CANCER CELL

METABOLISM

I 3 GOL della cellula tumorale

1. Rapida produzione di ATP e mantenimento dello

status energetico

2. Incremento delle vie biosintetiche

3. Mantenimento di un appropriato status di REDOX

1. Rapida produzione di ATP e mantenimento dello status energetico

METABOLISMO GLUCIDICO Ambiente Citosol Mitocondrio

Extracellulare

Glucosio + O2 G6P Piruvato Acetil CoA + CO2GLICOLISI CICLO DI KREBS▼ ▼

2 ATP 36/38 ATP

Totale resa energetica: 2 molecole ATP dalla glicolisi, 36/38 ATP dal ciclo

di Krebs

Effetto Pasteur: La glicolisi e la successiva fosforilazione ossidativa

sono regolate positivamente dalla disponibilità di O2.

La carenza di O2 inibisce il ciclo di Krebs

“The prime cause of cancer is the

replacement of the respiration of

oxygen in normal body cells by

fermentation of sugar”

Otto Warburg 1956

EFFETTO WARBURG

Aumento del metabolismo glicolitico con la produzione di lattato e la contemporanea diminuzione di respirazione mitocondriale nella cellula neoplastica

GLUCONEOGENESI – mobilizzazione precursori glucosio

Alanina TGGlutamina glicerolo(muscolo) (adiposo)

Glucosio G6P Piruvato LATTATO

Acetil-CoA Krebs Anabolico

- Netto abbassamento della resa energetica: 2 ATP della sola

glicolisi contro 36/38 ATP del normale metabolismo glicolitico

seguito dal ciclo di Krebs

- Produzione di lattato e condizione di acidosi cellulare

- Aumento della richiesta di precursori del glucosio dai tessuti

periferici per gluconeogenesi con depauperamento riserve tissutali

- Aumento dell’utilizzazione di glucosio per pareggiare la richiesta

energetica

- Innesco di un ciclo chiuso dissipatore di energia

Perché la glicolisi anaerobia ???� Difetto mitocondriale ????

� Meccanismo di adattamento all’ ipossia iniziale ??

� Produzione di ATP simile, a lungo termine, se…

� IL 5% del piruvato entra nel ciclo del TCA MA inviato

nelle vie biosintetiche (lipidi, colesterolo)

Difetto mitocondriale ????� Mutazioni in alcuni casi al DNA mitocondriale

� Mitocondri più piccoli (causa o conseguenza ??)

� Aumento del potenziale di membrana

� HK2 legato a VDAC

� blocco uscita cit c

� Inibizione apoptosi

La presenza di esochinasiassociate ai mitocondri aumenta in maniera abnorme (fino a più di 200 volte)

Poco si sa del ruolo del beta-ossidazione nelle cellule tumorali. Alcuni lavori hanno riportato che le cellule tumorali in particolari condizioni di stress usano questa via energetica. Recentemente hanno dimostrato che questa via è importante in tumori al seno triplo negativi .

Akt pathway PI3K Signaling

�PI3K attivazione

da segnali di crescita cellulare e sopravvivenza

� Modulazione di effetti metabolici

Attivazione di TRK

PFK2HK2

GLICOLISI

SINTESI PROTEICA E LIPIDICA -BIOGENESI RIBOSOMI- mRNAtrascrizione

HIF1

HIF1 and MYC

�HIF1 Incrementa la via glicolitica e blocca l’utilizzo del piruvato nel TCA

�MYC Incrementa la biogenesi dei mitocondri e la via della glutamina

Nature Reviews Cancer 8, 51-56 (January 2008) |doi:10.1038/nrc2274The interplay between MYC and HIF in cancerChi V. Dang1, Jung-whan Kim1,2, Ping Gao1 & Jason Yustein1

A

PDK1, PyruvateDehydrogenase Kinase 1;

Moreover, many canonical cancer-

associated signaling pathways induce

metabolic reprogramming. Target genes

activated by HIF decrease the dependence

of the cell on oxygen, whereas Ras, Myc,

and Akt can also upregulate glucose

consumption and glycolysis. Loss of p53

may also recapitulate the features of the

Warburg effect, that is, the uncoupling of

glycolysis from oxygen levels.

