meccanismi fisiopatologici delle neuropatie giulio fiorenza u.o. neurologia ospedale locri il...
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MECCANISMI FISIOPATOLOGICI
DELLE NEUROPATIE
Giulio FiorenzaU.O. NEUROLOGIA
OSPEDALE LOCRI
“IL PAZIENTE DIABETICO:NEUROPATIE E ARTERIOPATIE
DEGLI ARTI INFERIORI”Siderno, 20 ottobre 2007
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Nervi perifericiMidollo spinale
Cervello
SNC
SNP
NEUROPATIA PERIFERICA
qualsiasi disturbo che interessa i nervi periferici
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Epidemiologia
Incidenza: non è perfettamente conosciuta.
Prevalenza: 2400 (2.4%) /100.000 abitanti
> 55 anni: 8000 (8%) / 100.000 ab.
England et al, Peripheral neuropathy (Lancet 2004)
Poiché da questi dati sono escluse le lesioni traumatiche del nervo periferico, il peso complessivo delle neuropatie periferiche nella società è certamente più grande.
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Nervo periferico
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NEURONE PERIFERICO
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Circolazione del sistema nervoso periferico
Epinervio
Fascicolo
Perinervio
Endonervio
Circolazione estrinseca
Circolazione intrinseca
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Circolazione del sistema nervoso periferico
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Neuropatie Periferiche (NP)
Identificati >100 fattori eziologici in pazienti con NP(Asbury and Thomas. 1995; McLeod. 1995)
Disimmuni: GBS, PDIC, paraneoplastici, vasculitiCarenziali: alcool, B1, B6, B12Metabolici: diabete, uremia, epatopatia, ipotiroidismoTossici e metalli: arsenico, piombo, tallio, mercurioFarmaci: vincristina, isoniazide, fenitoinaGenetici: CMT, HMSN IIIInfettivi: HIV, difterite, citomegalovirus, lebbra
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I principali processi patologici
che interessano il nervo periferico sono:
Degenerazione walleriana
Degenerazione assonale
Demielinizzazione
segmentaria
Reazioni patologiche del nervo periferico
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Degenerazione walleriana
degenerazione
walleriana
Nella degenerazione walleriana vi è una degenerazione sia dell’assone che della guaina mielinica, distalmente alla sede di interruzione assonale.
Il corpo cellulare si arrotonda e la sua cromatina si disperde (cromatolisi).
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degenerazioneassonale
Degenerazione assonale
La degenerazione assonale è caratteristica delle polineuropatie metaboliche, carenziali e tossiche. Vi è una degenerazione degli assoni, che progredisce dai segmenti distali a quelli prossimali.La mielina segue il destino dell’assone.
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Danno assonale
• Le proprietà dell’assone sono fondamentali per il corretto funzionamento neuronale.
• Un danno qualsiasi dell’assone si riflette quindi in maniera significativa sulla funzione nervosa e sulla trasmissione dell’impulso.
• La patologia assonale può essere primitiva, se il meccanismo patogenetico agisce direttamente sull’assone, o secondaria, se riflette un danno della cellula gliale o della mielina.
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Danno assonale
Diverse sono le cause responsabili di un danno assonale primitivo. Fra queste ricordiamo:
• i traumi diretti della fibra nervosa • la patologia tossico-metabolica, come ad es.
il diabete mellito o gli effetti dei farmaci chemioterapici antiblastici
• l’ischemia del nervo come accade nelle vasculiti del SNP
• la liberazione di citochine proinfiammatorie che si verifica in caso di neuropatie disimmuni.
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Danno assonale
I meccanismi ritenuti più importanti nel mediare il danno dell’assone sono:
• la disorganizzazione dei canali ionici • la liberazione di glutammato e la produzione di ossido
nitrico • la carenza di fattori neurotrofici • l’alterazione del trasporto assonale • la sofferenza mitocondriale • l’azione tossica diretta di citochine proinfiammatorie • l’alterata espressione di proteine che mediano i rapporti
glia-assone.
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demielinizzazionesegmentaria
Demielinizzazione segmentaria
Nella demielinizzazione segmentaria gli assoni sono preservati in modo che non vi è una degenerazione walleriana. Questo processo è più evidente nelle polineuropatie da difterite e nella sindrome di Guillain-Barré.La riemilinizzazione ripristina la funzione.
