medicamentos obtidos por nanotecnologia: desafios e...
TRANSCRIPT
Medicamentos obtidos por nanotecnologia: desafios e oportunidades
Adriana Raffin Pohlmann
Interdisciplinaridade
• A nanotecnologia está revolucionando muitos setores tecnológicos e indústrias: • tecnologia da informação,
• segurança interna,
• medicina,
• transporte,
• energia,
• segurança alimentar e
• ciência ambiental, dentre muitos outros.
https://alexandrommv.wordpress.com/2014/05/03/o-enigmatico-mundo-da-nanociencia/
https://www.nano.gov/you/nanotechnology-benefits
Nanotecnologia
• A nanotecnologia é o entendimento e controle da matéria em nanoescala, em dimensões entre aproximadamente 1 e 100 nanômetros, onde fenômenos únicos possibilitam novas aplicações.
• Abrangendo ciência, engenharia e tecnologia em nanoescala, a nanotecnologia envolve imagens, medidas, modelagem e manipulação de matéria nessa escala de tamanho.
https://www.nano.gov/nanotech-101/what
Biolab
União Europeia
• Nanomaterial
0.01 0.1 1 10 100 1000
Nu
mer
o (
%)
micrometros
mediana ≤ 100 nm
http://www.abdi.com.br/Estudo/GUTERRES%20E%20POHLMANN%20APRSENTACAO%20FINAL%20corrigida.pdf
Nanomateriais
• Nanosized and nanostructured materials• Estrutura formada por ligações primárias
• Estrutura formada por ligações secundárias
dendrímeros fulerenos nanotubos de carbono
pontos quânticos
nanopartículas metálicas
nanopartículas de óxidos metálicos
lipossomas
nanoesferas
nanocápsulas
Nanopartículas lipídicas
nanoemulsion
micelas poliméricas
nanopartículade sílica
Nanomedicina
• A nanotecnologia está ampliando as ferramentas médicas, conhecimentos e terapias atualmente disponíveis.
• A nanomedicina, a aplicação da nanotecnologia na medicina, baseia-se na escala natural dos fenômenos biológicos para produzir soluções precisas para prevenção, diagnóstico e tratamento de doenças.
https://www.nano.gov/you/nanotechnology-benefits
Prevenção Diagnóstico Tratamento
Pesquisa científica
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
20
13
20
14
20
15
20
16
20
17
20
18
20
19
Nú
me
ro d
e d
ocu
me
nto
s
Ano Publicação
nano* and drug
119.481 documentos
O foco principal dos estudos é a terapêutica
Prevenção
Diagnóstico
Estudos clínicos
• Panorama geral dos estudos clínicos • lipossomas
2367 Studies found for: liposome
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
Estudos clínicos
• Estudos em fase de recrutamento• lipossomas
484 Studies found for: liposome | Recruiting, Not yet recruiting Studies
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
371 Studies found for: nanoparticles
Crescimento de 52% em 3 anos
Estudos clínicos
• Panorama geral dos estudos clínicos • nanopartículas
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
Estudos clínicos
• Estudos em fase de recrutamento• Nanopartículas
106 Studies found for: nanoparticle | Recruiting, Not yet recruiting Studies
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
Nossa contribuição
• Panorama geral dos estudos clínicos • Nanocápsula
1 Study found for: nanocapsule
https://clinicaltrials.gov/ct2/home
Oportunidade
• Existe uma construção comunitária em torno do empreendedorismo nano. • Você é um pesquisador interessado em comercializar sua tecnologia?
• Ou você é um empreendedor experiente que conseguiu transferir com sucesso tecnologias nano para o mercado?
• Ou você faz parte do ecossistema de suporte que ajuda os empreendedores a navegar com sucesso pelo complexo caminho de desenvolvimento de tecnologia?
Se afirmativo, junte-se à conversa. Congratulamo-nos com suas ideias. ([email protected])
https://www.nano.gov/nanoentrepreneurshipnetwork
Official website of the United States National Nanotechnology Initiative
Oportunidade
• Abordagem da FDA para a regulamentação de produtos de nanotecnologia (23/03/2018)• A FDA não julga categoricamente todos os produtos que contêm
nanomateriais ou que envolvem a aplicação da nanotecnologia como intrinsecamente benignos ou nocivos.
