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Master Pharmacologie - Module Pharmacologie du développement - Paris - 21.10.05

1

RETENTISSEMENT FONCTIONNEL NEONATAL DES MEDICAMENTS PRIS PENDANT LA GROSSESSE

Pr E. Autret-Leca Pharmacologie

CHRU Tours


2

GrossesseTous les médicaments passent le placenta

fœtus imprégné, ce d'autant que :

* Durée d'exposition prolongéeprise ponctuelle prises répétées

* Médicaments lipophiles et de petit PM

NaissanceDisparition du système épuration maternel

Système épurateur néonatal immature

FoieRein


3

Effet néonatal :- est l'effet pharmacologique du médicament- dose dépendant- dose indépendant

Type d'effet :- imprégnation fréquente- sevrage plus rare T1/2 longue

Durée des signes dépend :- de la concentration aux différents sites- de la dose- T1/2 chez nouveau-né

Retentissement fonctionnel néonatal des médicaments pris pendant la grossesse


4

Retentissement fonctionnel néonatal des médicaments pris pendant la grossesse

Rôle du pédiatre de maternité ou du néonatologiste est de :

- se renseigner

- prendre en charge les risques prévisibles

de façon préventive

de façon curative (symptomatique, spécifique)

- penser relation possible

médicaments/symptomatologie anormale


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Médicaments du S.N.C.

Benzodiazépines

Imprégnation

Signes cliniques- Hypotonie, sédation- Troubles de la succion mauvaise courbe pondérale- Apnées ventilation assistée- Hypothermie

Durée- Dépend de la dose et de la T1/2 de la molécule


6

Benzodiazépines

Elimination lente et/ou métabolites actifs 2 à 3 semaines

T1/2 2 à 3 jours 150 h nouveau-né

Clorazepate Tranxène nordazépamChlordiazepoxide LibriumDiazépam Valium oxazépam (Séresta)Brazépam Lysanxia T1/2 = 22 h

Clobazam Urbanyl métabolitesClonazépate Rivotril actifs

etc...


7

Benzodiazépines Elimination intermédiaire 1 semaine

T1/2 8 - 24 h x 3 à 5 nouveau-né

Alprazolam Xanax Bromazépam LexomilFlunitrazépam Rohypnol

NarcozepLorazépam TémestaNitrazépam MogadonOxazépam Séresta

Elimination très courteTriazolam Halcion


8

Benzodiazépines

Sevrage

Plus rare Fréquence ?

Plus fréquent avec BZD T1/2 courte

Hyperexcitabilité - Agitation

Durée ? plusieurs jours ou mois !!


9

Benzodiazépines

Prise en charge Eviter exposition prolongée

demi-vie longue Pas d'arrêt brutal mais très lent - 3 semaines avant

accouchement Substituer BZD T1/2 longue par Séresta Nouveau-né

ComportementTétéeRespiration

Peuvent se discuter : Surveillance spécialiséeFlumazénil (Anexate)Gavage gastrique


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Données personnelles 2004

Connue 71 70 naissances (63 à terme)1 mort in uteroMalformations 6 (8,5%)

Hospitalisation51 (73%)durée médiane 5 j [2-35]oxazépam 3 j [2-4]

vs autres BZD 7,5 j [2-35] p = 0,002


11

Données personnelles 2004 Manifestations cliniques

Eff ectif %Total enfants 70Manif estations anormales 38/67 57%I mprégnation- hypotonie- hypoventilation- troubles de succion- somnolence- apnée

27/6416/ 6316/ 658/ 648/ 656/ 65

42%25,5%24,5%12,5%12,5%

9%

Sevrage- trémulations- hyperexcitabilité- agitation

13/6510/ 654/ 653/ 64

20%15,5%

6%4,5%

I mprégnation puis sevrage 7/64 11%


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Imprégnation BZD

BZD seule (55,5%) vs BZD + psychotrope (40%) p=0,48

oxazépam (27%) vs autres BZD (49%) p=0,31

posologie N (32,5%) vs suprathérapeutique (50%) p=0,46


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Données personnelles 2004 Relation posologie/imprégnation BZD