AMPK pathway�Effetto opposto di AKT1

�Attivata quando il rapporto AMP/ATP è alto

�In diversi tumori si è trovata una soppressionedi questa via

http://www.cellsignal.com/reference/pathway/AMPK.html

Shackelford DB, Shaw RJ. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in

tumour suppression Nat Rev Cancer. 2009.

p53 Signaling Pathway

Post-translational modification of p53 in tumorigenesisAnn M. Bode & Zigang DongNature Reviews Cancer 4, 793-805 (October 2004)

� p53 è una proteina altamente instabile con una emivita di 20 min

� E’ un potente fattore trascrizionale, regola l’espressione di 30 geni

� Se la riparazione del DNA non viene effettuata , p53 induce apoptosi cellulare

� Circa il 95 % dei tumori presenta una mutazione di p53

La perdita di funzione di p53 potrebbe essere il

fattore trainante principale dell’ acquisizione del

fenotipo glicolitico da parte della cellula tumorale

Controllo molecolare dell’attività glicoliticanella cellula tumorale

Condizione ipossicaAcidosi latticaAttivazione oncogene H-RAS

↓

attivazione HIF1a↓

Aumento trascrizionale di recettori GLUT 1/3enzimi esochinasi2, aldolasi, fosfofruttochinasi

- Attivazione oncogene c-myc↓

aumento trascrizionale lattico deidrogenasi LDHA

� PKM2 la bassa attività spinge gli intermedi della glicolisi verso altre vie soprattutto NADPH sintesi .

� La cellula tumorale che l’esprime ha vantaggio sulle altre

2. Incremento delle vie biosintetiche

Ricordate la citrato liasi?

cytosol

La citrato liasifornisce carboni, di origine glucidica, alla sintesi dei trigliceridi.

Sintesi degli acidi grassi nelle cellule tumorali

Hatzivassiliou et al. (2005) Cancer Cell 8, 1-11

c-Myc regulates glucose and glutamine metabolism.

Myc regulates entry into S phase by stimulating glucose and glutamine metabolism and

mitochondrial biogenesis.

Myc is known to regulate miRNAs and stimulate cell proliferation, transcriptionally

represses miR-23a and miR-23b, resulting in greater expression of their target protein,

mitochondrial glutaminase (GLS). This leads to up-regulation of glutamine catabolism. GLS

converts glutamine to glutamate that is further catabolized through the TCA cycle for

the production of ATP or serves as substrate for glutathione synthesis. Myc might

directly turn on the GLS gene.

Kartik N. Rajagopalan and Ralph J. DeBerardinis Role of Glutamine in Cancer: Therapeutic and Imaging Implications J Nucl Med 2011; 52:1005–1008DOI: 10.2967/jnumed.110.084244

� De-repressione genica determina sintesi di proteine “fuori luogo – fuori tempo”

� Proteine onco-fetali “ fuori tempo”(marcatori tumorali o antigeni-tumore associati)CEA-ag carcino embrionalealfa-fetoproteina

� Ormoni proteici “fuori luogo” (sindromi paraneoplastiche)� Sintesi di isoenzimi con funzionalità modificata (metabolismo ossidativo

alterato)

� Tumore “trappola d’azoto” con sottrazione di proteine per accrescimento massa neoplastica

� Aumento sintesi proteine costitutive (aumento poliribosomi)

� Diminuzione sintesi proteine secretorie (diminuzione RER)

� Mobilizzazione proteine dalla massa muscolare per gluconeogenesi

Myc e sintesi proteica

Nature Reviews Cancer 10, 301-309 ,2010 | doi:10.1038/nrc2819OPINION: MYC as a regulator of ribosome biogenesis and protein synthesisJan van Riggelen1, Alper Yetil1 & Dean W. Felsher

� Ciclo dell’urea bloccato

� Aumento della sintesi di poliammine e consumo di SAM

3. Mantenimento di un appropriato status di REDOX

NADPH

� STRATEGIE

� Piruvato Kinasi M2

� IDH1, IDH2 invece

� che IDH3 (NAD dep)