• A FDA regulamentará os produtos nanotecnológicos sob as autoridades estatutárias existentes, de acordo com as normas legais específicas aplicáveis a cada tipo de produto sob sua jurisdição.
https://www.fda.gov/science-research/nanotechnology-programs-fda/fdas-approach-regulation-nanotechnology-products
ANVISA
• Comitê Interno de Nanotecnologia está elaborando uma minuta de resolução (RDC) que • dispõe sobre a obrigatoriedade de informar a composição e as
características dos produtos que se enquadram na definição de nanomateriais.
• Essa norma visa essencialmente coletar informações sobre os produtos já existentes no mercado ou em vias de registro/cadastro. Essa informação é importante para que se possa• dimensionar a necessidade regulatória de produtos nanotecnológicos e • definir critérios, mecanismos, procedimentos e possíveis instrumentos
formais para intervenção e atuação da Agência em relação aos produtos sujeitos à vigilância sanitária que contêm nanopartículas ou nanomateriaise utilizam nanotecnologias.
• Atualizado: 20 / 03 /2015http://portal.anvisa.gov.br/anvisa-esclarece?p_p_id=baseconhecimentoportlet_WAR_baseconhecimentoportlet&p_p_lifecycle=0&p_p_state=normal&p_p_mode=view&p_p_col_id=column-2&p_p_col_pos=1&p_p_col_count=2&_baseconhecimentoportlet_WAR_baseconhecimentoportlet_assuntoId=21&_baseconhecimentoportlet_WAR_baseconhecimentoportlet_conteudoId=2545&_baseconhecimentoportlet_WAR_baseconhecimentoportlet_view=detalhamentos, acesso em 13/08/2019
Produtos no mercado
• Nanocristais• Emend® (Merck & Co., Inc., NJ, EUA) anti-emético• Ostim® (Osartis GmbH & Co. KG, Dieburg, Alemanha)
é uma pasta nanocristalina de hidroxiapatita de cálcio (HA)
• Rapamune® (Wyeth Pharmaceuticals Inc., subsidiaria da Pfizer Inc., PA, USA) usado para prevenir a rejeição de transplantes renais
• Vitoss® (Orthovita, Inc. PA, EUA), é um substituto de enxerto ósseo sintético
• Ritalina® (Novartis, Suíça, Basiléia), usada para o tratamento de distúrbios de hiperatividade em crianças.
• TriCor® (Abbott Laboratories, IL, EUA) usado para reduzir níveis de triglicérides e colesterol para prevenir o desenvolvimento de aterosclerose. Nanomedicine (Lond.) (2019) 14(1), 93–126
Produtos no mercado
Nanomedicine (Lond.) (2019) 14(1), 93–126
Produtos no marcado
Nanomedicine (Lond.) (2019) 14(1), 93–126
Cadeia produtiva
http://www.abdi.com.br/Estudo/GUTERRES%20E%20POHLMANN%20APRSENTACAO%20FINAL%20corrigida.pdf
Principais fabricantes
• Top players:• Sanofi • Merck • Pfizer • Cerulean Pharma • Selecta Biosciences • Nanobiotix • Magforce • Celgene • Celsion Corporation• Novartis • GSK • Eli Lilly • Astrazeneca
https://www.wiseguyreports.com/reports/3311808-global-nano-pharmaceutical-market-by-manufacturers-regions-type
Nossa contribuição
• Nanocosmético• Photoprot
PhotostabilityPhotoprotection
Desafios
• Obtenção de formulações cineticamente estáveis
• Compreensão dos fenômenos biológicos
• Preocupação com segurança
• Transposição de escala e fabricação industrial
• Barreiras econômicas e financeiras
Desafios
• Obtenção de formulações cineticamente estáveis
• Compreensão dos fenômenos biológicos
• Preocupação com segurança
• Transposição de escala e fabricação industrial
• Barreiras econômicas e financeiras
Formulações cineticamente estáveis
• Interações entre nanopartículas e mecanismos de estabilização• Estabilização eletrostática
• Estabilização por impedimento estéreo
• Estabilização eletrostérica
Adv Colloid Interface Sci, 222, Pages 332-349 (2015)
Formulações cineticamente estáveis
• Estabilização eletrostática
Nature Materials, 8, pages 543–557 (2009)
Formulações cineticamente estáveis
• Estabilização por impedimento estéreo
J Colloid Interface Sci, 302(2), pages 522-529 (2006)
Formulações cineticamente estáveis
Figure 1.3: Schematics of electrosteric stabilization: (a) charged particles with nonionic
polyme rs; (b) polyelectrolytes attached to uncharged particles.
