内容

M.D.Anderson 对既往 50 年新诊断 AML

患者治疗总结 NCCN 治疗指南变迁的启示

AML（ Non-M3 ）治疗进展及 NCCN 指南变迁启示

天津血液病研究所肖志坚

M.D. Anderson 回顾

M.D. Anderson 癌症中心对 1965至 2010 年间录入

MDACC 白血病数据库的病例进行回归性分析

数据库中包括共计 3631 例新诊断的非 APL的

AML 患者， 294例 CBF-AML 以及 237例 APL 患

者

此分析中共纳入 80 种不同的化疗方案

2012ASH ， Abstract No.2606

每十年， AML 患者的预后都能获得改善生

存概

率

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240

月

治疗期 总计 死亡 中位OS

1960-1969 102 101 2.1M

1970-1979 517 491 8.5M

1980-1989 577 520 8.5M

1990-1999 1025 880 10.4M

2000-2009 1410 922 12.5MP<0.001

2012ASH ， Abstract No.2606

＜ 60 岁患者预后明显提高

1960 1970 1980 1990 2000 2010年

中位

OS

(月

)

P<0.001

2012ASH ， Abstract No.2606

AML 患者预后逐步改善

1960 1970 1980 1990 2000 2010年

中位

OS

(月

)

1960 1970 1980 1990 2000 2010年

1年

OS率

(%

)

每 10 年中位总生存率

1年 OS 率

在过去 50 年， AML 患者 OS 有了显著增加，特别是在 20世纪

90 年代加入 IA 方案后， OS 率有了更加明显的增加趋势（ P＜ 0.001 ） 2012ASH ， Abstract No.2606

诱导治疗：大剂量的 Ara-C 方案较常规剂量方案，明显改善缓解率和 OS

%

CR OS

100

80

60

40

20

0

周

CR 持续时间

P=0.0001 P=0.002 P=0.06

2012ASH ， Abstract No.2606

诱导治疗：大剂量 Ara-C 方案并未增加＜ 60 岁患者的早期死亡率

早期

死亡

率 (

%)

前 8 周早期死亡率

含≥ 1g/m2Ara-C 方案含 <1g/m2Ara-C 方案

< 60 岁患者 ≥ 60 岁患者

2012ASH ， Abstract No.2606

诱导治疗： IDA 方案 CR 率显著高于柔红霉素方案

%含伊达比星方案含多柔比星方案

CR OS

100

80

60

40

20

0

周

P=0.005

P=0.06

1 、在等量的 Ara-c 基础上，比较 IDA12mg/m2和 DNR45mg/m2的 CR

和 OS。 IDA 方案 CR 显著提高， OS 有明显改善的趋势。2 、自 90 年代后， M.D.Anderson将 IA 方案（ IDA 12mg/m2X

3d+Ara-c 1.5g/m2 X3d ）作为新诊断 AML 诱导治疗的支柱方案（ Backbones ）

2012ASH ， Abstract No.2606

%

CR OS

100

80

60

40

20

0

周

CR 持续时间

(n=56) (n=58) (n=137) (n=84)