� ME1

• Aumenta la produzione per il controllo dello status di REDOX

• Diminuzione aKG citosol

2-hydroxylglutarato, 2-HG

NADPH NADP

ASPETTI CLINICO-

METABOLICI DELLE NEOPLASIE

ASPETTI CLINICO-METABOLICI DELLE NEOPLASIE

Cachessia

Perdita di peso, anoressia, perdita massa muscolare� Dissipazione energia da eccesso di metabolismo glicolitico anaerobico � Perdita materiale proteico per gluconeogenesi e per “trappola d’azoto”� Perdita grassi (glicerolo) di deposito per gluconeogenesi� Produzione di citochine tossiche da parte del tumore (TNFa)

Febbre

La crescita tumorale induce diversi effetti locali e sistemici tra cui una reazione flogistica

Le cellule della risposta infiammatoria producono le citochine IL-1 e IL-6 che mediano la reazione febbrile

Cachessia: definizione

Stato morboso caratterizzato da manifestazioni diastenia generale, grave deperimento organico,debolezza fisica e psichica (anoressia mentale).

Si possono differenziare due tipi di cachessia:

� Esogena

� Endogena

Patogenesi della cachessia neoplastica�Digiuno per: anoressia, astenia, alterazioni dell’apparato

digerente

�Alterazioni del metabolismo: energetico, glucidico,lipidico, proteico, idroelettrolitico, vitaminico

�Malassorbimento: tumori dell’apparato digerente, tumorinon gastroenterici, iatrogeno

�Mal digestione

�Patologia d’organo

Mediatori della cachessia neoplastica

� TNF-α

� IL-1

� IL-6

� IFN-γ

� LMF (Fattore mobilizzante i lipidi)

� PMF (Fattore mobilizzante le proteine)

� PIF (Fattore inducente la proteolisi)

Effetti dei mediatori della cachessia neoplastica

� Riducono l’appetito

� Stimolano il metabolismo basale

� Stimolano l’uptake di glucosio

� Stimolano la mobilizzazione di grassi e di proteine dai depositi

� Riducono l’attività della lipasi lipoproteica adipocitaria

� Facilitano il rilascio di aminoacidi dal muscolo

� Stimolano l’attività di trasporto intraepatico di aminoacidi

� Ridotta tolleranza al glucosio

� Aumentata glicemia a digiuno

� Aumentata produzione di glucosio a livello epatico

� Ridotta capacità dei tessuti periferici ad utilizzare glucosio

� Ridotta risposta all’insulina

� Deplezione lipidica sproporzionata rispetto alla perdita proteica

� Diminuzione dei grassi totali dell’organismo

� Aumento della lipolisi

� Diminuzione della lipogenesi

� Iperlipidemia

� Aumento del turnover degli acidi grassi liberi e del glicerolo

� Diminuzione della concentrazione sierica della lipasi lipoproteica

� Aumentato catabolismo proteico muscolare

� Ridotta sintesi proteica muscolare

� Aumentata sintesi proteica epatica

� Riduzione aminoacidi plasmatici totali

� Aumento turnover proteico totale

Alterazioni elettrolitiche non specifiche sono presenti in caso di:

� Vomito

� Fistole enteriche

� Sindromi da alterata secrezione di ADH

� Sindromi da alterata secrezione di ACTH

� Massiva necrosi tumorale

..METABOLIC FLEXIBILITY….

La vita immortale di Henrietta Lacks Rebecca Skloot

•Chi opera in campo biomedico conosce bene la sigla HeLa, che denota una linea cellulare di vitale importanza nelle ricerche sul cancro e su molte altre malattie: cellule speciali, tanto resistenti da essere praticamente immortali, vendute e comprate da decenni nei laboratori di tutto il mondo. Ma quelle quattro lettere racchiudono anche una storia perturbante... •La vita immortale di Henrietta Lacks” di Rebecca Skloot, uscito in Italia in agosto 2011 edito da Adelphi, è un’indagine giornalistica e un viaggio interculturale a partire dagli anni della segregazione razziale negli Stati Uniti d’America fino ai giorni nostri.

