mds myelodysplastische syndrome · 2019. 11. 4. · gültigkeitsbereich: gespag & kh elisabethinen...
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Gültigkeitsbereich: gespag & KH Elisabethinen
Organisationseinheit: Tumorzentrum gespag-Elisabethinen
Leitlinie
MDS
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MDS
Myelodysplastische Syndrome
Medizinische Leitlinie
Leitlinie erstellt von: OA Dr. Sigrid Machherndl-Spandl (EKH), Prim. Dr. Johannes Andel (SR)
Leitlinie geprüft von: OA PD Dr. Johannes Clausen (EKH), OA Dr. Josef Dierneder (EKH)
Fachliche Freigabe: OA Dr. Sigrid Machherndl-Spandl
Leitliniengruppe Protokoll v. 04.11.2016
Diese Leitlinie ist eine Grundlage für die Diagnostik und Therapie innerhalb des Tumorzentrums gespag-Elisabethinen und
erhebt nicht den Anspruch auf Vollständigkeit.
Darüberhinaus von den jeweiligen Fachgesellschaften festgelegte Qualitätsstandards sind dem Stand der Wissenschaft entsprechend enzubeziehen.
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Inhaltsverzeichnis
1 Allgemeines ......................................................................................................................... 3
2 Diagnostik und Scoring ........................................................................................................ 3
2.1 Diagnostik bei Verdacht auf MDS .................................................................................. 3
2.2 Erweiterte Diagnostik bei gesichertem MDS .................................................................. 4
2.3 Diagnosestellung MDS nach minimalen diagnostischen Kriterien ................................. 5
2.4 Diagnosestellung ICUS ................................................................................................. 5
2.5 Definition der Zytopenie (WHO) .................................................................................... 5
2.6 Klassifikation ................................................................................................................. 6
2.6.1 WHO Klassifikation 2016: MDS .............................................................................. 6
2.6.2 WHO Klassifikation 2016: Differentialdiagnose MDS – AML mit Myelodysplasie –
Akute Erythroleukämie ......................................................................................................... 6
2.6.3 MDS/MPN overlap: atypische CML, CMML, MDS/MPN mit Ringsideroblasten ...... 7
2.7 Risikoscoring ................................................................................................................. 8
2.7.1 IPSS-Risikoscoring von de novo MDS ................................................................... 8
2.7.2 WHO classification-based scoring system (WPSS) ................................................ 8
2.7.3 IPSS-R (revised) .................................................................................................... 9
2.7.4 Für Stammzelltransplantationskandidaten - Comorbidity score (HCT-CI, Sorror) ... 9
3 Behandlungsplan ............................................................................................................... 10
3.1 Algorithmus zur Therapie des symptomatischen Low-Risk-MDS ................................. 10
Klinisch signifikante Zytopenie (IPSS-R very low / low / int) ................................................... 10
3.2 Algorithmus zur Therapie des symptomatischen Low-Risk-MDS Symptomatische
Thrombopenie / Leukopenie .................................................................................................. 11
3.3 Algorithmus zur Therapie des Hochrisiko-MDS (IPSS-R high / very high) .................. 12
3.4 Supportive Therapie .................................................................................................... 13
3.5 Indikationen für Eisenchelation .................................................................................... 13
3.6 Erythropoietine ............................................................................................................ 14
4 Besondere klinische Situationen ........................................................................................ 15
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4.1 Therapie der CMML (adaptiert von Germing et al/ Düsseldorf) .................................... 15
4.2 Appendix: Screening panel zur Diagnose von Dysplasie in MDS ................................ 15
