom peripartalnog perioda, endokrini mehanizmi nisu vie u stanju da odre usklaen odnos izmeu metabolikih procesa i nastalih potreba u energiji, to esto moe da evoluira u patoloko stanje. Pojedini autori (Kapp i sar., 1979; Chillard, 1990; Gaal, 1993; amanc i sar., 1993) istiu da je nedovoljna i neadekvatna adaptacija endokrinog sistema u periodu oko teljenja jedan od osnovnih etiolokih faktora naruavanja metabolike ravnotee i nastanka poremeaja zdravlja. Hormoni, preko svog dejstva na razliite organe i organske sisteme, utiu na balans izmeu homeostatskih i homeoretskih mehanizama, usmjeravajui na taj nain tok i promet hranljivih materija u pravcu metabolikih procesa koji u datom momentu imaju prioritet (amanc i sar., 2005c). Poetak laktacije, zajedno sa poroajem, predstavlja prekretnicu/prekida kojim se endokrini sistem preusmjerava od jednog ka drugom homeoretskom procesu (od visokog graviditeta ka laktaciji). Pod uticajem izmijenjenog odnosa hormona dolazi do izmjene aktivnosti skoro svih elija organizma, sa ciljem da se metaboliki favorizuje rad mlijene lijezde, kako bi se obezbijedila sinteza i sekrecija velike koliine mlijeka u uslovima NEB (Bauman i Currie, 1980). Metaboliki procesi razlaganja masti i sinteze triglicerida u hepatocitima se nalaze pod kontrolom endokrinih mehanizama, meu kojima se na jednom od prvih mjesta nalazi sistem insulin-glukagon. Ostali hormoni koji uestvuju u regulaciji lipomobilizacije i iskoritavanja masti u hepatocitima su STH, IGF-I, tireoidni hormoni i leptin. Imajui u vidu njihovu ulogu u regulaciji energetskog metabolizma, hormoni tireoidee su posebno interesantni u ovom pogledu. Insulin, kao vaan metaboliki aktivan hormon, ima zadatak da sniava glikemiju i omoguava ulazak glukoze u elije i njeno koritenje za energetske potrebe, dok u masnom tkivu djeluje anabolikim, podstiui lipogenezu u jetri i masnom tkivu, sniavajui na taj nain koncentraciju slobodnih masnih kiselina u krvi.. Takoe, insulin inhibira procese glukoneogeneze. Glukagon ima suprotne efekte, jer podstie lipolizu i ketogenezu, glikoneogenezu i glikogenolizu, ime dovodi do poveanja glikemije i koncentracije slobodnih masnih kiselina u krvi (amanc i sar., 2005b). U peripartalnom periodu dolazi do sniavanja bazalnog nivoa insulina, pri emu nema znaajnijih alteracija nivoa glukagona (Giesecke i sar., 1987; Holtenius, 1993). Nivo insulina tokom perioda zasuenja je visok, da bi izmeu 10.-og i 5.-og dana pred teljenje poeo da opada. Izmeu 5.-og dana antepartum i samog teljenja insulinemija je podlona velikim varijacijama, da bi nakon teljenja ostala niska (Redcliff i sr., 2003), iako nakon poroaja (a prema desetom danu od teljenja) pokazuje tendenciju rasta. Isti autori su ustanovili da glikemija prati nivo insulina i nalazi se u korelaciji sa njim. Hipoinsulinemija koja se, prema Gieseckeu i sar. (1987a), pojavljuje tokom visokog graviditeta i rane laktacije, ima za posljedicu intenziviranje lipolize i esto nekontrolisanu lipomobilizaciju. Insulinemija i koncentracija SMK u krvi se nalaze u negativnoj korelaciji, te se u uslovima hipoinsulinemije u peripartalnom periodu nivo SMK naglo poveava, to je posebno izraeno u prvim danima laktacije (amanc i sar., 2005c). U peripartalnom periodu se poveava rezistencija perifernih tkiva na insulin, to smanjuje perifernu utilizaciju glukoze (Leturque i sar., 1987; Petterson i sar., 1993; Petterson i sar., 1994). Smanjenje osjetljivosti perifernih tkiva prema insulinu (i glukozi), uz smanjenje insulinemije dovodi do skoro potpunog prestanka lipogeneze u masnom tkivu, to je ustanovljeno kod16ovaca (Vernon i sar., 1981;) i goveda (McNamara i Hillers, 1986). Rezistencija masnog i miinog tkiva prema insulinu (Faulkner i sar., 1990; Vernon i sar., 1990; Dahl i sar., 2000;) koja postoji u umjerenom stepenu u periodu rane laktacije (2-4 nedelje nakon teljenja) dovodi do intenziviranja mobilizacije masti i aminokiselina za sistemske energetske potrebe, i na taj nain tedi glukozu potrebnu za sintezu laktoze u mlijenoj lijezdi. Glukagon je, zajedno sa insulinom, jedan od najvanijih hormona koji uestvuje u regulaciji homeostaze glukoze. Njegovo dejstvo je antagonistiko insulinu, a osnovni njegov efekat je spreavanje nastanka hipoglikemije. Posebnu vanost ovaj efekat glukagona ima za preivare, zbog fizioloki niske glikemije i stalne potrebe za glukoneogenezom iz neugljenohidratnih jedinjenja, posebno izraene tokom perioda laktacije (zbog poveane potronje glukoze u mlijenoj lijezdi za sintezu laktoze). Uopteno gledano, glukagon ima lipolitiko i ketogeno dejstvo, koje kao takvo ne mora da se ispolji kod preivara (Basset, 1971; Baird, 1982 ). Gvozdi (2005) navodi rezultate Hippena i sar. (1999) koji su kod krava, tokom eksperimentalnog indukovanja