Oxazépam (Séresta) T 1/2 8h

OuiNon0

50

100

150

200

Imprégnation

Pos

olog

ie (

mg)

oxazépam seul

oxazépam + autre BZD

Bromazépam (Lexomil) T1/2 20h

Non Oui0

5

10

15

20

Imprégnation

Pos

olog

ie (

mg)

bromazépam seul

bromazépam + autreBZD

Alprazolam (Xanax) T1/2 15h

OuiNon0

5

10

15

20

Imprégnation

Pos

olog

ie (

mg)

alprazolam seul

alprazolam +autre BZD

Clorazépate (Tranxène) T1/2 50 h

OuiNon0

10

20

30

40

50

60

Imprégnation

Pos

olog

ie (

mg)

clorazépate seul

clorazépate + autreBZD


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Sevrage BZD

délai survenue médiane 2 j [1-24]

oxazépam (9%) vs autres BZD (23%) p=0,43

arrêt BZD avant (0) vs à l ’accouchement (23%) p=0,33


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Données personnelles 2004 Conduite à tenir

Préconisée Réalisée

Substitution par oxazépam 28,5% 4,5%Hospitalisation et surveillancerespiration

95,5% 73%

Traitement oxygénothérapie 20%ventilation assistée 2%

O2 + V.A. 4%


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Hypnotiques

Zolpidem StilnoxZopiclone Imovane

devraient pouvoir être évitésidem BZD


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Neuroleptiques

1ère génération : phénothiazines, butyrophénones, benzamides- effets atropiniques : FC, distension abdominale… transitoires- S. Extra pyramidal, hypertonie, mouvements anormaux, durée prolongée séquelles possibles- troubles neuro-comportementaux

Clozapine- effets atropiniques- sédation, leucopénie, troubles glycorégulation

2ème génération- effets atropiniques- mouvements anormaux plus rares- troubles glycorégulation (hyperglycémie)

Surveillance ad hoc


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Antidépresseurs

Tricycliques : détresse respiratoire, signes atropiniquesdurée 2 à 3 semaines

IMAO : pas de données sur la grossesseéviter pendant la grossesseadultes : troubles digestifs, HTA

IRS : irritabilité, pleursagitation, tremblements, troubles du tonus, de la

succion...hémorragies ? (rapportées chez l'adulte)

Surveillance : Digestif - Comportement (hyperexcitabilité, agitation, pleurs)


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Données personnelles 2004

272 grossesses exposées à un IRS 27 IRS fin de grossesse incluant l'accouchement

Age 32,3 5 ans


20

Données personnelles 2004 - IRS

272 grossesses exposées dont 27 en fin de grossesse incluant l'accouchement

Type– fluoxétine 14 fluvoxamine 6 – paroxétine 4 autres 3

Durée 35,3 9,7 semaines [8-41]

Indication dépression 92% anxiété 8%

Médicaments associés 59%


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Données personnelles 2004 - Résultats

27 nouveau-nés dont 2 prématurés (36 et 34 SA)

- Apgar M1 et M10 (n=21) 7 ; 100%

- malformation 0

Manifestations cliniques : 5 (18.5%) dont 2 avec IRS seul

- hypotonie (2) J1

- irritabilité/agitation (2) J1 et ?

- trémulations (1) J2

Autres

- hyponatrémie sans autre cause (1) découverte à J9

- pas d ’hypoglycémie ni hémorragie


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Littérature

Syndrome de sevrage (Nordeng H et col, 2001) ou d'imprégnation (Laine K et col, 2003) ? - entre 22% et 30% (Chambers CD et col, 1996 ; Costei AM et col, 2002) proche de notre série 18% - peu sévères - imputabilité difficile (médts associés)

Autres- hémorragie chez adulte, 2 cas chez nné (Duijvestijn YCM et col, 2003) pas de surveillance systématique néonatale

- hyponatrémie fréquente sujet âgé, pas publié nné

- hypoglycémie peu décrit adulte, nné imputabilité ??


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Lithium

Malformation cardiaque : 0.1%: arrêt jusqu’au au 45ème jour

Cyanose, hypotonie, hypothermie, troubles du RC, hypothyroïdie

Prise en charge :- éviter déplétion sodée maternelle- arrêter ou diminuer la posologie la dernière semaine

(augmentée au cours du 3ème trimestre)- nouveau-né : RC, ECG, lithémie, comportement, thyroïde


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Antiépileptiques

Exposition chronique

MalformationDPK et CBZ AFTN + face, cœur …DPH dysmorphie typique + retard psychomoteurPB réduction performances intellectuellesPlus récents : lamotrigine, gabapentin, topiramate, vigabatrin, oxcarbamazépine: peu tératogène???

On sait peu de chose sur le retentissement à long terme (DPK!!!)