5 Verlaufskontrolle und Nachsorge........................................................................................ 16
IWG response criteria ............................................................................................................ 16
6 Dokumentation und Qualitätsparameter ............................................................................. 17
7 Literatur/Quellenangaben ................................................................................................... 17
Anhang: Therapieprotokolle ...................................................................................................... 19
Anhang: Studienblatt (optional) ................................................................................................. 19
Anhang: Wirtschaftliche Analyse (optional) ............................................................................... 19
1 Allgemeines
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2 Diagnostik und Scoring
2.1 Diagnostik bei Verdacht auf MDS
1 Blutbild, Differentialblutbild, Retikulozyten, Na, K, Krea, BUN, LDH, GOT, GPT, gGt, AP, Bili, CRP, Fe,
EBK, Ferritin, Transferrinsättigung, PTZ, Fibrinogen, AT III, BZ, Albumin, Eiw.ges, Elektrophorese,
Vitamin B12, Folsäure, Kupferspiegel, Haptoglobin, Coombstest, Blutgruppe, AK-Suchtest,
Blutausstrich
2 Knochenmarkausstrich (Diagnostik nach Hausstandard, international empfohlen: Fe-Färbung,
Esterase); Histologie;
FACS (Marker: verminderter SSC; CD45, CD13, CD33, CD34, CD117, HLA-DR, CD15; aberrantes
Muster von CD11b/CD13 und CD13/CD16 auf ausreifenden Granulozyten; Lineage infidelity
markers auf myeloischen Zellen: CD2, CD5, CD7, CD19, CD56, TdT; Monozytäres Kompartment:
CD36, CD14, CD64, CD33; CD11b/HLA-DR Muster, CD56 Überexpression, Lineage infidelity markers:
CD2, CD7, CD19), Optional: Ogata-Score
Molekularbiologie (JAK-2, PDGFR-ß bei V.a. MDS/MPN, bei Blastenvermehrung Multiplex-
PCR, WT1, NPM1), Zytogenetik (FISH bei unauffälliger Zytogenetik mit Chromosomen 5,7,8)
Bei diagnostisch unklaren Fällen mit Verdacht auf MDS ist eine Mutationsanalyse mittels NGS
indiziert, so ferne sich daraus klinische Konsequenzen ergeben. Analyse von SF3B1 bei Fällen
mit Ringsideroblasten, allerdings nur bei einem Anteil von 5%-15% Ringsideroblasten.
Untersuchung einer TP53-Mutation ist bei der del (5q) indiziert
CMML: Bei Fällen mit Verdacht auf CMML, in denen die Routineuntersuchungen keine
eindeutige Diagnose erlauben, ist eine Mutationsanalyse mittels NGS indiziert, so ferne sich
daraus klinische Konsequenzen ergeben.
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aCML: Bei Verdacht auf eine atypische CML ist eine Mutationsanalyse der Gene SETBP1 und
ENTK1 zur Absicherung der Diagnose sinnvoll. Falls beide Gene nicht mutiert sind, ist bei
klinischer Relevanz ein Genpanel mittels NGS indiziert.
3 Anamnese (Medikamentenanamnese, Infektionsanamnese, sek. MDS?), klinischer Status, ECOG
Performancestatus, Dokumentation des Transfusionsbedarfes
4 Sonographie Abdomen, Thorax-Röntgen
2.2 Erweiterte Diagnostik bei gesichertem MDS
1 Epo-Spiegel, PNH- Marker
2 falls SCT-Kandidat: Familienanamnese (Geschwister, ev. Eltern und Kinder), HCT-CI Score (s.u.);
HLA-Typisierung, CMV-Status, ev. HLA-DR 15-Bestimmung
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2.3 Diagnosestellung MDS nach minimalen diagnostischen Kriterien Consensus Conference Vienna 2006 – Report: Valent et al Leuk Res 2007
A. Prerequisite Criteria (BOTH MUST be fulfilled)
Constant Cytopenia (one or more lines, 6 mo unless abnormal karyotype present)
Exclusion of all other hematopoietic and non-hematopoietic diseases
as primary reason for cytopenia/dysplasia (cave: co-existing neoplasms)
B. MDS-related (decisive) Criteria (at least ONE)
Dysplasia in at least 10% of: erythrocytes or/and megakaryoc. or/and neutrophil
or/and >15% ringed sideroblasts (iron stain)
5-19% blast cells in bm smears
Typical karyotype abnormality (conventional cytogenetics or FISH)
C. Co-criteria* (pts fulfilling A but not B & typical clinical features)
Abnormal phenotype of bm cells by flow cytometry
Molecular features indicative of a monoclonal disease process
Constantly reduced bm function (e.g. low CFU levels)
2.4 Diagnosestellung ICUS
(Idiopathic Cytopenia of Uncertain / Undetermined Significance)
Constant (≥ 6 mo) cytopenia (same as for MDS)
MDS excluded ! - no decisive criterion = B !
