meccanismi immunologici della autoimmunità. il concetto di tolleranza immunitaria incapacità del...
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Meccanismi immunologici della autoimmunità
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IL CONCETTO DI TOLLERANZA IMMUNITARIA• Incapacità del sistema a riconoscere in
condizioni fisiologiche i costituenti del proprio organismo
• "horror autotoxicus" di Paul Ehrlich = assenza di linfociti autoreattivi
• Teoria della selezione clonale di Macfarlane Burnet: presenza di linfociti autoreattivi
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Tolleranza centrale e periferica agli antigeni Tolleranza centrale e periferica agli antigeni selfself
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T CELL TOLERANCE
• CENTRALE
• PERIFERICA IGNORANZA
» DELEZIONE
» ANERGIA
» INIBIZIONE
» SOPPRESSIONE
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IGNORANZA IMMUNOLOGICA
Le cellule muoiono per mancanza di stimolo antigenico
• SEPARAZIONE FISICA DELL’ANTIGENE (es Barriera Emato Encefalica)
• LIVELLO BASSO DI ANTIGENE
• ASSENZA DI COSTIMOLAZIONE
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La produzione di linfociti autoreattivi è un fenomeno attivo
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Tolleranza periferica e anergia clonale
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Destino dei linfociti a seguito dell’incontro Destino dei linfociti a seguito dell’incontro con l’antigenecon l’antigene
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Di tutti i linfociti autoreattivi prodotti rimangono soltanto nell'organismo quelli affetti da anergia clonale
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AUTOIMMUNITÀ
organi, tessuti e cellule diventano bersaglio del proprio sistema
immunitario
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MALATTIE AUTOIMMUNI
sono da riferirsi a
ALTERAZIONE “GENERALE” DELLA MATURAZIONE LINFOCITI T/B (selezione, regolazione, apoptosi)
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Rottura della tolleranza immunologica
• VARIABILITA’ DELLA DELEZIONE INTRATIMICA DELLE CELLULE T AUTOREATTIVE
• GENETICA
• STIMOLI NON INFETTIVI
• INFEZIONI CELLULE T REGOLATRICI
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Eziologia delle malattie autoimmuni
A) Fattori genetici
B) Fattori acquisiti
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Eziologia delle malattie autoimmuniA) Fattori genetici
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Eziologia delle malattie autoimmuni
B) Fattori acquisiti
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Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
1. Perdita della tolleranzaa. Riduzione o perdita della tolleranza centraleb. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per mancata anergia clonalec. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per inattivazione dei meccanismi di apoptosi
2. Attivazione policlonale dei linfociti3. Comunanza di epitopi tra autoantigeni ed antigeni estranei4. Associazioni con MHC
a. Espressione aberrante di molecole MHCb. Influenza di geni non MHC
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1. Perdita della tolleranzaa. Riduzione o perdita della tolleranza centrale
Negli organi linfoidi primari non verrebbero presentati alcuni auto-antigeni
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1. Perdita della tolleranza
b. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per mancata induzione della anergia clonale
Gli auto-antigeni sono presentati in presenza di segnali co-stimolatori
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1. Perdita della tolleranza
c. Riduzione o perdita della tolleranza periferica per inattivazione dei meccanismi di apoptosi
In topi portatori di difetti genetici consistenti in mutazioni coinvolgenti i geni che codificano per il recettore Fas e per il suo ligando, si ha lo sviluppo di una malattia autoimmune generalizzata simile al LES.La comparsa della malattia autoimmune dipenderebbe dalla lunga sopravvivenza dei linfociti T autoreattivi.
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DELEZIONE
• ASSENZA DI COSTIMOLAZIONE
• APOPTOSI (Fas-Fas ligando) : es. deficit Fas e ALPS; le cellule della camera anteriore dell’occhio si proteggono da eventuali CD95+ Tcells che le raggiungano Fas ligando costitutivamente
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Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
2. Attivazione policlonale di linfociti autoreattivi
Da prove sperimentali eseguite su topi si è osservato che auto-anticorpi verso diversi auto-antigeni sono prodotti in seguito al trattamento con batteri o con loro costituenti quali i lipopolisaccaridi che attivano i cloni linfocitari autoreattivi quiescenti.
