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Mathematische Modelle in der Infektionsepidemiologie
Hans-Peter Duerr Institut für Medizinische Biometrie Klinikum der Universität Tübingen
Düsseldorf, 26. Januar 2007
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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 2
Programm
Theoretische Grundlagen und Beispiele I Wozu mathematische Modelle? II Führerschein zum Modellieren III Fahrstunden im SIR-Modell
Mathematische Modelle in der Praxis
Interventionsplanung bei Influenza und SARS - Impfung, antivirale Medikamente - Isolation, contact tracing
V
orm
ittag
Nac
hmitt
ag
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PNAS 101: 15124-15129 (2004) L. Hufnagel , D. Brockmann, and T. Geisel Forecast and control of epidemics in a globalized world
Teil I: Wozu Modelle? - Beispiele
SARS: Wie schnell breitet sich SARS aus? Welche Gegenmaßnahmen?
Pocken: Wie würde sich ein Terroranschlag mit Pocken heutzutage auswirken? Wie immun sind wir noch?
10 25000 Pasagiere pro Tag
Number of reported cases (WHO, 30.May 2003) Number of simulated cases
Polio: Wann können wir sicher sein, dass Polio ausgerottet ist? Wann aufhören zu impfen?
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Wozu Modelle? - Kategorien
ðVerständnis ... der Übertragungsmuster und -wege ... der zeitlichen Dynamik von Ausbrüchen ðSchätzung
... von biologisch relevanten Parametern ðVorhersage
... des Verlaufs von Ausbrüchen
... der Erfolgsaussichten von Interventionen ðPlanung
... von Interventions- / Präventionsstrategien
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Mensch
Mücke " wieviele Parasiten infizieren einen Menschen pro Jahr ?"
Ein Beispiel aus Afrika: Onchozerkose
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Die Daten hierzu sind:
Die Frage lautet: "wieviele Parasiten infizieren einen Menschen pro Jahr ?"
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Wozu Modelle? - Verständnis
ðVerständnis ... der Übertragungsmuster und -wege ... der zeitlichen Dynamik von Ausbrüchen ðSchätzung
... von biologisch relevanten Parametern ðVorhersage
... des Verlaufs von Ausbrüchen
... der Erfolgsaussichten von Interventionen ðPlanung
... von Interventions- / Präventionsstrategien
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Infektionsrate: 2 Parasiten/Jahr Lebensdauer der Paras.: ~10 Jahre
" Parasiten befallen den Wirt
und sterben
nach einer gewissen Zeit ab "
0 2 4 6 8 10 12 14 16 Alter [Jahren]
32 28 24 20 16 12 8 4 0
Parasitenlast
Verständnis durch Modellierung (1)
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keine Veränderung mehr über die Zeit hinweg Þ dW/da = 0
W
ml
=*WGleichgewicht:
)1()( aeaW m
ml --=Lösung:
l m
WdadW ml -=Differentialgleichung:
"Parasiten befallen den Wirt und sterben nach einer gewissen Zeit ab"
Infektions- rate
Sterbe- rate
0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ
5
10
15
20
tsalnetisaraP
0.25 180.
0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ
5
10
15
20
tsalnetisaraP
0.5 140.
0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ
5
10
15
20
tsalnetisaraP
1. 120.
0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ
5
10
15
20
tsalnetisaraP
2. 110.
0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ
5
10
15
20
tsalnetisaraP
4. 15.