http://muri.lci.kent.edu/References/NIM_Papers/stabilization_of_NP_suspensions/2002_Shi_steric_stabilization.pdf
• Estabilização eletrostérica
Nossa contribuição
0.01 0.1 1 10 1000
4
8
12
16 LNC
PC
NCPC
LNC0
NC0
Vo
lum
e (
%)
Diameter (m)
Dia 1
LNCPC NCPC LNC0 NC0
Dia 150
( ) 2
1
2
1
* 1
2
3)(~
−=
−
d
QsgBS
PCS
Turbiscan
1 h de análise
Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 431, pages 93– 104(2013)
Desafios
• Obtenção de formulações cineticamente estáveis
• Compreensão dos fenômenos biológicos
• Preocupação com segurança
• Transposição de escala e fabricação industrial
• Barreiras econômicas e financeiras
Compreensão dos fenômenos biológicos
• A compreensão dos mecanismos fundamentais de absorção intracelular, tráfico e destino de nanomateriais em matrizes biológicas complexas, é necessária.
Nature Materials, 8, pages 543–557 (2009)
Corona biomolecular
• Proteínas e outras biomoléculas se ligam à superfície da nanopartícula, formando uma camada de adsorção (corona biomolecular) que modifica suas propriedades físico-químicas e define suas interações com os sistemas vivos.
• Apesar dos avanços significativos em nossa compreensão da corona biomolecular nos últimos anos, ainda há visões divergentes de sua estrutura e dinâmica microscópica.
https://www.advancedsciencenews.com/protein-corona-nanoparticles-viewed-nanoparticle-sizing-perspective/
Interface nano-bio
• A corona constitui uma interface nano-bio primária que determina o destino da nanopartícula. • Características pré-existentes ou iniciais dos material contribuem para a
formação da corona em um ambiente biológico.
• Taxas características de fixação / desprendimento de proteínas, interações competitivas de ligação, impedimento estéreo por surfactantes e polímeros adsorvidos, e o perfil de proteínas do fluido corporal levam a mudanças dinâmicas na corona.
• A corona pode mudar quando as partículas se movem de um compartimento biológico para outro.
Interface nano-bio
Nature Materials, 8, pages 543–557 (2009)
Interface nano-bio
• A corona constitui uma interface nano-bio primária que pode causar efeitos deletérios nas proteínas interativas. • Mudanças na estrutura e função das proteínas como resultado da
interação com a superfície das nanopartículas podem levar a potenciais mecanismos moleculares de lesão que poderiam contribuir para a patogênese da doença.
Nature Materials, 8, pages 543–557 (2009)
Nossa contribuição
• Glioblastoma
Representative sections of the aortic sinus from the vehicle and scFv anti-LDL(-)-
MCMN-Zn groups; red color indicates lipid accumulation, green color indicates
collagen fibrils and blue color indicates the nuclei
Effect of treating C57BL/6J Ldlr/ mice with
• Aterosclerose
Cavalcante et al., EJPB, v. 107, p. 120-9 (2016)
Rodrigues et al., JBN, v. 12(5), p. 986-1000 (2016)
Profa. Sandra Farsky Profa. Dulcineia Abdalla
UFRGS-USP
Interiorização celular
• As características intrínsecas das nanopartículas que promovem a ligação superficial (rugosidade, hidrofobicidade, carga catiônica) geralmente levam a forças de ligação não específicas (marcadas por asteriscos) que promovem a captação celular.
• Em contraste, interações específicas receptor-ligante geralmente levam à captação endocítica. Uma combinação de forças de ligação não específicas na superfície de partículas pode levar à penetração direta da membrana da superfície sem a necessidade de envolver os compartimentos endocíticos.