zamaenja jetre davanjem glukagona u peripartalnom periodu registrovali sljedee efekte: podizanje glikemije; snienje koncentracije triglicerida u jetri; smanjenje, a zatim poveanje sadraja glikogena u jetri i smanjenje koncentracije beta-hidroksibuterne kiseline i slobodnih masnih kiselina u krvi. Ovi efekti se mogu pripisati aktivaciji kljunih enzima i intenziviranju glukoneogeneze iz glikogenoplastinih jedinjenja, ime se poboljava iskoritavanje masti u jetri i perifernim tkivima. Ovakva hormonalna konstelacija vodi metabolike procese tako da je u masnom tkivu dominantan proces lipolize (odnosno lipomobilizacije), a u jetri glukoneogeneza i lipogeneza. Izostanak lipogenog dejstva insulina na masno tkivo dovodi do nastanka dominacije lipolitikih hormona (glukagon) i jaanja procesa lipomobilizacije. Intenzitet lipomobilizacije je u korelaciji sa koliinom deponovanih masti u tjelesnim depoima. Stoga je intenzitet lipomobilizacije u ranom postpartalnom periodu vie vezan za koliinu deponovanih masti, nego za stvarne potrebe u energiji. To za posljedicu ima vei ili manji stepen zamaenja jetre i naruavanje njenog morfolokog integriteta i funkcionalnog kapaciteta. (amanc i sar., 2005b). Progresivni porast koncentracije estradiola koji postoji u kasnom graviditetu i dostie maksimum oko 2 dana pred teljenje (Tucker, 1985), prema nekim autorima (Forbes, 1986) moe doprinijeti smanjenju apetita u peripartalnom periodu i pojaanju intenziteta lipomobilizacije pri emu ovaj efekat nije zavisan od bilansa energije i unosa hrane, te tako hiperestradiolemija postaje potencijalni etioloki faktor u zamaenju jetre krava (Grummer i sar., 1990). Nivo somatotropnog hormona krajem graviditeta raste, maksimalna koncentracija se dostie u vrijeme poroaja, da bi nakon toga dolo do smanjenja, ali ipak do koncentracija iznad onih tokom najveeg dijela graviditeta (sa izuzetkom terminalne faze) (Gvozdi, 2005) Povien nivo somatotropnog hormona tokom peripartalnog perioda i snienje insulinemije smanjuju stepen lipogeneze u masnom tkivu koei djelovanje kljunih enzima koji upravljaju ovim procesima (Harti sar., 1978; McNamara i Hillers, 1986; Bauman i Vernon, 1993), kao to je spreavanje djelovanja insulina na aktivnost enzima acetil-koenzim A-karboksilaze (Vernon i sar., 1991). Lipolitiko djelovanje STH potencirano je hipoinsulinemijom (Bell, 1995). Tretman somatotropinom stimulie proces glukoneogeneze u jetri, to se tumai njegovim antiinsulinskim djelovanjem (Cohick i sar., 1978; Boisclair i sar., 1989; Knapp i sar., 1992). Hormon rasta u jetri stimulie sintezu IGF-I, to predstavlja osnovu rada sistema somatotropni hormon - IGF-I (Jones i Clemons, 1995). Sa smanjenjem osjetljivosti perifernih tkiva na djelovanje STH zbog postojanja NEB, na poetku laktacije dolazi do sniavanja koncentracije IGF-I (i17pored toga to je nivo STH u porastu) (Vicini i sar., 1991; Redcliff i sar., 2003)). Pad nivoa IGF-I prati pad nivoa insulina, i zapoinje oko dvije nedelje pred teljenje, a za to vrijeme postoji porast nivoa STH (Bell, 1995). Prema Butleru i sar. (2003) glavni regulator sekrecije IGF-I u jetri je insulin, te se (pored smanjene osjetljivosti elija jetre na dejstvo STH) kao razlog pada njihovog nivoa u krvi moe uzeti i hipoinsulinemija. Izostanak inhibitornog dejstva IGF-I na sekreciju STH potencira povienje koncentracije ovog hormona i dodatno smanjenje nivoa IGF-I, to dovodi do nastanka lipomobilizacije u masnom tkivu i preusmjeravanja energije ka mlijenoj lijezdi. Leptin je tkivni hormon proteinske prirode, kojeg stvaraju adipociti (Spicer, 2001). Povienje njegove koncentracije je u korelaciji sa poveanjem koliine masnog tkiva, to je dokazano kod vie ivotinjskih vrsta (Friedman i Hallas, 1998; Erhardt i sar., 2000). Koncentracija leptina u krvnoj plazmi nakon uzimanja obroka se nalazi u pozitivnoj korelaciji sa glikemijom, a u negativnoj sa koncentracijom beta-hidroksibutirata. Visok nivo leptina preko CNS utie na smanjenje unosa hrane (Friedman i Hallas, 1998; Akima i Filler, 2000; Schwartz i sar., 2000). Tokom gladovanja nivo leptina se smanjuje, to ima odgovarajue efekte na metabolizam, reprodukciju i imuni odgovor (Lord i sar., 1998; Akima i sar., 1999). Block i sar. (2001) su, na osnovu praenja koncentracije leptina u periodu od 35 dana prije do 56 dana nakon teljenja, ustanovili da se koncentracija leptina u krvi odrava stabilnom sve do druge nedelje pred teljenje, kada poinje postepeno da opada, da bi nakon teljenja opala na oko 50% prepartalnih vrijednosti. Ovako snien nivo leptina odrava se (i pored korigovanja NEB) sve do osme nedelje poslije teljenja. Smatra se da je kljuni faktor koji dovodi do pada nivoa leptina pranjenje depoa tjelesnih masti pod uticajem NEB (Block i sar., 2001), koje potencira