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Médicaments du S.N.C.Antiépileptiques

- Sédation (phénobarbital - DPH > DPK et CBZ) et/ou sevrage délai et durée variables avec T1/2

- Inducteurs enzymatiques PB - DPH - CBZ

Syndrome hémorragique (Vit K)

15 derniers jours grossesse : Vit K (10 - 20 mg per os)

nouveau-né : Vit K IM ou IV lente 0,5 à 1 mg

Hypocalcémie (Vit D)

dernier trimestre : Vit D (1000 UI/j)


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- DPK : non inducteur ThrombopénieDiminution facteurs coagulation (dont I) et modification agrégation plaquettaireToxicité hépatique, hypoglycémie

Glycémie, fibrinogène, TCA, Plaquettes

- Suivi scolaire - QI verbal

Antiépileptiques


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Morphiniques

Dépend dose - délai accouchement - molécule

- Imprégnation : . apnée- Sevrage : . troubles digestifs, agitation, trémulations

(90 %), troubles du sommeil, respiratoires et digestifs, convulsions (5 %)délai 2 à 3 jours (parfois plus long pour méthadone)

- Prise en chargeScore de Finnegan : cri, sommeil, hypertonie, tremblements,

convulsion, moro, digestifs, températureetc...

Substitution : morphineSymptomatique : diazépamRisque infectieux


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Médicaments cardiovasculaires

Anticoagulants

AVK syndrome hémorragique Vit K - PPSBHéparine ne passe pas

Bêtabloquants

Passage placentaire variable> 1 : Sectral, Ténormine, Trandate, Lopressor, Sotalol

Elimination lente et action persiste après disparition du médicament du plasma

Hypoglycémie - Bradycardie - Hypotension - Insuffisance cardiaquePrise en charge : surveillance 3 jours de FC, glycémie

hospitalisation : glucagon, isoprénalinepas remplissage


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Bêtabloquants Données personnelles 2004

En 13 ans 87 grossesses exposées -bloquants dont 44 en fin de grossesse

Indication -bloquants n = 39

- HTA 67%, troubles rythme 23%, migraine 5%, autres 5%

Type 44 patientes labétolol 11, propranolol 7, aténolol 6, acébutolol 5, bisoprolol 5, sotalol 4, autres 6

Début - T1 : 70% T2 : 5% T3 : 25%Durée - 27 15 semaines [1 J - 41 S]Posologie - toujours conforme RCPMédicaments associés 59%


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Données personnelles 2004 Issue des grossesse exposées aux bêtabloquants

Exposition bêtabloquant44

44

Suivi néonatal39

Absentes17

Présentes22

Non compatibles avec effetbêtabloquant

3

Compatibles avec effetbêtabloquant

19

Bêtabloquant seul en cause11

hypoglycémie 6bradycardie 4hypoglycémie + bradycardie 1

Autre cause possible8

hypoglycémie 5bradycardie 2hypotension artérielle 1


31

Manifestations compatibles avec effet bêtabloquant Données personnelles 2004

N= 19 enfants / 39 connus (49%)

Hypoglycémie 11

Bradycardie 6

Bradycardie + Hypoglycémie 1

Hypotension 1


32

Relation RCIU/bêtabloquantDonnées personnelles 2004

ß-bloquant RCIU

Labétalol 8 1 (12.5%)

Propranolol 7 2 (29%)

Acébutolol 5 2 (40%)

Aténolol 4 3 (75%)


33

Prise en charge néonatale (n = 44)Données personnelles 2004

Recommandée Réalisée

Hospitalisation 44 368 j

7

Glycémie, FC, PA 44 35


34


Bêtamimétiques

Si perfusion, forte dose- Tachycardie, insuffisance cardiaque - OAP- Hyper/hypoglycémie- Hypokaliémie

Antagonistes du calcium

Peu de problèmes mais peu de donnéesHypotension (cas isolé de détresse fœtale avec nifédipine,

rien avec nicardipine), hypotonie ?


35


IEC - Sartans

Contre indiqués à partir du 3ème mois

Insuffisance rénale - Anurie

Amiodarone

Elimination très lente

Imprégnation par iode : goitre, hypothyroïdie


36

Médicaments des maladies rhumatismales

Méthotrexate : contre-indiqué pendant la grossessetoxicité hématologique : surveillance hématologique

Mesalazine :exceptionnelles atteintes rénales doses efficaces les plus faibles (à 2 g si possible)contrôle fonction rénale à la naissance

Salazopyrine :idem car un des métabolites est la mesalazine


37

Hormones

ATS

Hypothyroïdie néonatale - goitre

Peu de retentissement néonatal et ultérieur si traité dès la naissance

Limiter les doses et dosages nouveau-né T3, T4 TSH à J5

Corticoïdes

Sevrage insuffisance hypophysaire exceptionnelle, retardée (perte de sel)

