mateus mistieri simabukuro 16 de setembro de 2011
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BIOLOGIA MOLECULAR E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DAS
NEUROPATIA AMILÓIDES
Mateus Mistieri Simabukuro16 de setembro de 2011
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INTRODUÇÃO
Amiloidoses:
Grupo de doenças devidas à deposição de fibrilas de polímeros protéicos insolúveis nos tecidos e órgãos.
Pelo menos 27 precursores amilóides descritos
Exemplos: doença de Alzheimer, priônica, genéticas.
Fribilas amilóides compartilham conformação estrutural folha Beta-pregueada
Virchow – 1854 – depósitos similares à celulose
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INTRODUÇÃO
Classificação:
Sistêmica x localizada
Adquiridas x congênitas
Padrão clínico
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INTRODUÇÃONOMENCLATURA
tipo de fibrila ↑
AX ↓ amiloidose
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NEUROPATIA AMILÓIDE
Neuropatia é uma das principais carcterísticas dos diferentes tipode de amiloidose sistêmica
Mais freqüente na amiloidose familiar transtirretina
Presente na AApoAI causada pela mutação glicina 26 arginina
Característica na amiloidose gelsolina (AGel)
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NEUROPATIA AMILÓIDE
Neuropatia periférica não é encontrada na amiloidose secundária (AA, aposerum, reativa)
Não é esperada na maioria das amiloidoses hereditárias caracterizadas por depósito renal, hepático ou cardíaco.
A principal causa de neuropatia amilóide éa a amiloidose de cadeia leve (20% dos pacientes, número ainda maior apresenta túnel do carpo)
AL deve ser considerada no diferencial de pacientes com amiloidose e neuropatia com história familiar insuficiente
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AMILOIDOSE TRANSTIRRETINA
Mais freqüente forma de amiloidose sistêmica hereditária autossômica dominante
Mutação na transtirretina
Proteína de transporte plasmático para hormônio tireoidiano e ligadora de retinol/vitamina A
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Praticamente toda transtirretina plasmática é sintetizada no fígado
Também é expressa no plexo coróide e no epitélio pigmentado retiniano
Mais de 100 mutações na estrutura primária da transtirretina foram descobertas e a maioria têm associação com amiloidose
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A TTR variante só começa a formar amilóides na vida adulta
Penetrância varia de acordo com a mutação (50-100%)
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Suécia: idade média de início 55-60 anos. Penetrância <50%
Portugal: idade de início 30-35 anos
Alta penetrância
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QUADRO CLÍNICO
Polineuropatia sensitivo-motora (daí provém o nome PAF)
Neuropatia de fibras finas iniciadas nos MMII, similar à neuropatia diabética, porém alteração da sensibilidade térmica é um achado precoce
Disestesias com ou sem dor
Perda sensitiva progride lentamente dos pés para os tornozelos, pernas e joelhos. Neste ponto já é esperado acometimento de MMSS
Neuropatia autonômica: ocorre de forma precoce, resulta em impotência sexual, diarréia, retenção urinária
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QUADRO CLÍNICO
Rouquidão – paralisia do nn. Laríngeo recorrente
“scalloped pupil” – amiólide nos nn. Ciliares
Opacidades vítreas
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QUADRO CLÍNICO
Síndrome oculoleptomeníngea: AVCs, crises, hidrocefalias, infarto medular, hemorragias intraparenquimatosas
Miocardiopatia amilóide
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QUADRO CLÍNICO
Morte: úlceras infectadas, osteomielite, desnutrição pela diarréia
Cardiomiopatia restritiva
Arritmias
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ENMG
Polineuropatia x neuropatias focais (túnel do carpo)
Polineuropatia axonal com acometimento mais precoce de fibras sensitivas
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PATOGENIA
1)Estrutura da proteína precursora de fibrila
2) Metabolização da TTR
3) Envolvimento seletivo de certos órgãos e sistemas
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AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)
12 mutações do gene ApoAI associadas à amiloidose sistêmica
Apenas 1 destas com acometimento de sistema nervoso periférico
Gly26Arg
A principal característica é a deposição renal de amilóide
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AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)
Acometimento de fígado, baço e ocasionalmente cardíaco são esperados
AA e AL: Deposição nos glomérulos(proteinúria)
ApoAI: depósitos nos vasos e na estruturas medulares (proteinúria é discreta)
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AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)
Doença autossômica dominante iniciada na fase adulta
Início com neuropatia Neuropatia similar à ATTR Fraqueza em MMII e pé caído geralmente
ocorrem no início da doença Impotência Ataxia, arreflexia, atrofia Morte geraamente devida à insuficiência
renal
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AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)
Depósitos em leptomeninges
Não há descrição de hemorragias
Não há opacidade vítrea
hiperproteinorraquia
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AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)
Patogenia
Mutação no gene da ApoAI, no cromossomo 11
Penetrância não conhecida
Somente a forma variante de apoAI é encontrda nas fibrilas
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AMILOIDOSE GELSOLINA (AGEL)
Neuropatia craniana progressiva em pacientes com idade por volta dos 40 anos
Tardiamente pode haver envolviemnto dos membros
Doença geralmente se manifesta com “lattice corneal dystrophy”
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AMILOIDOSE GELSOLINA (AGEL)
Mutação Asp187Asn
Gelsolina –proteína moduladora da actina
Maioria são heterozigotos
Homozigotos apresentam doença mais grave
Maioria dos casos na Finlândia
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DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de qualquer tipo de amiloidose é feito com a demonstração histológica
Biópsia retal ou aspirado de gordura abdominal
Biópsia de nervo sural
Se biópsia negativa o diagnóstico não deve ser descartado
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DIAGNÓSTICO
Após confirmação de neuropatia amilóide, diferenciar entre AL e hereditária
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DIAGNÓSTICO
Imunohistoquímica com anticorpos específicos
Demonstração de discrasia monoclonal de plasmócitos e presença de pico monoclonal no soro ou urina está presente em 80% dos pacientes com AL
História familiar nem sempre evidente (variação na penetrância, mutações de novo)
Teste genético Seqüenciamento para gelsolina e apoAI não
comercialmente disponíveis
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TRATAMENTO
Tratamento sintomático: gabapentina, amitriptilina, pregabalina.
Dieta rica em fibras, loperamida para alterações do hábito intestinal
Disfunção erétil
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TRATAMENTO
Específico: Transplante hepático ortotópico
Elimina a transtirretina mutante sintetizada pelo fígado
Relato de 1200 de fígado até a publicação do artigo
80% de sobrevida em 5 anos nos portadores de Val30Met
Outras mutações 55-60%
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TRATAMENTO
Moléculas que se ligam à transtirretina mutante e a estabilizam -teste com salicilato AINH modificado