gubitak masnog tkiva. Nizak nivo leptina u postpartalnom periodu je u vezi i sa hipoinsulinemijom, jer insulin poveava ekspresiju iRNK za sintezu peptidnih lanaca leptina (Saladin i sar., 1995; Kolaczynski i sar., 1996; Boden i sar., 1997). Nastanak hipoleptinemije potencira i visok nivo STH (zajedno sa rezistencijom tkiva na njegovo djelovanje), koji preko niskog nivoa IGF-I i hipoinsulinemije smanjuje luenje leptina. Snienje koncentracije leptina do kojeg dolazi u postpartalnom periodu moe djelimino da pospjei apetit, koji je u to vrijeme smanjen. Ovo dejstvo je posredno i prema (Chillard i sar., 2001) funkcionie na sljedei nain: nedovoljan unos hrane dovodi do sniavanja koncentracije leptina, to podie kortizolemiju; stanje NEB koje predstavlja stres za organizam, potencira podizanje nivoa kortizola; podizanje kortizolemije ima za posljedicu mobilizaciju masti i proteina, stimulaciju glukoneogeneze i promjenu u ponaanju ivotinje u smislu pojaanog unosa hrane; unos hrane stimulie luenje insulina, koji zajedno sa kortizolom pojaava deponovanje masti/formiranje masnog tkiva i luenja leptina; sa porastom koncentracije leptina kortizolemija i insulinemija se vraaju u fizioloke okvire, ime se ponovo uspostavlja homeostaza, ali na novom, viem nivou (Gvozdi, 2005). Peripartalna aktivnost tireoidee ima znaajnu ulogu u patogenezi metabolikih poremeaja krava u tom periodu, s obzirom na uee tireoidnih hormona u regulaciji prometa ugljenih hidrata i masti, kao i samog toka laktacije (amanc i sar., 1988). Istraivanja koja su sproveli Oldenbroek i sar. (1989) ukazuju na pozitivnu korelaciju nivoa hormona tireoidee u krvi i energetskog bilansa i negativnu korelaciju izmeu njihovog nivoa i mlijenosti. Niz autora (Blum i sar., 1983; Kunz i sar., 1985; Furll i sar., 1993; Nikoli i sar., 2000) ustanovio je da su koncentracije T3 i T4 u uslovima NEB i intenzivne lipomobilizacije znaajno nie od fiziolokih vrijednosti. U periodu oko teljenja naroito je izraen pad T3. Koncentracija tiroeidnih hormona u krvi krava tokom graviditeta je visoka, da bi se neposredno prije i nakon teljenja smanjila, drugim rijeima krave ulaze u hipotireoidno stanje. (Jovanovi i sar., 1988; Stoji i sar., 2001). Kod zdravih krava18ovo smanjenje postoji, ali koncentracije T3 i T4 ostaju unutar fiziolokih okvira (Furll i Schafer, 1993), to nije sluaj kod ketoznih krava, kod kojih ovo smanjenje ide ispod donje fizioloke granice. Snienje koncentracije tireoidnih hormona u peripartalnom periodu predstavlja adaptivni mehanizam kojim organizam pokuava da se prilagodi, odnosno da uspori metabolike procese intenzivirane zbog poveanih potreba u energiji. Ovaj adaptivni mehanizam omoguava iskoritavanje tjelesnih rezervi masti i proizvodnju velikih koliina mlijeka. U pogledu homeoretskih procesa, ovaj mehanizam je koristan, ali, sa sputanjem koncentracije tiroeidnih hormona ispod donje fizioloke granice, postaje znaajan etiopatogenetski faktor u nastanku zamaenja jetre. Razlog za to je nekontrolisana lipomobilizacija i retencija masti u parenhimatoznim organima, prvenstveno jetri. Snienje koncentracija tireoidnih hormona nastaje, izmeu ostalog i zbog izmjene odnosa T3 i rT3 stvorenih od tiroksina na periferiji. ivotinje u ranoj laktaciji imaju statistiki znaajno nie koncentracije tiroksina u odnosu na kasnije faze laktacije (45,1 nmol/L), pri emu one kasnije tokom laktacije postepeno rastu. Slian trend pokazuje i koncentracija T3, koja je u kasnoj laktaciji znaajno via u odnosu na ranu (1,93 naprema 1,71 nmol/L) (Tiirats, 1997). Tokom niza istraivanja ustanovljena je negativna korelacija izmeu koncentracije tireoidnih hormona i mlijenosti. Smatra se da su niske koncentracije tireoidnih hormona u ranoj laktaciji posljedica velikih metabolikih zahtjeva tokom rastue proizvodnje mlijeka (Nixon i sar., 1988). Ipak, i pored postojanja sistemskog hipotireoidizma, ivotinje tokom rane faze laktacije stalno poveavaju koliinu proizvedenog mlijeka. Ova injenica ukazuje da je sekrecija mlijeka pod kontrolom homeoretskih mehanizama, koji joj daju metaboliki prioritet u odnosu na druge tjelesne funkcije. Rastua sekrecija mlijeka podie nivo metabolizma u mlijenoj lijezdi koja "skuplja" tireoidne hormone (prvenstveno T4) iz krvi, kako bi odrala eutireoidno stanje. Posebno vaan faktor u odravanju eutireiodnog stanja u mlijenoj lijezdi jeste homeoretsko dejstvo somatotropnog hormona, koji potencira dejstvo enzima 5'-dejodinaze u tkivu mlijene lijezde, koja prevodi T4 u metaboliki aktivniji T3, neophodan za odravanje metabolizma u mlijenoj lijezdi. Ovaj homeoretski mehanizam djelovanja somatotropnog hormona opisalo je vie autora (Capuco i sar., 1989; Kahl i sar., 1995). U isto vrijeme, u drugim tkivima aktivnost dejodinaza je smanjena, to