All other causes of cytopenia also excluded *
* studies include a BM investigation (smear + histology), chromosome analysis (± FISH), and
laboratory parameters
2.5 Definition der Zytopenie (WHO)
Hb < 10 g/dl
Thrombozyten < 100 x 109/L
Absolute Neutrophilenzahl < 1.8 x 109/L
Selten kann sich ein MDS mit milder Anämie oder Thrombozytopenie oberhalb dieser Werte
präsentieren
PB Monozyten müssen
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2.6 Klassifikation
2.6.1 WHO Klassifikation 2016: MDS
Arber et al. BLOOD, 19 May 2016, Volume 127, Number 20
2.6.2 WHO Klassifikation 2016: Differentialdiagnose MDS – AML mit Myelodysplasie –
Akute Erythroleukämie
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2.6.3 MDS/MPN overlap: atypische CML, CMML, MDS/MPN mit Ringsideroblasten
CMML:
Proliferativer Typ: Leukozytenzahl > 13x109/ L
Dysplastischer Typ: Leukozytenzahl < 13 x 109 / L
Klonale zytogenetische Veränderungen bei 20‒40% ( ASXL1 (40%), TET2 (58%), SRSF2 (46%), RUNX1
(15%), NRAS (11%) CBL (10%); und andere)
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2.7 Risikoscoring
2.7.1 IPSS-Risikoscoring von de novo MDS
Greenberg et al , Blood 1997
Punkte: 0 0,5 1 1,5 2
Knochenmarkblasten =3Aberrationen
Risikokategorie: Punktezahl Gesamtüberleben median
Low 0 5,7 y
Intermediate I 0,5 – 1,0 3,5 y
Intermediate II 1,5 – 2,0 1,1 y
High >= 2,5 0,4 y
2.7.2 WHO classification-based scoring system (WPSS)
Malcovati et al J Clin Onc2005
Scores 0 1 2 3
WHOSubtype RA, RARS,del 5q RCMD RAEB 1 RAEB 2
Transfusionrequirement None regular
Cytogenetic category Low Intermediate High
RISK GROUPS SUM OF SCORES Gesamtüberleben median
Very Low 0 141 mo.
Low 1 66 mo.
Intermediate 2 48 mo.
High 3 – 4 26 mo.
Very High 5 – 6 9 mo.
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2.7.3 IPSS-R (revised)
Greenberg et al, Blood 20 September 2012
2.7.4 Für Stammzelltransplantationskandidaten - Comorbidity score (HCT-CI, Sorror)
Sorror et al Blood 2005
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3 Behandlungsplan
3.1 Algorithmus zur Therapie des symptomatischen Low-Risk-MDS
Klinisch signifikante Zytopenie (IPSS-R very low / low / int)
1 günstige Beeinflussung bei HLA-DR 15 pos. PNH-KLON 2 siehe Giagounidis A. et al.
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3.2 Algorithmus zur Therapie des symptomatischen Low-Risk-MDS
Symptomatische Thrombopenie / Leukopenie
1 ev. NPP mit TPO-R-Agonisten 2 Hypoplastische MDS, Alter < 60 Jahre
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3.3 Algorithmus zur Therapie des Hochrisiko-MDS (IPSS-R high / very high)
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3.4 Supportive Therapie
Erythrozytenkonzentrate bei symptomatischer Anämie (gefiltert, bestrahlt bei Patienten mit
immunmodulierender oder zytostatischer Therapie)
Thrombozytenkonzentrate bei PLT < 10G/l u.o. Blutung (gefiltert, bestrahlt); bei Kandidaten für
allogene Stammzelltransplantation und/ oder CMV-negativen Empfängern -> CMV-negative
Konzentrate
Antibiotika für bakterielle Infekte
Ev. Antifibrinolytika (Aminokapronsäure) für Blutungen, die refraktär auf Thrombozyten- konzentrate
sind
G-CSF wird für die Routineprophylaxe nicht empfohlen, nur bei resistenten oder rezidivierenden
Infekten oder in Kombination mit Epo bei sympt. Anämie (s.u.)
Eisenchelation s.u.
Erythropoietine s.u.