Surveillance glycémie, poids, ionogramme


38

Anti-infectieux

Sulfamides traitement à envisager que si nécessaire en fin de grossesse

Anémie hémolytique si déficit en G6PD surveillance hématologique

Augmentin ECUN


39

AINS

Toxicité cardio-pulmonaireHTPA - Fermeture du canal artériel, cardiomyopathie, insuffisance tricuspidienneDécès

Toxicité rénale oligoamnios, insuffisance rénale, anuriehyperkaliémie

Toxicité plaquettaire hémorragies

Toxicité digestive faible

Prise en chargeContre-indiqués à partir du 5ème mois révoluSi nécessaire substitution par corticoïdesSurveillance cœur, rein


40

Antirétroviraux (traitement du SIDA)

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse : zidovudine (Rétrovir), lamivudine (Epivir) ...- anémie - pathologie mitochondriale

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse : néviparine (Viramune), delavirdine (Rescriptor)...- toxicité néonatale mal connue

Antiprotéases : saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan) ...- toxicité néonatale mal connue


41

Antirétroviraux (traitement du SIDA)

Polythérapie :

- atteintes hématologiques : lignée blanche, rouge, hyperplaquetose

- troubles digestifs (vomissements, diarrhée, ...)

- troubles neurologiques (agitation, hypertonie, troubles oculomoteurs, ...)

- troubles métaboliques (augmentation des lactates, des lipases, des triglycérides,...)

- troubles ioniques : hyperkaliémie


42

Conclusion

Poser les bonnes questions

- Penser médicaments y compris automédication- Chronologie de prises et d'arrêt/accouchement- Actions pharmacologiques

durée prolongéed'expression particulière

- Intrication cause de prescription-effet médicament- Documenter relation médicament-effet par dosage médicament- Rapporter les cas au CRPV

Prise en charge adaptée


43

REGLES DE PRESCRIPTION PENDANT LA GROSSESSE

E. Autret-Leca, A.P. Jonville-BéraPharmacologie

CHRU Tours


44

Raisonner en terme de femme susceptible d’être enceinte = en âge de procréer

1 - Période la plus à risque : début de grossesse : la femme (et le médecin) ignore encore la grossesse

Exposition médicament : inquiétude médicale, angoisse maternelle

2 - Souvent évitable


45

Trois situations

1 - Démarche préventive, avant grossesse ou avant prise de médicament

conseil thérapeutique = prescrire ou pas

2 - Exposition à un médicament a eu lieu pendant la grossesseévaluation du risque

3 - Malformation ou pathologie néonatale : quel est le rôle du M. ?

démarche de pharmacovigilance, diagnostic rétrospectif


46

Question posée avant grossesse (m. chronique) ouavant prise du médicament (m. aiguë)

Décision non urgente

Synthèse information (+/- aide)- M dont les données sont les plus rassurantes - Risques arrêt ou substitution - Eléments de surveillance mère et fœtus

Information de la femme


47

Question posée après prise du M.Situation la plus fréquente et la plus difficile

1 - Evaluation du risque fœtal (et/ou néonatal)T1 : arrêt grossesse (exceptionnel)T2 ou T3 : dépistage et surveillance

2 - Information

3 - Décision risquedésir parentspossibilité dépistage anténatal


48

Analyse du risque individuel

Tous les médicaments pris par la mère passent chez le fœtus sauf les grosses molécules (hormones,…)

Analyse du risque médicamenteux - période d'exposition/développement fœtal- médicament


49

Moment d’exposition et sa durée

Durée d’exposition > durée de prise de M (T1/2)

Trois périodes :

- Avant l’implantation < J12 : risque faible

- Période embryonnaire J 13 - J 56 : risque tératogène

- Période fœtale > fin du 2ème mois

toxicité fœtale

manifestations néonatales


50

Risque malformatif : certain, absent, imprécis

Tératogénicité certaine

- tératogène puissant = fréquence élevée (20-60%) de malformationsex : Roaccutane, thalidomide

- tératogène moins puissant : fréquence malformations > population non traitéeex : antiépileptiques, lithium, AVK, misoprostol


51

Risque tératogène certain mais faible

Médicaments Malformations Conduite à tenir

Anticancéreux Variables selon M. A discuter au cas par cas

Lithium Cœur : Ebstein Echo cardiaque 18 SA

DépakineTegretol

AFTN 2% A. f olinique (4 mg/ j )Echo

Dihydan Face, phalanges 1.5 % Echo

AVK Nez, phalange,hémorragies

Déconseillés : héparineEcho

Paroxetine Cœur (CI V) ? vs autre AD Attendre

Bupropion Coeur


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Risque malformatif

Médicaments non tératogènes

amoxicilline, paracétamol,...