mlijenoj lijezdi daje prioritet u odnosu na druga tkiva. Riis i Madesen (1985) smanjenu sekreciju T4 smatraju vidom metabolike adaptacije na negativan bilans energije na poetku laktacije i potencijalno kljunim procesom u prilagoavanju perifernih tkiva na poveane metabolike zahtjeve mlijene lijezde. Nikoli (1996) smatra je zbog smanjenje aktivnosti tireoidnih hormona u krvi dolazi do opadanja prometa energije i nivoa bazalnog metabolizma. okovi i sar. (2005) su kod ketoznih krava ustanovili irok raspon individualnih varijacija koncentracije tireoidnih hormona u krvi, to ukazuje na znaaj individualnih varijacija u regulaciji rada ose hipotalamus - hipofiza -tireoidea. Vei broj istraivaa (urevi i sar., 1980; urevi i sar., 1985; Furl i Schafer, 1993; Nikoli, 1996; Nikoli i sar., 2000) u svojim radovima je ustanovio povezanost/korelaciju izmeu NEB, karakterisanog intenzivnom lipomobilizacijom i snienja koncentracija tireoidnih hormona. Ova korelacija je posebno izraena kod ivotinja sa zamaenjem jetre, to potvruju i nalazi okovia i sar. (2005) koji su ustanovili visoko znaajnu pozitivnu korelaciju (r=0,73) izmeu energetskog bilansa i koncentracije tireoidnih hormona u krvi. Prema navodima Bluma i sar. (1983) i Oldenbroeka i sar. (1989) izmeu koncentracije tireoidnih hormona u krvi krava i mlijenosti postoji negativna, a izmeu bilansa energije u vrijeme visoke laktacije i koncentracije tireoidnih hormona pozitivna korelacija. Kovaevi Mira i sar. (2005) ustanovili su visok koeficijent korelacije izmeu koncentracije NEFA u krvi i stepena zamaenja jetre i kod ugojenih i kod kontrolnih krava. Isti autori su ustanovili negativnu korelaciju izmeu koncentracije T3 i stepena zamaenja jetre19tokom puerperijuma, U svome istraivanju ovi autori su kod 70% ugojenih i 30% krava optimalne OTK ustanovili hipotireoidizam i visok stepen zamaenja jetre. Ovaj nalaz ukazuje da gojaznost nije jedini etioloki faktor koji utie na pojavu i intenzitet zamaenja jetre (Kovaevi, Mira i sar., 2005). Hormoni tireoidee, prije svega T3, su faktor od kojeg zavisi u koje e se metabolike puteve usmjeriti mobilisane NEFA. Sistemski hipotireoidizam koji postoji u peripartalnom periodu (zbog smanjene aktivnosti jetrine 5'-dejodinaze) preko smanjene aktivnosti mitohondrija i pada koncentracije CAMP u hepatocitima smanjuje iskoritavanje triglicerida i potencira njihovo zadravanje u jetri (SolerArgilago i sar., 1978). Iskoritavanje triglicerida (i uopte metabolizam) u hepatocitima se smanjuju, to je dokazano ogledima sa obiljeenim oleatom na izolovanim kulturama elija jetre hipotireoidnih pacova. Ovi ogledi su pokazali da proizvodnja obiljeenog ugljen-doksida smanjuje, dok intenzitet ketogeneze ostaje na nivou onog kod eutireoidnih pacova. Povezanost hipotireoidizma i postpartalnog ketoznog stanja ogleda se, prema navodima amanca i sar, (2005c) u znaajno niem nivou tireoidnih hormona i kortizola kod ketoznih u odnosu na zdrave krave. Isti autori navode da su unutar grupe ketoznih krava ustanovili statistiki znaajne razlike u koncentracijama tireoidnih hormona kod krava sa vrijednostima T3 iznad i ispod 1,3nmol/L, pri emu koncentracija glukoze i kortizola nisu pokazivale statistiki znaajne razilke. Stepen zamaenja jetre kod svih ketoznih krava bio je u negativnoj korelaciji sa koncentracijom T3, to ukazuje da smanjena sekrecija (ali i periferna aktivacija) tireoidnih hormona ima vanu ulogu u etiopatogenezi zamaenja jetre i razvoja ketoznog stanja (Kaap i sar., 1979; amanc i sar., 2000). Kapp i saradnici (1979) povezuju difuzno zamaenje hepatocita sa hipotireoidizmom, tumaei ga smanjenim kapacitetom mitohondrija za oksidaciju masnih kiselina zbog izostanka stimulacije tireoidnim hormonima. Ovi autori smatraju da je zamaenje jetre rezultat smanjenog kapaciteta mitohondrija da oksidiu masne kiseline, nastalog zbog smanjenog ili potpuno izostalog djelovanja tireoidnih hormona. Svoje tvrdnje ovi autori potkrepljuju rezultatima istraivanja u kojima su, na osnovu patohistolokog nalaza uzoraka tkiva jetre i koncentracije tireoidnih hormona, ustanovili negativnu korelaciju izmeu stepena zamaenja jetre (i posljedinog oteenja hepatocita i organela) i koncentracije tireoidnih hormona. Intenzitet oksidativne fosforilacije u mitohondrijama hepatocita je u jakoj pozitivnoj korelaciji sa koncentracijom tireoidnih hormona, te se smatra da je u uslovima NEB i intenzivne lipomobilizacije (na poetku laktacije) snienje T3 i T4 u krvi vaan etiopatogenetski faktor u nastanku zamaenja jetre. Prema navodima Kapp-a i saradnika (1979) i amanca i saradnika (1988) razlog za zamaenje u uslovima intenzivne lipomobilizacije jeste smanjen kapacitet mitohondrija hepatocita da oksidiu prisutne masne kiseline, zbog niske koncentracije tireoidnih hormona (ustvari je to samo T3). Ove navode potvruju i rezultati okovia i sar. (2005) koji su kod ketoznih krava ustanovili negativnu korelaciju izmeu koncentracije T3 i slobodnih masnih kiselina u krvi. U uslovima niske koncentracije T3, kod ketoznih krava (to se moe primijeniti i na kliniki zdrave krave) stvoreni su preduslovi za intenziviranje lipomobilizacije i nastanak zamaenja jetre, jer izostaje (ustvari se smanjuje) iskoritavanje-oksidacija slobodnih masnih kiselina u Krebsovom ciklusu (mitohondrije hepatocita bi to trebale da rade, ali zbog izostanka djelovanja T3, taj proces je smanjen isto se deava i u perifernim tkivima, pa se koritenje SMK i u njima smanjuje). Pored sistemskog smanjenja koncentracije tireoidnih hormona, njihov efekat na oksidaciju masnih kiselina u mitohondrijama hepatocite dodatno umanjuje i smanjenje aktivnosti 5'-dejodinaze u tkivu jetre (jer se u uslovima hipotireoidizma potrebe mlijene lijezde za eutireoidnim stanjem postavljaju kao metaboliki20prioritetne, te je i aktivnost 5'-dejodinaze u njoj poveana). Sve navedeno umanjuje oksidaciju masnih kiselina u hepatocitima i vodi njihovoj retenciji i nastanku zamaenja jetre. Hormoni tireoidee ispoljavaju pozitivan uticaj na luenje insulina i njegove periferne efekte. Pod uticajem T3 nalazi se transkripcija proteina transportera glukoze koji je transportuju pod dejstvom insulina, a istovremeno su sastavni dio insulinskih receptora u tkivima (Weinstein, 1977). Smanjenje broja receptora tokom peripartalnog perioda (down regulation) slabi odgovor tkiva na insulin. Ovo smanjenje je posebno izraeno u masnom tkivu, gdje zbog izostanka recikliranja receptora izostaje anaboliki efekat insulina (a jaa lipolitiki efekat glukagona i drugih lipolitikih hormona). Na osnovu iznijetog, Kovaevi i sar. (2005) povezuju nisku koncentraciju tireoidnih hormona (naroito T3) sa postpartalnom hipoinsulinemijom potenciranom oslabljenim odgovorom tkiva na insulin. Ovu povezanost opisalo je jo nekoliko autora (Ford. 1959; Holtenius, 1993; Kovaevi Mira, 2000; amanc i sar., 2000; Nikoli i sar., 2001; Pezzi i sar., 2003;), koji smatraju da je postpartalni hipotireoidizam fizioloki mehanizam adaptacije organizma, povezan sa aktivnou jetrine 5'-dejodinaze. Pezzi i sar. (2003) su ustanovili da je u ranom postpartalnom periodu aktivnost 5'-dejodinaze najvea u mlijenoj lijezdi, dok je tokom zasuenja najvea u tkivu jetre. Ovu autori ostavljaju otvorenim pitanje da li je postpartalni hipotireoidizam uzrok ili posljedica poremeene/izmijenjene aktivnosti jetrine 5'-dejodinaze? Selekcija visokomlijenih rasa goveda na poveanje proizvodnje mlijeka uticala je istovremeno na sposobnost i stabilnost hormonske regulacije metabolikih procesa. Drugim rijeima, grla sa veom mlijenou trpe vee metaboliko optereenje, to potvruju i rezultati do kojih je doao Kovaevi (2004). Ovaj autor je ustanovio da je kod krava koje su u prethodnoj laktaciji davale posjeno 7608 litara mlijeka, nivo T3 i T4 i insulina u visokom graviditetu i ranom puerperijumu bio nii u odnosu na grla koja su u prethodnoj laktaciji dala prosjeno 6177 litara mlijeka. Pri tome je nivo tireoidnih hormona pokazivao statistiku znaajnost, za razliku od insulina. Niz autora (Hart i sar., 1979; urevi i sar., 1985; Kunz i sar., 1985; Pethes i sar., 1985; amanc i sar., 2000;) navodi da u peripartalnom periodu dolazi do pada koncentracije tireoidnih hormona. Ovo smanjenje je izraenije kod krava sa izrazito visokom mlijenou i smatra se adaptacionim mehanizmom na poveanje potreba mlijene lijezde u energiji. Vano je naglasiti da su iskoritavanje tireoidnih hormona iz krvi i konverzija T4 u T3 u mlijenoj lijezdi takvi da se, i pored postojanja sistemskog hipotireoidizma, ovaj organ nalazi u eutireoidnom stanju. Smatra se da ovakav odnos (homeoretski mehanizam) nastaje zbog inhibicije aktivnosti 5'-dejodinaze tipa I u jetri (u kojoj nastaje trijodtironin koji ide u sistemsku cirkulaciju) i poveane aktivnosti 5'-dejodinaze tipa II u mlijenoj lijezdi (Pezzi i sar., 2003). Nekontrolisana mobilizacija masti, u kombinaciji sa njihovom smanjenom oksidacijom u jetri (zbog sistemskog hipotireoidizma i hipoinsulinemije, dok mlijena lijezda i dalje radi fiziolokim tempom, ak i neto ubrzano), dovodi do nakupljanja masti u parenhimatoznim organima, prije svega jetri, naruavajui njen morfoloki i funkcionalni integritet (Kapp i sar., 1979; Pethes i sar., 1985; amanc i sar., 1996; amanc i sar., 2000; Jorritsma, 2003). Sa otpoinjanjem laktacije i intenziviranjem potreba u energiji intenzivira se i proces lipomobilizacije, to u kombinaciji sa sistemskim hipotireoidizmom moe dovesti do zamaenja jetre. Na vezu izmeu hipotireoidizma i zamaenja jetre ukazuju i rezultati (amanc i sar., 1996; amanc i sar., 2000) koji