3.5 Indikationen für Eisenchelation
Eisenchelation basierend auf folgenden Parametern zu überlegen:
Transfusionsabhängige Anämie
Serum ferritin > 2000 ng mL−1 (ohne Zeichen einer aktiven Inflammation oder Lebererkrankung)
bei hohem Transfusionsbedarf (>2 EK/Monat) und stark steigendem Ferritin bereits frühzeitiger
Beginn
Lebenserwartung von > 2 Jahren
Organopathie durch Eisenüberladung
geplante Stammzelltransplantation
Auswahl des Eisenchelators
(1. Desferoxamine (Desferal®)) -> nicht praktikabel
2. Deferasirox, ICL670 (Exjade®) -> Ind: sek. Eisenüberladung, Intoleranz von Desferoxamin
Ansprechen auf Eisenchelation
(Valent et al, Eur.J Clin Invest 2008)
CR: Ferritin < 2000 ng/ml und eine Senkung um mind. 500 ng/ml
MR: Ferritin < 2000 ng/ml, aber Senkung um weniger als 500 ng/ml
SIL : Ferritin bleibt < 4000 ng/ml
(stable iron load)
NR: Anstieg von Ferritin unter Therapie
→ Fortsetzung der Eisenchelation bis CR
→ bei kontinuierlicher Transfusion weiter, ev. Dosisreduktion
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3.6 Erythropoietine
Verwendung bei Hellström-Lindberg Score >= 1
Indikation für Erythropoietine:
1. Alle MDS Patienten, welche rein supportiv behandelt werden;
2. Hellström Lindberg-Score >= 1 bzw. Epo-Spiegel < 500
3. Initiale Dosis: rHuEpo 40.000 – 60.000 IE s.c./ Woche
oder Darbepoetin alpha 150 – 300 µg s.c./Woche
4. Zusätzliche Zytokine optional (G-CSF):
bei Nicht-Ansprechen unter Epo 1 -2 mcg/kg 1-3x/Wo,
bei RARS 1 - 3x/Wo ab Beginn der Epo-Therapie
Nach 6-8 Wochen Evaluation:
Bei fehlendem Ansprechen Verdopplung der Epo-Dosis
Nach weiteren 6-8 Wochen Evaluation:
zumindest minor erythroid response gefordert: mind. 50% Reduktion des Transfusionsbedarfes oder
bei Hb Anstieg des Hb von 1g/dl
weiter EPO (Dauertherapie = solange EPO wirkt i.e. zumindest minor response hält;
EPO-Dosis nach Hb -> Erhaltungstherapie)
Falls nicht wirksam EPO - STOP !
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4 Besondere klinische Situationen
4.1 Therapie der CMML (adaptiert von Germing et al/ Düsseldorf)
CMML Dysplastische Form 0 und I:
Hämatopoietische Insuffizienz:
BSC, Transfusionen, EPO, ggf. Studien
CMML Dysplastische Form II:
Hämatopoietische Insuffizienz, Progress:
BSC, Vidaza, ggf. allogene Transplantation
CMML Proliferative Form:
Leukozytose, Organomegalie, konstit. Symptome
Zytoreduktion (Hydroxyurea etc), demethylierende Sustanzen, ggf. allogene Transplantation
4.2 Appendix: Screening panel zur Diagnose von Dysplasie in MDS
Beispiel für ein Screening panel für 4-Farben Flowzytometrie zur Diagnose von Dysplasie in
myelodysplastischen Syndromen
van de Loosdrecht, A. A. et al. Haematologica 2009;94:1124-1134
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5 Verlaufskontrolle und Nachsorge
IWG response criteria
Cheson et al Blood 2006
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Ausdruck: 24.04.2017 13:29 Seite 17 von 19
6 Dokumentation und Qualitätsparameter
Transfusionsfrequenz
Toxizität/ Infektionen
Overall- Survival
AML-Progression
Quality of life
7 Literatur/Quellenangaben
Erythropoietin plus granulocyte colony-stimulating factor is better than erythropoietin alone to treat
anemia in low-risk myelodysplastic syndromes: results from a randomized single-centre study. Balleari E.