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Demielinizzazione segmentaria
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Demielinizzazione
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Processo di rimielinizzazione
RIMIELINIZZAZIONE:
Rimielinizzazione
Demielinizzazione
Normale
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Interazioni assone-mielina
Pazienti con neuropatie ereditarie demielinizzanti come HMSN 1 e Dejerine Sottas presentano una evidente atrofia assonale a fronte di un deficit primitivo di proteine della mielina.
La disabilità clinica in queste patologie è correlata in modo diretto al danno assonale e non al grado di demielinizzazione.
Questi dati confermano il ruolo essenziale di specifiche proteine della mielina nel mantenere un normale funzionamento dell’assone.
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Sintomatologia generale
disturbi motori deficit di forza ipotonia muscolare ipotrofia muscolare fascicolazioni crampi muscolari
disturbi sensitivi parestesie ipoestesia dolori
disturbi vegetativi funzioni viscerali cute e annessiipo/areflessia profonda
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STORIA CLINICA• Familiarità• Precedenti (infettivi, tossici, farmaci)• Profilo clinico-temporale (acuto, subacuto,
cronico, recidivante)
ESAME CLINICO• Sistemi coinvolti (motorio, sensitivo, autonomico)• Distribuzione dei deficit (distali, prossimali,
simmetrici, asimmetrici)• Localizzazione del danno (assonale, mielinico,
misto)
Elementi utili alla diagnosi
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Modalità di insorgenza
Acuta (entro 4 settimane)
Subacuta (tra 4 e 8 settimane)
Cronica (> di 8 settimane)
Recidivante (con remissioni e ricadute)
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Distribuzione dei sintomi
Prossimali
Distali
Diffusi
Localizzazione del danno
Assonopatie
Mielinopatie
Miste
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Elettroneurografia
Scopi1. Confermare la presenza di una neuropatia
2. Misurarne estensione, distribuzione e gravità
3. Determinare il tipo di fibre coinvolto: motorie, sensitive o ambedue
4. Chiarire se la patologia primaria/prevalente sia assonale o mielinica
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Elettroneurografia
I segni principali sono:a) nella sezione del nervo: abolizione del potenziale
d’azione muscolare per stimolazione del nervo al di sopra della sezione (al di sotto della lesione il nervo rimane eccitabile per 5-8 giorni);
b) nella neuropatia da intrappolamento: rallentamento della velocità di conduzione sensitiva attraverso la zona compressa;
c) nella polineuropatia assonale: grave riduzione d’ampiezza del potenziale d’azione soprattutto sensitivo, con lieve rallentamento della velocità di conduzione;
d) nella neuropatia demielinizzante: grave rallentamento della velocitò di conduzione sensitiva e motoria, con lieve riduzione di ampiezza del potenziale d’azione.
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Demielinizzazionesegmentale
Degenerazione assonale
Conduzione del motoneurone - ampiezza del MAP - latenza distale - velocità di conduzione
ridottanormalenormale
normaleprolungatarallentata
Conduzione del nervo sensitivo - ampiezza del SAP - latenza distale - velocità di conduzione
ridottanormalenormale
normaleprolungatarallentata
EMG: attività spontanea Fibrillazione Fascicolazione
presentepresente
assenteassente
CARATTERISTICHE ELETTROFISIOLOGICHE
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Neuropatie - Classificazione
• Poiché la presentazione della neuropatia è variabile e le cause sono numerose, un approccio clinico logico e sequenziale è indispensabile per la valutazione e il management.
• Attraverso una combinazione di segni clinici, esami elettrofisiologici e di laboratorio, molte neuropatie possono essere categorizzate per sottotipi ed eziologia.
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Neuropatie - Classificazione
• Una classificazione soddisfacente delle neuropatie periferiche non è stata ancora definita.
• La classificazione più accettata si basa sulla distribuzione del deficit neurologico e sulla progressione clinica (acuta, subacuta e cronica).
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Classificazione delle neuropatie
In base alla distribuzione del deficit
neurologico, le neuropatie possono essere distinte in:
• Focali (mononeuropatie)
• Multifocali (multineuropatie)
• Sistemiche (polineuropatie)
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Mononeuropatie (1)
• Sono condizioni patologiche dovute all’interessamento di un singolo nervo
• La sintomatologia è, pertanto, localizzata e limitata al territorio di innervazione del nervo leso.