su kod krava sa najteim oblicima zamaenja jetre ustanovili najnie koncentracije tireoidnih hormona u krvi, to govori u prilog postojanju negativne korelacije izmeu ove dvije pojave. Kod pojedinih grla niske koncentracije tiroeidnih hormona mogu se dovesti u vezu i sa nastankom hepatike encefalopatije, zbog tekih oblika zamaenja jetre. Do ovog zakljuka dolo je vie autora (Kaap i sar., 1979; Pethes21i sar., 1985; amanc i sar., 2000; Jorritsma, 2003;). Istraivanje koje su u svom radu opisali amanc i sar. (2005c) pokazalo je da je kod svih krava sa hepatikom komom istovremeno ustanovljen i hipotireoidizam. Oni navode da su opservirane krave bile u tovnoj kondiciji, a da su koncentracije tireoidnih hormona i kortizola u njihovoj krvi bile znaajno nie u odnosu na kliniki zdrave krave. U prilog ovom nalazu ide i tvrdnja Kappa i sar. (1979), koji hipotireoidizam smatraju kljunim faktorom u nastanku hepatike kome, jer se zbog njegovog postojanja smanjuje intenzitet oksidativne fosforilacije (odnosno energetski metabolizam uopte) u hepatocitima. Zakljuak Zamaenje jetre nastaje kao posljedica niza veoma sloenih etiopatogenetskih interakcija, iji se korijeni nalaze u finoj regulaciji odvijanja metabolikih procesa u organizmu visokomlijene krave. Razmatrajui vanost ovog oboljenja, treba imati na umu da su ivotinje koje pokazuju kliniki manifestne poremeaje zdravlja samo vrh ledenog brijega" i da njihovo lijeenje, bez otklanjanja etiolokih faktora, nee dati znaajnije efekte. Stoga je osnova za kvalitetno i trajno rjeenje ovog problema prevencija. Dosadanja istraivanja u velikoj mjeri su doprinijela razumijevanju etiopatogeneze masne jetre i kreiranju mjera prevencije, koje su dale izvjesne rezultate. Ipak, i pored znaajnog napretka nauke i tehnologije, u etiopatogenezi ovog vanog oboljenja jo uvijek postoji niz nepoznanica. Uloga pojedinih hormona ukljuenih u regulaciju procesa mobilizacije i iskoritavanja tjelesnih rezervi energije predstavlja veoma interesantno polje, kako sa dijagnostikog, tako i sa terapeutskog aspekta. Posebnu vanost pojedini hormoni imaju kao indikatori potencijala za rizik od nastanka i kreiranje protokola za rano otkrivanje oboljenja, kako bi se preventivne i terapijske mjere mogle primijeniti na vrijeme.Literatura1.Ahima R. S, Filer J. S.: Leptin. Anual Review of Physiology 62, 413-437, 2000. 2.Ahima R. S., Kelly J., Elmquist J. K., Flier J. S.: Distinct physiologic and neuronal responses todecreased leptin and mild hyperleptinemia. Endocrinology, 140, 4923-4931, 1999. Andrews A. H., Laven R., Maisey I.: Treatment and control of an outbreak of fat cow syndrome in a large dairy herd, Vet. Rec., 129, 216, 1991. 4. Baird G. D.: Primary ketosis in the high-producting dairy cow: clinical and subclinical disorders, tretment, prevention, and outlook. J. Dairy Sci. 65, 1-10, 1982. 5. Basset J. M.: The effects of glucagon on plasma concentrations of insulin, growth hormone, glucose, and free fatty acids in sheep: comparasion with the effects of catecholamines. Aust. J. Biol. Sci. 24, 311-320, 1971. 6. Bauman D. E., Currie W. B.: Partitioning of nutriens during pregnancy and lactation: a rewiew of mechanisms involving homeostasis and homeoresis. J. Dairy Sci., 63, 1514-1529, 1980. 7. Bauman D. E., Elliot J. M.: Control of nutrient partitioning in lactating ruminants. In: T.B. Mepham (Ed.) Biochemistry of Lactation, 437. Elsavier, Amsterdam, The Nederlands, 1983. 8. Bauman D. E., Vernon R G.: Effects of exogenous bovine somatotropin on lactation. Ann. Rev. Nutr., 13, 347, 1993.. 9. Beale E., Andreone T., Koch S., Granner D.: Isulin and glucagon regulate cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase (GTP) mRNA in rat liver. Diabetes 33, 328-332, 1984. 10. Bell A. W.: regulation of organic nutrient metabolism during transition from late pregnancy toearly lactation J. Anim. Sci. 73, 2804-2819, 1995. 11. Bertics Sandra, Grummer R., Valiono C., Stodderd E.: Effect of prepartium dry matter inatke on liver trigliceryde concentration and early lactation. J. Dairy Sci. 75, 1914-1922, 1992. 3.2212. Bines J. A.: Voluntary food intake. Pages 23-48 in Feeding Strategy for the High Yielding Dairy cow. W. H. Broster and H. Swan, ed. Granada Publising, London, UK, 1979. 13. Block S. S, Butler W. R. Ehardt R. A., Bell A. W, Van Amburg M. E., Boisclair Y. R.: Decreased concentration of plasma leptin in peripaturient dairy cows is caused by negative energy balance, J. Endocrinol., 171, 2, 339, 2001, 14. Blum J. W., Kunz P., Leunberger H., Gautschi K., Keller N.: Thyrid hormones, blood plasma metabolites and haematological parameters in relationship to milk yield in Dairy cows. Anim. Prod. 36, 93104, 1983. 