以 IA 方案为基础，加用靶向药物或 G-CSF可进一步改善患者预后

2012ASH ， Abstract No.2606

IA 方案改善预后优于 FA及 FAI 方案%

CR OS

100

80

60

40

20

0

周

CR 持续时间

当排除 CBF- AMLs 后， FA和 FAI 方案的各项结果均不如 AI 为基础的方案

2012ASH ， Abstract No.2606

小结M.D.Anderson 对 50 年来近 4000 例新诊断 AML 患者治疗情况进行总结：

1 、自 1960 年以来，每十年 AML 治疗的预后都会获得提高。归

因于大剂量 Ara-C和 IDA (Over DNR ) 的应用和支持治疗的进

步

2 、在支柱化疗方案的基础上添加某些靶向药物 ( 如索拉菲

尼、 SAHA、G-CSF 及替吡法尼 ) 可能会进一步改善非 APL

、非 CBF AML 患者的预后

NCCN AML 治疗指南变迁的启示

NCCN 2004 诱导缓解治疗

年龄 <60岁 --- 诱导治疗方案均为 2B 类推荐 没有标明蒽环类药物的种类和剂量 蒽醌类 MTN 是诱导治疗推荐药物

NCCN 2007 诱导缓解治疗

年龄 <60岁 --- 经典“ 7+3” 诱导治疗方案成为 1 类推荐 标明蒽环类药物的种类，但没有标明剂量 蒽醌类药物 MTN 是诱导治疗推荐药物

NCCN 2008 诱导缓解治疗

年龄 <60岁 --MTN 不再是 NCCN指南诱导治疗推荐药物

AML-12 主要研究内容 1 、 AML-12 是一个多中心、随机对照的前瞻性 III 期临床实验研究。

2 、患者来源： 1994年 11 月～ 2002年 5 月间入组的 2,934 例初发 AML患者或继发性 AML （非 M3 ）。

3 、比较两种不同化疗方案 ADE、MAE 之间的疗效：

在 Ara-c 100mg/m2 d1～ 10 联合 VP-16 100mg/m2 d1～ 5 的基础上，加用

柔红霉素 50mg/m2X 3d

米托蒽醌 12mg/m2X 3d 方案 治疗

诱导缓解 Ara-C 100mg/ m2 d1-10巩固强化 Ara-C 100mg/ m2 d1-8诱导缓解 Ara-C 100mg/ m2 d1-10巩固强化 Ara-C 100mg/ m2 d1-8

化疗药物剂量

ADE DNR 50mg/ m2 d1、3、5Vp-16 100mg/ m2 d1-5

MAE MTN 12mg/ m2 d1、3、5

ADE/MAE 化疗方案疗效分析

CR 率、诱导早期死亡率、 RFS、 OS 均无差异；

MAE 复发率较 ADE 组低，但是 CR 期间的死亡率有增高的趋势，因此，二者 8年 OS 相似

两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较

对比 ADE 组， MAE 组中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多。

所有 P 值均提示两组显著性差异

AML12 研究主要结论

• MAE与 DAE 方案的 CR 率、早期诱导死亡率和RFS 均无差异；

• 两组 OS 无差异。 MAE 组复发危险性较低，但是 CR 期间骨髓抑制明显，死亡率有升高的趋势；

• 即使与 50mg/m2的 DNR 相比， 12mg/m2的MTN没有体现疗效上的优势，骨髓抑制更明显。

－－－ NCCN 指南自 08 年之后不再推荐 MTN 作为诱导治疗用药

THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

诱导治疗中使用其它蒽环类和蒽醌类药物 ?

• 随机研究对比 DNR（ 45～ 60mg/m2 ）与其它蒽环类药物： Acla、AMSA、MTN 等进行诱导化疗 就OS 而言，均未能确定等效剂量下优于 DNR

• 因此，自 2007年NCCN 治疗指南开始，诱导治疗蒽环类药物明确只包含去甲氧柔红霉素（ IDA ）和柔红霉素（ IDA ），不包括其他蒽环类药物及蒽醌类

Wiemik PH,et al.Blood.1991;77(8):28Mandelli F,et al.Cancer.1991;27(6):750Hansen OP,et al.Leukemia.1991;5(6):510Arlin Z,et al.Leukemia.1990;4(3):177

NCCN 2010 诱导缓解治疗

年龄 <60岁 --- 第一次标明蒽环类药物的种类以及明确的剂量 12mg/m2的 IDA 以及 60～ 90mg/m2的 DNR是 1 类推荐 45mg/m2的 DNR 不再是诱导治疗推荐剂量

标量 DNR vs 大剂量 DNR（ <60 岁成人）

E1900 研究

N Engl J Med 2009;361:1249-59.

本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性 III 期临床研究患者来源： 2002年 12 月～ 2008年 11 月间入组的 657 例初发的非M3的 AML 患者，中位年龄 48 岁（ 17～ 60 岁）；患者来自美国的99 家医疗机构；目的：评价大剂量柔红霉素对成年 AML 患者的缓解率和长期生存的影响

DNR 45mg/m2 ×3d， Ara-C 100mg/m2×7dDNR 90mg/m2 ×3d， Ara-C 100mg/m2×7d

研究发起单位为成立于 1955 年的美国东部肿瘤协作组（ Eastern

Cooperative Oncology Group ， ECOG ）

E1900 研究主要结果

大剂量柔红霉素组 CR 率显著升高，中位 OS 显著延长 CR 中位 OS

大剂量柔红组： 70.6% 23.7 月标量柔红组： 57.3% 15.7 月 P 值 P<0.001 P=0.003

N Engl J Med 2009;361:1249-59.