Médicaments à informations limitées : les plus fréquents- tératogénicité variable chez l'animal- recul insuffisant chez l'Homme


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Médicament

Données animales : 2 espèces

- pas totalement extrapolables à l’homme- classe “non tératogène” (macrolides) avec nouveau

médicament tératogène (clarithromycine...)

Données humaines- cas isolés de malformations - séries de cas avec malformations similaires- études de pharmacoépidémiologie


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Méthodes de pharmacoépidémiologie

- Registres de malformations : Dépakine, Lithium, IRS

- Cohortes : fréquence malformations femmes exposées à un médicament vs non exposées

ex : IRS, IPP, bêtametasone

- Cas-témoins : consommation médicaments par mères d’enfants normaux vs malformés

ex : DES et cancer du vagin

- Essais : effet préventif (acide folique/AFTN)


55

1 - Risque inévitable lié à l’effet pharmacologique du médicament et dose dépendant

2 - Type d'effet :- imprégnation fréquente- sevrage plus rare (T1/2 longue)

3 - Durée des signes dépend :- de la dose- T1/2 chez nouveau-né

4 - Expositions les plus fréquentes- bêtabloquant et de + en + I. calcique- AINS pourtant CI au 3ème trimestre- benzodiazépine- ADT et de + en + IRS- anti-épileptique inducteur enzymatique ou non- corticoïde

Risque néonatal


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Evolution des connaissances

VIDAL (RCP)

non respect : responsabilité du prescripteur

Centre Régional de Pharmacovigilance

Sources d’informations du prescripteur


57

VIDAL (RCP)

1- Utilisation possible pendant la grossesse : choix à privilégier

- données totalement rassurantes : Ex : paracétamol “x peut être utilisé pendant la grossesse”

- données rassurantes mais incomplètes : Ex : érythromycine

“l’utilisation de x peut être envisagée si besoin”


58

2 - Utilisation qu'en l'absence d'autre alternative et d’un bénéfice important à pouvoir justifier

- données trop parcellaires : Ex :enoxaparine, propofol“il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser x” : énoxaparine

- suspicion d’effet nocif : Ex : clarithromycine “l’utilisation de x est déconseillée et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace…..mais cet élément ne constitue pas un argument pour conseiller uneinterruption systématique de grossesse mais conduit à unesurveillance périnatale soigneuse”

VIDAL (RCP)


59

3 - Utilisation formellement contre indiquée car risque

malformatif ou foetotoxique prouvé

à ne jamais être utiliser

“ l’utilisation de x est contre indiquée et chez la femme

en

âge de procréer n’utilisant pas de contraception

efficace ”

VIDAL (RCP)


60

Règles de prescription

1/ Toujours penser femme en âge de procréer entre 15 et 45 ans

si Tt ponctuel et/ou au long cours ne pas donner M tératogène ou récent prévenir qu’il faudra “planifier” la grossesse

2/ Femme enceinte Le choix du médicament à utiliser dépendra :terme de la grossesse bénéfice pour le mèrerisque fœtal


61

Règles de prescription (suite)

3/ Au 1er trimestre ne jamais prescrire un M tératogène (contre-indiqué) ne prescrire un M tératogène moins puissant que si

nécessité absolue (Célébrex®, Nizoral®,...) ne pas prescrire un nouveau médicament privilégier les médicaments les plus anciens

4/ Aux 2ème et 3ème trimestres ne jamais prescrire M non autorisé pendant le 2ème ou 3ème

trimestre (IEC, sartan, AINS,...) choisir M le moins foetotoxique et avec la meilleure

tolérance néonatale

5/ Fin de grossesse choisir M ayant le moins de retentissement néonatal


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Conclusion

Femme en âge de procréer choisir les médicaments réputés non tératogènes.

Femme enceinte 1. consulter le Vidal avant chaque prescription 2. ne prescrire que M dont l'efficacité est prouvée3. préférer M avec grand recul d’utilisation4. éviter M récemment commercialisés5. mettre en garde contre l’automédication (AINS)

Femmes avec traitement chronique : informer de nécessité de planifier la grossesse

Rôle Centre de Pharmacovigilance

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