• Le indagini neurofisiologiche (EMG ed ENG) sono indispensabili nella diagnosi accurata di una mononeuropatia. Essi servono a circoscrivere il punto del danno e a determinare la gravità della lesione.
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Mononeuropatie (2)
• Se la neuropatia comporta solo una demielinizzazione localizzata, la guarigione completa avviene entro poche settimane.
• Se invece l’agente responsabile ha provocato una lesione assonale, il recupero può avvenire solamente previa rigenerazione dell’assone, che si verifica a una velocità di 1 mm/die, risultando spesso incompleta.
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Mononeuropatie (3)
Ricordiamo le neuropatie da:
• traumi• intrappolamento• compressione• mixedema• artritre reumatoide o vasculite • amiloidosi• lesioni ischemiche• diabete mellito• sarcoidosi• infiltrazione o compressione neoplastica
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Multineuropatie (1)
• Sono condizioni patologiche dovute all’interessamento, simultaneo o in tempi
successivi, di più nervi periferici non contigui.
• La modalità del coinvolgimento dei nervi è casuale, multifocale e frequentemente evolve rapidamente
• Sono, inoltre, caratterizzate dal fatto che l’interessamento dei nervi periferici è asimmetrico.
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Multineuropatie (2)
Tra le cause principali, annoveriamo:• diabete mellito• vasculiti e malattie reumatologiche:
– panarterite nodosa– artrite reumatoide– lupus eritematoso sistemico – sindrome di Sjögren
• sarcoidosi • HIV/AIDS, lebbra, brucellosi• forme ereditarie sensibili alla paralisi da
compressione (neuropatia tomaculare).
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Polineuropatie
• Coinvolgimento diffuso e simmetrico dei nervi, con deficit sensitivo-motorio prevalentemente distale e con andamento lunghezza-dipendente, cioè disto-prossimale
• I muscoli distali sono più colpiti e, col tempo, vanno incontro ad atrofia.
• Possono essere assonali, demielinizzanti e miste.
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Polineuropatie
• Se la neuropatia è dovuta è dovuta a una degenerazione assonale, sono colpiti primitivamente e in maniera più grave gli assoni più lunghi degli arti inferiori.
• Se la neuropatia è causata da una demielinizzazione, spesso vengono colpite le porzioni più prossimali dei nervi insieme alle radici (poliradicoloneuriti), sicché il deficit coinvolge sia i muscoli prossimali che quelli distali.
• La distinzione fra i due tipi di neuropatia ha implicazioni importanti per la prognosi e il trattamento.
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Polineuropatie
• È per lo più provocata da tossine esogene, come a esempio i farmaci o composti chimici tossici, o da tossine endogene (iperglicemia nel diabete), ma è anche una tipica espressione dell’invecchiamento (polineuropatia benigna cronica dell’anziano).
• Ha un decorso lento, ma raramente guarisce in maniera completa, anche quando i fattori tossici vengono rimossi.
DEGENERAZIONE ASSONALE
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Polineuropatie
• Il coinvolgimento si estende ai segmenti prossimali dei nervi fino alle radici. Il deficit è spesso prevalentemente motore ed è sia prossimale che distale.
• Non sono interessate le fibre termo-dolorifiche né quelle autonomiche.
• Può essere dovuta ad anomalie genetiche (malattia di Charcot-Marie-Tooth) o ad anomalie acquisite di natura immunologica (sindrome di Guillain-Barré).
• La polineuropatia demielinizzante può guarire completamente nello spazio di alcuni mesi se la causa immune o infettiva viene trattata in modo efficace.
DEGENERAZIONE MIELINICA
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Segni e sintomi delle polineuropatie
• parestesie, dolore e crampi agli arti che si accompagnano a una riduzione della sensibilità “a calza” e “a guanto”;
• turbe della motilità, che vanno da un lieve deficit alla paralisi flaccida, simmetrica e abitualmente distale: l’espressione più comune è rappresentata dallo “steppage” bilaterale per compromissione dei muscoli anterolaterali delle gambe;
• abolizione dei riflessi tendinei;• occasionale deficit autonomico: genitale e
sfinterico.