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Attivatori policlonali linfociti B
• Lipopolisaccaride (LPS).• Proteina del Micob. Tubercolare (PPD).• Protena A Stafilococco.• Antigeni del micoplasma.• Antigeni del virus di Epstein-Barr.• Antigeni del virus del morbillo.• Antigeni del tripanosoma.• Antigeni del plasmodio
possono attivare e promuovere la proliferazione di cloni di linfociti B autoreattivi
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Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
3. Comunanza di epitopi tra autoantigeni ed antigeni estranei
Mimetismo molecolare
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Mimetismo molecolare
Microrganismo Uomo
IE2 citomegalovirus HLA-DR
VP2 poliovirus Rec. Acetilcolina
E2 virus papilloma Rec. Insulina
P3 V. morbillo Corticotropina e
Prot basica mielina
Nitrogenasi K. Pneum. HLA-B27
P24 virus HIV FcR IgG
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Cross-reattività antigeni microbici - antigeni self
• Diabete tipo 1• febbre reumatica• Guillain Barrè• artrite Lyme• AR• LES• Spondilite
Coxsachie/GAD
strepto A / miosina
LPS C.Jejuni / Gangliosidi
OSP-A B.burgd. / LFA-1
EBV / HLA-DR4
EBV / Sm
gram neg / HLA-B27
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Stimoli non infettivi dell’autoimmunità
• estrogeni
• farmaci: apteni, immunocomplessi, ciclosporina e tacrolimus etc)
• deficit complemento
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Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
4. Associazioni con MHCa. Espressione aberrante di molecole MHC
Alcune malattie autoimmuni hanno una incidenza più elevata in individui forniti di un determinato HLA
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HLA e malattie autoimmuni
• Alcuni loci HLA sono associati con malattie autoimmuni.
• Artrite reumatoide = HLA DR4 (RR=4)• Diabete mellito tipo I = HLA-DR3
(RR=5), DR4 (RR= 6), DR3/DR4 (RR=25).• Lupus eritematosus sistemicus = HLA-
DR2/DR3 (rr=5).• Spondilite anchilosante = HLA-B27
(RR=90).
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Rischio Relativo e Malattie Autoimmuni
Il Rischio Relativo (RR) è calcolato in base al n. di pazienti e di controlli che hanno un determinato allele HLA:
allele HLA+ -
Pazienti a bControlli c d RR = axd : bxcRR = 1 no associazione; RR > 1 rischio
positivo; RR < 1 protezione
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Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
4. Associazioni con MHCa. Espressione aberrante di molecole MHC
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Meccanismi patogenetici delle malattie autoimmuni
4. Associazioni con MHC
b. Influenza di geni non MHC
Nei pazienti con deficit del sistema del complemento, C1 e C2, le malattie autoimmuni hanno una incidenza maggiore
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Alterazione del network idiotipico: ipotesi
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Struttura della Immunoglobulina
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Alterazioni funzionali dei linfociti T regolatori
Osservazione: riduzione numerica e/o ridotta efficienza dei linfociti T regolatori nei pazienti affetti da alcune malattie autoimmuni
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TOLLERANZA ACQUISITA
Anche i linfociti che riconoscono antigeni estranei possono diventare tolleranti
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MALATTIE AUTOIMMUNI
sono provocate da
• Auto-anticorpi IgG
• Linfociti auto-reattivi
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CARATTERISTICHE GENERALIMALATTIE AUTOIMMUNI
• riscontro di autoanticorpi
• danno tessutale
• insorgenza subdola• causa difficilmente individuabile
da autoanticorpi
cellulo mediato
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Meccanismi di danno tessutale da autoanticorpi
• fagocitosi/citolisi delle cellule target
• formazione di immunocomplessi
• interferenza con la fisiologia cellulare (anticorpi anti-recettore Ach, TSH
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RiassuntoMeccanismi patogenetici delle
Malattie Autoimmuni• Alterazione antigeni self (Virus o sost. chimiche)• Rilascio antigeni sequestrati.• Diminuita attività soppressoria (T soppr.)• Difetto controllo attività adiuvante (THelp).• Abnorme produzione di citochine.• Espressione HLA(*+) su cellule non-APC.• Difetto selezione cloni autoreattivi.• Super-antigeni Attivatori policlonali Linfociti T o
B)• Mimetismo molecolare.
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AUTOIMMUNITÀ = organi, tessuti e cellule diventano bersaglio del proprio sistema immunitario
MALATTIE AUTOIMMUNI
• ORGANO SPECIFICHE: un solo organo
• SISTEMICHE: coinvolti più organi
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Malattie autoimmuni organo specifiche
Tiroidite di HashimotoTireotossicosiGastrite autoimmuneAnemia perniciosaMorbo di AddisonDiabete mellito tipo IMiastenia graveInfertilitàSindrome di GoodpastureAnemia Emolitica AutoimmunePorpora trombocitopenica idiopaticaCirrosi biliare primitivaEpatite cronica attiva
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Malattie autoimmuni sistemiche
Artrite reumatoide
Lupus eritematoso sistemico (LES)
Sclerodermia
Dermatomiosite
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