15. Bobe G., Young. J.W., Beity, D.C.: Pathology, etiology, prevention, and treatment of fatty liver in daira cows, J. Dairy Sci., 87, 3105-3124, 2004. 16. Boden G., Chen X., Kolaczynski J. W, Polansky M.: Effecst of prolonged hyperinsulinemia on serum leptin in normal human subjects. Journal of Clinical Investigation 100, 1107-1113, 1997. 17. Boisclair Y. R., Bell A. W., Dunshea F. R., Harkins M., Bauman D. E.: Evaluation of the arteriovanous difference tehnicque to stimultaneosly estimate protein synthesis and degradation in the hindlimb of fed and chonically underfed steers. J. Nutr., 123, 1076, 1993. 18. Boisclair Y. R., Duhshea F. R., Bell A. W., Bauman D. E., Harkins M.: Effect of bovine somatotropin on glucose metabolism in steers. FASEB J., 3, A983 (Abstr.), 1989. 19. Bonczek R. R., Young C. W. Wheaton J. E., Miller K. P.: Responses of somatotropin, insulin, prolactin and thyroxine to selection for milk yield in holsteins, J. Dairy Sci., 71, 2470, 1988 20. Bremmer R. D., Trower, S. L., Bertics, S. J., Besong, S.A., Bernabucci, U., Grummer, R.R.: Etiology of fatty liver in dairy cattle: effects of nutritional and hormonal status on hepatic microsomal trigliceride transfer protein, J. Dairy Sci., 83, 2239-2251, 2000. 21. Brydl E., Konyves L., Tezges Laslone. Szubklinikai anyagforgalmi zavarok tejhasznu tehenesetekben 1197 es 1988 evekben i Middle European Biuatrics Congres Hungary Proc. 295298, 1999. 22. Butler W. R.: Energy balance ralationships with follicular development, ovulation and fertility in postpartum dairy cows. Livestock Production science, 83, 211-218, 2003. 23. Capuco A. V., Keys J. E., Smith J. J.: Somatotrophin increases thyroxine-5 monodeiodinase activity in lactating mammary tissue of the cow. J. Endocrinol., 121, 2, 205-211, 1989. 24. Chillard Y., Bonnet M., Delavaud C., Faulconnier Y., Leroux C., Dijane J., Bocquier F.: Leptin in ruminants. gene exspression in adipose tissue and mammary gland, and regulation of plasma concentration. Dom. Animal Endocrinol, 21, 271-295, 2001. 25. Chilliard Y.: Somatothropine et lactation, Recuell de Medicine Veterinair, 166, 513, 1990. 26. Cohick W. S., Slepetis R., Harkins M., Bauman D. E.: Effects of exogenous bovine somatotropin (bST) on net flux rates of glucose and insulin across splanchnic tissue of cows. J. Dairy Sci. 61, 17091714, 1978. 27. Coullon, J.B., Remond, B., Doreau, M., Journet, M.: Evolution de differents parametres sanguins du metabolism energetique chez la vache laitiere en debut de lactation, Ann. Rech. Vet., 13, 3, 1985 28. Dahl G. E., Buchanan B. A., Tucker H. A.: Photoperiodic offects of dairy cattle: a review. J. Dairy Sci. 83, 885-893, 2000. 29. Damjanovi Z., amanc H., Jovanovi M. J., Markovi S.: Koncentracija lipida i lipoproteina u krvnom serumu zdravih i ketoznih krava. Vet. glasnik 47, 4-5, 335-342, 1993. 30. okovi R., Bokovi-Bogosavljevi Sneana, Petrovi M., amanc H.: Investigation of functional state of liver and endocrinal pacncreas trough propionate loading probe in healthy cows and those ill with ketosis, Acta Agriculturae Serbica, I, 2, 77, 1996. 31. okovi R., amanc H., Bokovi-Bogosavljevi Sneana: Triiodthyronine, thyroxine, free fatty acids and triglyceride concentrations in blood and fat liver contents in postparturient dairy cows, Book of abstract No 6, Annual Meeting of the European Association for Animal Production, Hague, Nerherlsnds, 2000. 32. okovi R., amanc H., Kurubi V.: Changes in lipid content of the blood and liver of cows in peripartal period, Acta Agriculturae Serbica, III, 6, 9, 1988. 33. okovi, R., amanc, H, Jovanovi, M.: Koncentracija hormona tiroeidee i lipida u krvnom serumu krava u peripartalnom periodu, Zbornik radova 4. simpozijuma Ishrana, reprodukcija i zatita zdravlja goveda - Etiopatogeneza i dijagnostika poremeaja metabolizma reprodukcije goveda, Subotica, 2005, str. 147-1612334. Drackley J. K.: ADSA Foundation Scholar Award.: Biology of dairy cows during the transition period; the final frontier J. Dairy Sci., 32, 11, 2259, 1999.. 35. urevi , amanc H., Stoji V.: The effect of ACTH on the concentration of glucose, thyroxine, triiodthironine and cortisol in the blood of ketotic kows. Acta veterinaria, 35, 1-2, 18, Beograd, 1985. 36. urevi ., Stoji M., Jovanovi M., Radakovi N.: Concentration of thyroxine, triiodthironine and cortisol in the blood of ketotic kows. Acta veterinaria Beograd, 1-2, 7, 1980. 37. Emery R., Liesman J., Herdt T.: Metabolism of long chain fatty acid by ruminant liver J. Nutr. 122, 3, 832-837, 1992. 38. Erhardt R. A., Slepetis R. M., VanAmburg V. E., Siegal-Willot J., Bell A. V., Boisclair Y. R.: development of a specific RIA to measure physiological changes in circulanting leptin in cattle and shep. Journal of Endocrinol., 166, 519-528, 2000. 