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Assenza diriflessi tendinei
Disturbi della sensibilità distale (a calza e a guanto)
Caduta del piede
Atrofia muscolare
NEUROPATIE PERIFERICHE
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Polineuropatie demielinizzanti
Acuta
• Polineuropatia infiammatoria: sindrome di Guillain-Barré
Cronica
• Poliradicoloneuropatia demielinzzante infiammatoria cronica (CIDP)
• Malattia di Charcot-Marie-Tooth (ereditaria)
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• Polineuropatia demilinizzante acuta infiammatoria
• Incidenza 1.5 /100.000/anno
• Patogenesi autoimmunitaria
• Fase di estensione (fase di massimo aggravamento clinico) < 3 settimane
Sindrome di Guillain-Barré (GBS)
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Sindrome di Guillain-Barré (GBS)
■ Nel 1859 Landry descrisse 10 pazienti con paralisi ascendente causata da una disfunzione del nervo periferico
■ Nel 1916 Guillain, Barré e Strohl descrissero una forma acuta, monofasica, benigna di paralisi flaccida in soldati francesi nella Prima Guerra Mondiale con “febbre di trincea” e presenza di dissociazione albumino-citologica nel liquor.
■ Nel 1969 Asbury, Arnason e Adams hanno stabilito che la lesione essenziale, sin dall’inizio della patologia, è un’infiltrazione infiammatoria mononucleare perivascolare delle radici e dei nervi.
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Patogenesi della Guillain-Barré
■ Epitopi glicoconiugati delle fibre nervose (gangliosidi) sono verosimilmente i targets dell’attacco autoimmune
■ E’ verosimile che precedenti infettivi scatenino la risposta autoimmune
■ Gli agenti più frequentemente implicati: Campilobacter jejuni, il CMV, l’Epstein- Barr virus)
■ Lo sviluppo della malattia dipende da una particolare suscettibilità intrinseca a fattori genetici propri sia dell’Ag che dell’ospite
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Meccanismo patogenetico della GBS
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Sindrome di Guillain-Barré
Clinica Antecedenti infettivi Deficit motorio simmetrico ascendente Deficit sensitivo Distrurbi autonomici Coinvolgimento simmetrico di nn. cranici (X, IX, VII)
Indagini strumentali EMG (danno mielina) Liquor (dissociazione albumino-citologica:
↑ proteine, cellule normali; in genere non precoce)
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Sindrome di Guillain-Barré
• Poliomielite acuta • Neuropatia difterica• Botulismo• Porfiria acuta intermittente• Neuropatie tossiche acute• Mielopatie acute• Miopatie acute• Miastenia gravis• Neuropatie vasculitiche
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
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Sindrome di Guillain-Barré
Plasmaferesi
200-250 ml/kg per 7-14 gg
Immunoglobuline iv 400 mg/kg per 3-7 gg
TERAPIA
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Polineuropatie assonali sensitivo-motorie
• diabete • ipotiroidismo • malattie croniche epatiche• insufficienza renale cronica • malattie critiche
Metaboliche
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Polineuropatie assonali sensitivo-motorie
• Alcool• vitamina B12• tiamina • rame • zinco
Stati carenziali
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Polineuropatie assonali sensitivo-motorie
• Neuropatie paraneoplastiche• Paraproteinemie: mieloma multiplo• Infettive: sifilide, CMV, HIV
• Polineuropatia benigna cronica dell’anziano
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Polineuropatie assonali sensitivo-motorie
• Farmaci: vincristina, isoniazide, cisplatino, vinblastina, nitrofurantoina, disulfiram, fenilidantoina, amiodarone
• Metalli: arsenico, mercurio, stagno, zinco, tallio
• Solventi: esano, tetracloruro di carbonio, ecc
Farmaci e tossine esogene
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CONCLUSIONI
• Le forme assonali croniche costituiscono la varietà più frequente di polineuropatia (80%).
• Le cause più comuni sono le malattie endocrino-metaboliche, fra i quali il diabete è certamente la più rappresentata.
• Circa un quarto delle polineuropatie croniche, peraltro, da causa sconosciuta anche dopo un intenso iter diagnostico e l’esecuzione di esami di I e II livello.
Polineuropatie
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Classificazione eziopatogenetica
• neuropatie disimmuni
• neuropatie genetiche
• neuropatie metaboliche e carenziali
• neuropatie disendocrine
• neuropatie tossiche e medicamentose
• neuropatie paraneoplastiche
• neuropatie traumatiche