0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ
5
10
15
20
tsalnetisaraP
8. 12.5
Verständnis durch Modellierung (2)
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Wozu Modelle? - Schätzung
ðVerständnis ... der Übertragungsmuster und -wege ... der zeitlichen Dynamik von Ausbrüchen ðSchätzung
... von biologisch relevanten Parametern ðVorhersage
... des Verlaufs von Ausbrüchen
... der Erfolgsaussichten von Interventionen ðPlanung
... von Interventions- / Präventionsstrategien
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Schätzung anhand von Modellen
01234
0 10 20 30 40Anzahl adulter Parasiten
Infe
ktio
nsra
te
Daten Modell
Mathematische Modelle erzielen Erkenntnisgewinn, wo direkte Experimente nicht möglich sind
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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 12
Wozu Modelle? - Vorhersage
ðVerständnis ... der Übertragungsmuster und -wege ... der zeitlichen Dynamik von Ausbrüchen ðSchätzung
... von biologisch relevanten Parametern ðVorhersage
... des Verlaufs von Ausbrüchen
... der Erfolgsaussichten von Interventionen ðPlanung
... von Interventions- / Präventionsstrategien
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Modelle zur Vorhersage
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Modelle zur Planung
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Zusammenfassung Teil I
Mathematische Modelle sind nützliche Werkzeuge, mit denen wir unser Verständnis von biologischen (allgemein: dynamischen) Prozessen verifizieren können.
• Parameter geschätzt werden, die über Experimente nicht zugänglich sind • universell Verläufe von Prozessen vorausgesagt werden (Bakterienwachstum, Epidemieverlauf, Wetter, Börse ...) • Interventionsmaßnahmen geplant werden (Impfkampagnen, Quarantäne,...)
Wenn geeignet entworfen und an Daten validiert, können mit mathematischen Modellen
Mathematischen Modelle können nichts beweisen - sie übersetzen lediglich unseren input (Annahmen, Daten) in einen output, der aus dem Modell-Design und der Kalibrierung resultiert.
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Teil II: Führerschein zur Modellierung
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Autofahrt: wahre Situation
020406080
0 10 20 30 40 50 60t [min]
Ges
chw
indi
g-ke
it [k
m/h
]
010203040
0 10 20 30 40 50 60t[min]
zuüc
kgel
egte
Stre
cke
[km
]
fahren
stehen
ta1 consta =2 0tac 3-===dtdssv '
212
1 ta ta2 2
23tact - const( ) =ts
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Autofahrt: Beobachtung (Messung)
020406080
0 10 20 30 40 50 60t [min]
Ges
chw
indi
g-ke
it [k
m/h
]
010203040
0 10 20 30 40 50 60t[min]
zuüc
kgel
egte
Stre
cke
[km
]
020406080
0 10 20 30 40 50t [m
010203040
0 10 20 30 40 50t[m
Gemessene Daten: Messzeitpunkte und (lineare) Interpolation
Mathematisches Modell (mit jeweils konstanten Geschwindigkeitsphasen)
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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 19
Zusammenfassung Teil II
• Mathematische Modelle sind "nur" eine Übersetzung unserer Annahmen in ein berechenbares Konstrukt.
• Sind unsere Annahmen unvollständig, kann das Modell die Realität nur unvollständig wiedergeben.
• Es ist jedoch möglich, dass ein Modell trotz falscher Annahmen die Realität (beobachtete Daten) vernünftig wiedergibt.
• Auch wenn beobachtete Daten ein Modell validieren, ist dies kein Beweis dafür, dass die zugrundeliegenden Annahmen richtig sind.