39. Faulkner A., Pollock H. T.: Metabolic responses to euglycaemic hyperinsulinaemia in lactating and non-lactating sheep in vivo. J. Endocrinol, 12459, 1990. 40. Forbes J. M.: The effects of sex hormones, pregnancy, and lactation on digestion, metabolism and voluntary food intake. In: L.P. Milligan, W.L. grovum and A. Dobson (Ed.) Control of Digestion and Metabolism in Ruminants, p 420. Prentice-Hall, Englewood Clifs, Nj, 1986. 41. Ford E. J. H.: Metabolic changes in the cattle near the time of parturition. I hepatic fat and alkaline phosphate activiti of liver homogenates. J. Comparat. Path. 69, 20-28, 1959. 42. Forenbacher S.: Klinika patologija probave i mijene tvari domaih ivotinja, svezak 2, jetra. Hrvatska akademija znanosti i umjetnosti, Zagreb, 1993. 43. Friedman J. M., Hallas J. L.: Leptin and regulation of body weight in mammals. Nature, 395, 763-770, 1998. 44. FurllM., Schafer M.: Niacinwirkung bei milchkuhenwahrend futterrntzug. Mh. Vet. Med. 48, 1315, 1993. 45. Gaal T., Roberts J., Reid I. M.,Dew M.,Coop M.: Blood composition and liver fat in post parturient dairy cows. Veterinary Record, 113, 53-54, 1983. 46.Gaal T.: Sindrom masne jetre u mlenih krava. Vet. glasnik, 47, 4-5, 311-317, 1993. 47.Gerloff B., Herdt T., Emery R.: Relationship of hepatic lipidiosis to health and performance in dairy cattle. JAVMA, 188, 8, 845-849, 1986. 48. Giesecke, D., Meyer, H., Loibl, G.,: Fortschrite d. Tierphysiologie u. Tierenahrung N 18, 4356,1987a 49. Giesecke D., Meyer H., Loibl G.: Lipidmobilation und Fattsaurenmuster bei Kuhen mit boher Milchleistung, Portschritte d.l ierphysiolo-gie u. Tierernahrung 18,20, 1987b. 50. Gransworthy P. C., Jones G. P.: The influence of body condition at calving and dietary protein supply of volunatary food inatke and performance in dairy cows, Anim. Prod., 44, 347, 1987. 51. Grohn Y., Linberg L. A.: Ultrastructural change of the liver in spontaneosly ketotic cows. J. Comp. Path., 95, 130-135, 1985. 52. Grummer R. R., Berties S. J., Lacount D. W., Snow J. A., Dentine M. R.., Stauffacher R.H.: Estrogen inductin of fatty liver in dairy cattle, J. Dairy Sci., 73, 1537, 1990 53. Grummer R R: Etiology of lipid-related metabolic disorders in periparturient dairy cows. J. Dairy Sci., 76, 3882-3896, 1993. 54. Grummer R. R.: Impact of changes in organic nutrient metabolism of feedin the transition dairy cow. J. Anim Sci., 73, 2820-2833, 1995. 55. Gvozdi, D., : Uloga hormona u regulisanju prometa energije u peripartalnom periodu, Zbornik radova 4. simpozijuma Ishrana, reprodukcija i zatita zdravlja goveda - Etiopatogeneza i dijagnostika poremeaja metabolizma reprodukcije goveda, Subotica, str. 103-124, 2005 56. Hart I. C., Bines J. A., Morant S. V., Ridley J. L.: Endocrine control of energy metabolism in the cow: compariosn of the levels of hormones (prolactin, growth hormone, insulin, and thyroxine) and metabolites in the plasma of high- and low-yielding cattle at various stages of lactation. J. Endocrinol., 77, 333, 1978. 57. Hart I. C., Bines J. A., Morant S. V.: Endocrine control of energy metabolism in the cow: Correlation of hormones and metabolites in high and low Yieldnig for stages of lactation, J. Dairy Sci., 62, 720, 1979. 58. Herd T. H., Leisman J. S., Gerloff B. J., Emery R S.: Reduction of serum triacilglycerol-rich lipoprotein concentrations in cows with hepatic lipidosis. Am. J. Vet. Res. 44, 293-296, 1983.2459.Herdt T. H.: Fatty liver in dairy cows. Vet. Clin. North. Am. Food. Anim. Pract. 4, 269-275, 1988. 60.Heuer C., Straalen W. M., Schukken Y. H., Dirkzvager A., Breukink J. P.: Prediction of energybalance in a high yielding dairy herd in early lactation: model development and precision, Livestock Prod. Sci. 65, 1-2, 91, 2000. 61. Heuer C., Van Strealen W. K., Schukken Y. H., Dirkzvager A., Noordhuizen J. P.: Prediction of energy balance in high yelding dairy cows with test-day information, J. Dairy Sci., 84, 2, 471, 2001. 62. Hidirouglou M., Veire D.: Modifications sanguines observees lors de steatose hepatique chez la vache, 13, 1, 111, 1982. 63. HoltenuisP.: Hormonal regulation related to the development of fatty liver and ketosis, Acts Vet. Scand., Suppl., 89, 55-60, 1993. 64. Hough G. M., McDowell G. H., Annison E. F., Wiliams A. J.: Glucose metabolism in hind limb muscle of pregnant and lactating ewes. Proc. Nutr. Soc. Aust., 10, 97, 1985. 65. Houseknecht K. L., Baile C. A., Matteri R. L., Spurlock M. E.: The biology of leptin: a review, J. Anim. Sci., 76, 1405, 1998. 66. Husveth F., Karsai F., Gaal T. :Peripartal fluctation of plasma and hepatic lipid components in dairy cows. Acta Veterinaria Academie Scientarium Hungaricae, 30, 97-112, 1982. 67. Huszenicza Gy., Kulcsar M., Katai L., Balogh O., amanc H., Ivanov I.: Postpartalni nastavak cikline funkcije jajnika, p