et al, Ann Hematol 2006, 85:174-180
Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromes
Bennett J.M. et al, Am.J. Hematol. 2008, 83: 858-861
Hematopoietic cell transplantation in patients with myelodysplastic syndrome or acute myeloid
leukemia arising from myelodysplastic syndrome: similar outcomes in patients with de novo disease and
disease following prior therapy or antecedent hematologic disorders
Chang ChunKang et al, Blood 2007, 110: 1379
Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response
criteria in myelodysplasia
Cheson BD et al, Blood 2006, 108:419
Prospective feasibility analysis of reduced-intensity conditioning (RIC) regimens for hematopoietic stem
cell transplantation (HSCT) in elderly patients with acute myeloid leukemia (AML) and high-risk
myelodysplastic syndrome (MDS)
Elihu Estey, Blood 2007; 109(4): 1395
Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher- risk
myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study
Fenaux P et al, The Lancet Oncol 2009, Vol10: 223
A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with
Low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q
Fenaux P et al, Blood 2011; 118 (14): 3765
Practical recommendations on the use of lenalidomide in the management of myelodysplastic
syndromes Giagounidis A et al, Ann Hematol 2008; 87:345-352
Myelodysplastic syndromes, NCCN Guidelines
Greenberg PL et al, Journal oft he National Comprehensive Cancer Network 2011;9:30-65
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Treatment of myelodysplastic syndrome patients with erythropoietin with or without granulocyte
colony-stimulating factor: results of a prospective randomized phase 3 trial by the Eastern Cooperative
Oncology Group (E1996)
Greenberg PL et al, Blood 2009; 114 (12): 2393
International Scoring System for Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndromes
Greenberg PL et al, Blood 1997, 89 (6): 2079-2088
Current status of epigenetic treatment in myelodysplastic syndromes
Kuendgen A et al, Ann Hematol (2008) 87:7601-611
Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Patients 50 Years or Older With yelodysplastic
Syndromes or Secondary Acute Myeloid Leukemia
ZiYi Lim et al, JCO (2010) 28: 405
Antithymocyte Globulin for Treatment of the Bone Marrow Failure Associated with Myelodysplastic
Syndromes
Molldrem JJ et al, Ann Intern Med. 2002; 137:156-163
Immunosuppressive Therapy for Patients With Myelodysplastic Syndrome: A Prospective Randomized
Multicenter Phase III Trial Comparing Antithymocyte Globulin Plus Cyclosporine With Best Supportive
Care—SAKK 33/99
Passweg JR et al, JCO 2011; 29:303-309
Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1–risk
myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q
Raza A et al, Blood 2008;111:86-93
Further Analysis of Trials With Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndrome: Studies 8421,
8921, and 9221 by the Cancer and Leukemia Group B
Silverman LR et al, J Clin Oncol 2006; 24:3895-3903
Alemtuzumab Treatment of Intermediate-1 Myelodysplasia Patients Is Associated With Sustained
Improvement in Blood Counts and Cytogenetic Remissions
Sloand EM et al, J Clin Oncol 2010; 28:5166-5173
Hematopoietic cell transplantation (HCT)–specific comorbidity index: a new tool for risk assessment
before allogeneic HCT
Sorror ML et al, Blood 2005; 106:2912-2919
Iron overload in myelodysplastic syndromes (MDS)– diagnosis, management, and response criteria: a
proposal of the Austrian MDS platform
Valent P et al, Eur J Clin Invest 2008; 38 (3):143-149
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Thrombocytopenia in MDS: epidemiology, mechanisms, clinical consequences and novel therapeutic
strategies (Review)
W Li et al. Leukemia (2016) 30, 536–544
Randomized Phase III Study of Lenalidomide Versus Placebo in RBC Transfusion-Dependent Patients
With Lower-Risk Non-del(5q)Myelodysplastic Syndromes and Ineligible for or Refractory to
Erythropoiesis-Stimulating Agents
Valeria Santini et al. JCO Sep 2016 Vol34 Nr 25
The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia Daniel A. Arber et al, Blood 19 May 2016, Vol 127, Nr 20
Anhang: Therapieprotokolle
Lenalidomid: 10mg/d, Anpassung der Dosis abhängig von der Kreatininclearance und
den Thrombozytenwerten (Pause bei TC< 25 G/l, Wiederbeginn mit 5
mg/d nach Erholung >50G)
Valproinsäure (HDAC-I): in ansteigender Dosierung, beginnend mit 500 mg/d,
Blutspiegelkontrollen mit Zielspiegeln von 50-100 µg/l zur Dosisfindung
notwendig
Azacitidine (Vidaza): 75 mg/m2 s.c. Tag 1-7 oder i.v. Tag 1-7 bei schwerer Thrombopenie
Induktionschemotherapie: 3+7-Schema: (Daunorubicin: 60 mg/m² (30 min LZ) Tag 1-3, ARA-C:
200 mg/m² (24 Std. LZ) Tag 1-7)
Anhang: Studienblatt (optional)
Anhang: Wirtschaftliche Analyse (optional)