• Mathematische sind jedoch hervorragende Werkzeuge zur Falsifizierung
Karl Popper
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Teil III
Suszeptibel
Infektiös
Resistent (immun)
Polio virus type 1
Erweiterungen: SIRS SEIR SEIRS
SIR-Modell
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R S I
SIR Modell
suszeptibel immun infektiös
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Benötigte Informationen
• Altersstruktur, Geburten- und Sterberaten
• Dauer der latenten und infektiösen Periode
• Anteil inapparenter Infektionen
• Kontaktraten und Kontaktstrukturen
• Übertragungswahrscheinlichkeiten
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Massenwirkungsgesetz
Die Begegnungshäufigkeit zwischen Suszeptiblen und Infektösen hängt ab von: • der Kontaktrate b ("Temperatur") • dem "Konzentrationsverhältnis" von Suszeptiblen : Infektösen
Suszeptibel Infektiös
0
0.20.4
0.6
0.8
1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Anteil Suszeptibler
PS*S2(S*I)I*ISum
0
0.20.4
0.6
0.8
1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Anteil Suszeptibler
PS*S2(S*I)I*ISum
0
0.20.4
0.6
0.8
1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Anteil Suszeptibler
PS*S2(S*I)I*ISum
0
0.20.4
0.6
0.8
1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Anteil Suszeptibler
PS*S2(S*I)I*ISum
0
0.20.4
0.6
0.8
1
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Anteil Suszeptibler
P
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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 24
R I S
S suszeptibler Anteil
I infektiöser Anteil
R immuner Anteil
dS(t) / dt = m - bc I(t) S(t) - m S(t)
dI(t) / dt = bc I(t) S(t) - g I(t) - m I(t)
dR(t) / dt = g I(t) - m R(t)
m pro-Kopf-Geburtenrate = Sterberate
b Kontaktrate
g Infektionsverlustrate
c Infektionswahrscheinlich-
keit pro Kontakt
SIR-Modell
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• Initialisierung – wähle Parameterwerte für b, c, g und m – wähle Startwerte für S(0) und I(0)
• Iterationen – berechne, wie sich S(t) und I(t) im Laufe eines
kurzen Zeitintervalls (z.B. 1 Tag) verändern – Verändere die Werte von S(t) und I(t)
entsprechend den berechneten Veränderungen
Numerische Lösung des dynamischen Modells
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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 26
R0 : Basisreproduktionszahl
• Mittlere Anzahl von Sekundärinfektionen, die ein Infizierter in einer völlig suszeptiblen Population erzeugen würde
Definition: R0 = bc D
• R0>1: die Infektion kann persistieren; ein endemischer Zustand ist möglich • R0<1: die Infektion stirbt aus
D = 1 / (g+m) mittlere Dauer der Infektiosität bc Anzahl von (ausreichend engen) Kontakten pro Zeiteinheit
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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 27
bc = 0,5/Tag, g = 0,1/Tag, m = 0/Tag Þ R0 = 5 SIR Modell; ohne Geburten und Todesfälle
Epidemie
settings
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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 28
bc = 0,2/Tag, g = 0,1/Tag, m = 0/Tag Þ R0 = 2 SIR Modell; ohne Geburten und Todesfälle
Epidemie
S¥
settings
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Am Ende einer Epidemie...
S uszeptibel I nfektiös R esistent
...bleiben immer Suszeptible übrig
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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 30
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1 2 3 4 5Basisreproduktionszahl R0
susz
epti
ble
r A
nte
il
- log (S¥) = R0 (1 - S¥)
Suszeptibler Anteil S¥ am Ende der Epidemie
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Übungen / Sensitivitätsanalyse (1)
Anteil Immuner R(0) zu Beginn der Epidemie • klar: je mehr Immune, desto schwächer fällt die Epidemie aus • ABER: desto länger dauert sie auch (Suszeptible werden nicht so schnell
verbraucht, da die Begegnung S-I seltener wird
Anteil Infizierter I(0) zu Beginn der Epidemie
• klar: je mehr Infizierte, desto schneller entwickelt sich die Epidemie (der Effekt ist jedoch relativ schwach)
R0 • je höher R0 , desto "fulminanter" verläuft die Epidemie (damit aber auch schneller zu Ende)
• je höher R0 , desto weniger Suszeptible bleiben übrig
Mortalitäts- und Geburtenrate
• durch den demographischen Prozess werden neue Suszeptible nachgeschoben • ABER: wohin führt das? (Bsp.: nur Demographie I(0)=50%, E(0)=0)
Und: Wie verändert sich der Anteil Suszeptibler nach den Epidemien?
g: Infektionsverlustrate
• je schneller Immunität erreicht wird, desto kürzer verläuft die Epidemie.
Epidysim
mgbb+
==ccDRo
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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 32
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 1000 2000 3000
Zeit [Tage]
An
teil
der
Po
pu
lati
on
suszeptible
infizierte
immune
SIR Modell mit Demographie
bc = 0,5/Tag, g = 0,1/Tag, m = 0,0005/Tag Þ R0 = 5
Endemische Situation
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Abstand zwischen Ausbrüchen
• Das (deterministische) SIR Modell zeigt regelmäßige Schwankungen in der Inzidenz
• Die Dauer T zwischen zwei Ausbrüchen lässt sich berechnen aus
12
0 -»
RLDT p
L =1/m Lebenserwartung D = 1/(g+m) Dauer der inf. Periode R0 = cb/(g+m) Basisreproduktionszahl
p 3,14159...