Ma chi era, dunque, Henrietta Lacks?� Fino a pochi anni fa nessuno conosceva la sua storia. I suoi stessi

familiari erano all'oscuro di quanto le cellule HeLa fossero utilizzate e studiate nei laboratori di tutto il mondo. Per anni i figli, in seguito alla morte di Henrietta, sono stati sottoposti a controlli e prelievi ospedalieri. I medici, sfruttando lo scarso livello di istruzione della famiglia Lacks, dicevano loro di voler controllare se avessero ereditato la malattia della madre, in verità cercavano di capire se possedessero anch'essi quelle cellule speciali.

� La curiosità dell'autrice verso tale insolita vicenda nasce tra i banchi del liceo, quando il professore di scienze, raccontando alla classe della scoperta delle cellule HeLa, menziona il nome di Henrietta, ma non sa aggiungere altro.

Henrietta lacks foundation� http://henriettalacksfoundation.org/

� Welcome to the web page for The Henrietta Lacks Foundation, a non-profit organization founded by Rebecca Skloot, author of The Immortal Life of Henrietta Lacks, who is donating a portion of her book’s proceeds to the Foundation. Henrietta was a poor black tobacco farmer whose cancer cells, taken without her knowledge, became one of the most important tools in medicine, with damaging consequences for her family who today can’t afford access to the health care advances their mother’s cells helped make possible. The Foundation strives to provide financial assistance to needy individuals who have made important contributions to scientific research without personally benefitting from those contributions, particularly those used in research without their knowledge or consent. The Foundation gives those who have benefited from those contributions — including scientists, universities, corporations, and the general public —a way to show their appreciation to such research subjects and their families.

Notizie sul web

� http://www.moebiusonline.eu/fuorionda/Henrietta_Lacks.shtml� Intervista all’autrice� http://www.youtube.com/watch?v=wRrNjHYxP_o� Sito del libro� http://rebeccaskloot.com/the-immortal-life/

� http://cultura.biografieonline.it/le-cellule-sono-immortali/� http://www.corriere.it/cultura/libri/11_settembre_06/rebecca-skloot-la-

vita-immortale-di-henrietta-lacks_164bb142-d7af-11e0-af53-ed2d7e3d9e5d.shtml

L’imperatore del maleSiddhartha Mukherjee Traduzione Roberto Serrai

Premio Pulitzer per la saggistica nel 2011L' imperatore del male. Una biografia del cancroThe Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer

�«Le cellule tumorali sono versioni più perfette di noi stessi».

� Questa affermazione arriva a pagina 26 di un volume di oltre 700, ma invece di togliere al lettore ogni speranza, e quindi qualsiasi voglia di proseguire nell’impegnativa lettura, ne stimola l’interesse e la curiosità. L’imperatore del male (Neri Pozza), il libro di Siddhartha Mukherjee, oncologo americano, indiano di nascita, che si è aggiudicato il premio Pulitzer per la saggistica nel 2011, ci accompagna nella scoperta di una malattia che, come suggerisce il titolo originale del libro, è l’imperatore di tutti i malanni.

� Una malattia antica di millenni che la scienza medica da lunghissimo tempo si è impegnata a sconfiggere prima ancora di conoscerla davvero. Seguire le tappe del suo dis-velamento è un percorso affascinante che insegna molte cose non solo sul cancro ma anche su come la scienza l’abbia affrontato, con errori madornali, tentativi fatti alla cieca, incredibili colpi di fortuna, speranze deluse e apparenti contraddizioni.”

Web links� http://en.wikipedia.org/wiki/Siddhartha_Mukherjee� http://www.youtube.com/watch?v=vLH7e724TjA� http://www.youtube.com/watch?v=etVqcO-eBrM� http://blog.panorama.it/hitechescienza/2011/10/07/la-

biografia-del-cancro-merita-il-premio-pulitzer/� http://www.scienzainrete.it/contenuto/articolo/l-imperatore-

del-male-biografia-del-cancro