Nature Materials, 8, pages 543–557 (2009)
Nossa contribuição
• Nanocápsulas contendo doxorrubicina
DOX-LNC
endocytosis mediated by caveolin
10,250 DOX molecules
per LNC
Materials Science and Engineering C, 76, pages 374–382 (2017)
Desafios
• Obtenção de formulações cineticamente estáveis
• Compreensão dos fenômenos biológicos
• Preocupação com segurança
• Transposição de escala e fabricação industrial
• Barreiras econômicas e financeiras
Preocupação com segurança
• Paralelamente ao desenvolvimento da nanomedicina, surgiu também um campo conhecido como nanotoxicologia.• Nanotoxicologia refere-se ao estudo do potencial impacto negativo das
interações entre nanomateriais e sistemas biológicos.
ISBN 978-1-4614-8993-1
Preocupação com segurança
• Tendências qualitativas de biocompatibilidade pela triagem in vivo (~130 nanopartículas, terapêutica).
• Biocompatibilidade in vivo - principais variáveis independentes são: • tamanho, • potencial zeta e • dispersibilidade (hidrofobicidade).
• Partículas catiônicas ou partículas com alta reatividade superficial são mais propensas a serem tóxicas (tonalidade vermelha)
• Partículas maiores relativamente hidrofóbicas ou pouco dispersas são removidas rápida e seguramente (tonalidade azul) pelo sistema reticuloendotelial (RES).
• Partículas que promovem efeitos avançados de permeação e retenção (EPR) geralmente têm tamanhos intermediários e cargas de superfície relativamente neutras.
Size
Nature Materials, 8, pages 543–557 (2009)
Nossa contribuição
• Sugestão de algoritmo para a classificação de um produto como nanomaterial.
1. Apresenta propriedades diferentes do que o mesmo material nas suas formas atômica, molecular ou bulk?
2. Contém nanoestruturas menores que 1000 nm?
3. Os nano-objetos são fibrosos ou têm uma dimensão preponderante? (inclusão no Fórum de Competitividade Nano, MDIC)
4. Contém nanopartículas insolúveis menores que 100 nm?
5. Contém nanopartículas solúveis ou lábeis?
6. Os dados existentes comprovam a segurança do uso de nanopartículas solúveis ou lábeis?
7. Contém nanopartículas solúveis ou lábeis menores que 100 nm?
8. Os dados existentes comprovam a segurança das substâncias solubilizadas a partir das nanopartículas solúveis ou lábeis?
Nanoestrutura Pergunta
1 2 3 4 5 6 7 8
Não é
nanomaterial
N - - - - - - -
Não é
nanomaterial
S N - - - - - -
Nanomaterial I S S S - - - - -
Nanomaterial II S S N S - - - -
Nanomaterial III S S N N N - - -
Nanomaterial IV S S N N S S - -
Nanomaterial V S S N N S N S -
Nanomaterial VI S S N N S N N S
Nanomaterial VII S S N N S N N N
FRONZA, T., GUTERRES, S S, POHLMANN, A. R., TEIXEIRA, H. Nanocosméticos: em
direção ao estabelecimento de marcos regulatórios, ISBN 9788590748304. Porto Alegre :
Editoração e impressão: Gráfica da UFRGS, 2007, v.1. 61 pp.