Beispiel: Masern
R0 = 12 D = 1/52 Jahr L = 52 Jahre
T = 1,81
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Gleichgewichtszustand
konstante Anteile
0 = m (1-p) - bc I(t) S(t) - m S(t)
0 = bc I(t) S(t) - g I(t) - m I(t)
0 = m p + g I(t) - m R(t)
R I S
S suszeptibler Anteil
I infektiöser Anteil
R immuner Anteil
m pro-Kopf-Geburtenrate = Sterberate
b Kontaktrate
g Infektionsverlustrate
c Infektionswahrscheinlich-
keit pro Kontakt
p geimpfter Anteil
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Gleichgewichtszustand
konstante Anteile
S = (g + m) / (bc)
I = (1 - 1/R0 - p) m / (g + m)
R = 1 - S - I
R I S
S suszeptibler Anteil
I infektiöser Anteil
R immuner Anteil
m pro-Kopf-Geburtenrate = Sterberate
b Kontaktrate
g Infektionsverlustrate
c Infektionswahrscheinlich-
keit pro Kontakt
p geimpfter Anteil
R0 = bc / (g+m)
= 1 / R0
Schätzung von R0 durch den Anteil
der Suszeptiblen im Gleichgewicht
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Kritische Durchimpfung
Berechnung der kritischen Durchimpfung
I = (1 - 1/R0 - p) m / (g + m)
R I
R0 = bc / (g+m) Basisreproduktionszahl
I immuner Anteil
S
m pro-Kopf-Geburtenrate = Sterberate
g Infektionsverlustrate
p geimpfter Anteil
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Kritische Durchimpfung
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Zusammenfassung (1)
• Wenn wir Geburten und Todesfälle vernachlässigen, – können wir eine Epidemie modellieren; – bis zum Ende der Epidemie bleibt ein Teil der
Population suszeptibel, der von R0 abhängt
• Wenn wir Geburten und Todesfälle berücksichtigen, – streben die Modellvariablen gegen den endemischen
Zustand (falls R0 > 1); – die endemische Prävalenz hängt ebenfalls von R0 ab
logKurve
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Zusammenfassung (2)
• Der endemische Anteil von Suszeptiblen S hängt nicht von der Durchimpfung p ab
• Übertragung hört auf, wenn p ³ pcrit ist
• Die kritische Durchimpfung ist
pcrit = 1 - 1/R0
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Zusammenfassung (3)
• das Modell kann verwendet werden, um Impfstrategien zu beurteilen und zu vergleichen – Berechnung der kritischen Durchimpfung – Abschätzen des Einflusses von Impfungen auf
Inzidenz und Prävalenz von Infektionen – Quantitativer Vergleich von Impfstrategien – Grundlage für Nutzen-Kosten-Abschätzungen
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m
g
R0
pcrit
bc
Basisreproduktionszahl 1 / R0 ist der Gleichgewichtsanteil der Suszeptiblen
pro-Kopf-Geburtenrate = Sterberate 1 / m ist die mittlere Lebenserwartung
Infektionsverlustrate 1 / (g+m) ist die mittlere Dauer der infektiösen Periode
kritische Durchimpfung pcrit = 1 - 1 / R0
effektive Kontaktrate bc = R0 (g+m)
Schätzung der SIR Modellparameter
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Parameterschätzwerte für einige Infektionskrankheiten
Krankheit
Mittleres Infektions-
alter [Jahre]
R0
kritische Durch-impfung pcrit [%]
Masern 5 15.6 94 Keuchhusten 4.5 17.5 94
Mumps 7.0 11.5 91 Rubella 10.2 7.2 86
Polio 10.4 6.1 84 Diphterie 10.4 6.1 84