E1900 研究分层分析结果

中低危组 高危组

N Engl J Med 2009;361:1249-59.

高剂量 DNR 组，中低危患者获益明显高剂量 DNR 组，高危组获益不显著

E1900 研究分层分析结果

N Engl J Med 2009;361:1249-59.

对年龄≥ 50 岁及 WBC≥10,000/mm3 患者 OS 改善不显著（ P>0.05 ）

标量及大剂量柔红主要结论

• 在 <60 岁成人中，大剂量柔红的疗效较标量柔红显著提高， CR 显著升高、 OS 显著延长；中低危患者获益明显。

• 这一研究结果直接导致了 2010年 NCCN V.2

指南对于柔红霉素剂量的更新，淘汰了“标量”柔红。

N Engl J Med 2009;361:1249-59.

Therefore, dose intensification of an anthracycline should be considered for all patients below the age of 60 years, at least until a better induction regimen is found.

——Fernandez HF, et al. N Engl J Med. 2009 One point should be a clear: daunorubicin 45 mg/m2 ×3 is no longer the standard of care in AML patients under the age of 65 years.

——Popovic P， et al. Blood， 2011

标量 IDA vs 大剂量 DNR （ <60 岁成人）

JALSG AML201 研究

患者来源： 2001年 12 月～ 2005年 12 月间的 129 家中心入组的 1,064例 AML 初发患者（非 M3 ）， 15～ 64 岁（中位47 岁）。

研究目的：比较大剂量 DA （总量 250mg/m2 ）和标量 IA 的疗效和副作用。

化疗方案： Ara-C 100mg/m2 d1-7 加上以下药物：DNR 50mg/m2 d1-5 （ DA 方案）IDA 12 mg/m2 d1-3 （ IA 方案）

Blood.2011; 117: 2358-65

大剂量 DA 和标量 IA的 CR 率相似

Blood.2011; 117: 2358-65

大剂量 DA 和标量 IA的 OS 与 RFS相似

Blood.2011; 117: 2358-65

JALSG AML201 研究的主要结论

• 大剂量 DA 、标量 IA 之间的疗效相似，具有相似的 CR 率

• 两组 OS、 RFS 等疗效指标相似• 该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和

随机对照的数据

Blood.2011; 117: 2358-65

NCCN 2011 年诱导缓解治疗

稳定了 2010 年指南所做的调整，未进一步更改

NCCN 历年指南：善唯达Ⓡ一线地位从未改变

• 自 2008 年后，米托蒽醌不被推荐用于一线治疗• 自 2010 年后，柔红霉素 60mg/m2 以下不被推荐用于一线治疗• 历年 NCCN 指南的变迁：善唯达是唯一不变的一线用药

NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 2. 2011.NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 1. 2006.NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 1. 2008.NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 2. 2010.

IDR = 伊达比星 半衰期 11－ 25 小时IDR-ol = 伊达比星代谢产物：醇化伊达比星 半衰期 41－ 69 小时

100

54.3 52.1

100

1.2 0.9

100

14.32.1

100

3.3 0.10

20

40

60

80

100

伊达比星 阿霉素 醇化柔红霉素

人类白血病细胞系相对抑制生长率人类白血病细胞系相对DNA破坏率

柔红霉素 醇化伊达比星 醇化阿霉素

Ames MM, Spreafico F. Leukemia 1992;6(Suppl 1):70-75.

代谢产物（ IDA-OL）与原型具有同样的抗瘤活性

伊达比星在 MDR细胞中的药物存留

淋巴细胞白血病耐药细胞系 髓细胞白血病耐药细胞系

伊达比星 伊达比星

柔红霉素 柔红霉素

30 60 120 30 60 120min1

10

100

1000

荧 光

Berman E, McBride M. Blood 1992;79:3267-3273.

总结 M.D.Anderson 对既往 50年 AML 治疗方案进行回顾，证实

大剂量 Ara-C和 IDA (Over DNR ) 的应用和支持治疗的进步，推动了患者的预后逐步改善

NCCN自 07 年以来，依据循证医学证据，对 AML （非M3) 诱导治疗阶段药物的应用进行了一系列改变

对蒽环类药物剂量的再评估取得进展 ---45mg/m2 剂量的DNR已不再被推荐， 12mg/m2的 IDA 一直是一类推荐

米托蒽醌不再是诱导治疗阶段推荐药