Sugestão para análise caso a caso destacados em vermelho
Nossa contribuição
• Nenhuma toxicidade apreciável de nanocápsulas de núcleo lipídico foi observada após adminitração i.p. em ratos.• Bulcão et al., Toxicol. Sci, 132(1), 162–176 (2013)
• Avaliação toxicológica in vivo de nanocápsulas de núcleo lipídico não apresentou toxicidade apreciável após 28 dias consecutivos de administração intradérmica em ratos. • Bulcão et al., EJPB, 86, 167–177 (2014)
• Nanocápsulas de núcleo lipídico, especialmente via i.p. em ratos, não alterou o estado oxidativo em uma abordagem sistemática de doses repetidas.• Bulcão et al., Toxicol. Res., 4, 994–1005 (2015)
• Após administração i.v. em ratos de nanocápsulas de núcleo lipídico, não foram observados efeitos cardiotóxicos pelo ECG, análises ecocardiográfica, pressão arterial, bioquímica e histopatológica.• Fracasso et al., Toxicol. Res., 5, 168 (2016)
Desafios
• Obtenção de formulações cineticamente estáveis
• Compreensão dos fenômenos biológicos
• Preocupação com segurança
• Transposição de escala e fabricação industrial
• Barreiras econômicas e financeiras
Transposição de escala e fabricação industrial
• Escalonamento de tecnologias laboratoriais ou piloto para produção consistente e reprodutível para comercialização.• Entendimento do mecanismo de formação das nanopartículas
• Controle dos parâmetros fundamentais que governam o processo
J Drug Del Sci Technol 30, pages 180-189 (2015)
Transposição de escala e fabricação industrial
• Elevado grau de complexidade
http://www.abdi.com.br/Estudo/GUTERRES%20E%20POHLMANN%20APRSENTACAO%20FINAL%20corrigida.pdf
Nossa contribuição
• Deslocamento de solvente• diâmetros controlados variando a
viscosidade da fase orgânica
• Emulsificação• diâmetros controlados variando o
tensão superficial da fase orgânica
Poletto et al., COLSUA 324, 105–112 (2008)Jornada et al., Soft Matter, 8, 6646–6655 (2012)
Desafios
• Obtenção de formulações cineticamente estáveis
• Compreensão dos fenômenos biológicos
• Preocupação com segurança
• Transposição de escala e fabricação industrial
• Barreiras econômicas e financeiras
Barreiras econômicas e financeiras
• Apesar do número de patentes sobre tecnologias de entrega de nanodrogas, a comercialização ainda está em seu estágio inicial.
• Alto custo de desenvolvimento de novos produtos e dificuldades no estabelecimento de parcerias público-privadas restringem a inovação.
• Startups têm pouca chance de levar produtos ao mercado sem o apoio da 'Big Pharma‘, que é capaz de fornecer os recursos financeiros e o conhecimento necessários para alcançar o sucesso regulatório e comercial.
• Necessidade de estabelecimento de marco regulatório.
• Existência de barreiras não tarifárias influencia o comércio internacional.
Perspectivas
• Novo relatório de inteligência de mercado da BIS Research• Mercado global de drogas nanofarmacêuticas - Análise e Previsão
• o mercado global de medicamentos nanofarmacêuticos deverá crescer mais de US$ 79,29 bilhões até 2026, crescendo a uma taxa (CAGR) de 8,12% (2018-2026).
• o crescimento do mercado é auxiliado pelo crescimento notável nos sistemas de entrega de fármacos (lipossomas e nanopartículas poliméricas).
https://www.prnewswire.com/news-releases/global-nanopharmaceutical-drugs-market-is-expected-to-reach-79-29-billion-by-2026-832020991.html
Perspectivas
• Os principais fatores que impulsionam o crescimento desse mercado são:• o financiamento governamental e privado para apoiar o desenvolvimento
da medicina regenerativa,
• o aumento da prevalência de doenças crônicas e doenças genéticas,
• o aumento dos gastos globais com saúde e o rápido crescimento do envelhecimento da população.
https://www.prnewswire.com/news-releases/global-nanopharmaceutical-drugs-market-is-expected-to-reach-79-29-billion-by-2026-832020991.html
Perspectivas
• A principal estratégia das empresas farmacêuticas e de biotecnologia é caracterizar a nanomedicina através de pesquisa e desenvolvimento.
• A ideia é realizar todo o processo dentro da empresa, com a ajuda de uma experiente equipe de pesquisadores.
• Modelos de negócios entre empresas e parceiros de pesquisa, como universidades ou laboratórios acadêmicos para a caracterização de nanomateriais, ajudariam a reduzir o custo da empresa.
• Outras opções incluem institutos de pesquisa que licenciam a fabricação e a comercialização do produto baseado em nanomedicina para empresas maiores.
https://www.prnewswire.com/news-releases/global-nanopharmaceutical-drugs-market-is-expected-to-reach-79-29-billion-by-2026-832020991.html
Perspectivas
(...)
(...)
Muito obrigada