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Pôle PHARMACIE

LH. KM Anticoagulants 2012-2013 1

MEDICAMENTS en CARDIOLOGIE

ANTICOAGULANTS (2h)

Hôpital Pasteur Pôle Pharmacie – CHU Nice

Ly-Hor HENG

PO

Inj

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LH. KM 2Anticoagulants 2012-2013

Objectifs de l’UE S3

I. Repérer les familles thérapeutiques, leurs moyens d’action et leurs indications

II. Connaitre les risques et dangers des interactions médicamenteuses

I. Connaitre les précautions de la médication pour des populations spécifiques

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LH. KM 3

Plan

I. Représentants

II. Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques III. Indications

IV. Voies et modalités d’administration

V. EI et surveillance

VI. Interactions médicamenteuses et CI

VII. Points essentiels

Anticoagulants 2012-2013

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LH. KM Anticoagulants 2012-2013 4

ANTICOAGULANTS

I Représentants

PO

Inj

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LH. KM 5

ANTICOAGULANTS PO

I Représentants

1/AVK anti Vitamine K Acenocoumarol

MINISINTROM 1 mg cp SINTROM 4 mg cp quadriséc

•Tous disponibles au CHU

Fluindione PREVISCAN 20mg cp séc

Warfarine COUMADINE 2 mg cp séc COUMADINE 5 mg cp séc


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LH. KM 6

ANTICOAGULANTS PO

I Représentants

* Disponibles au CHU

2/ Rivaroxaban XARELTO 10 mg cp pellic *

Nouveautés : dosage à 15 et 20mg

Très prochainement Apixaban (ELIQUIS®)

3/ Dabigatran PRADAXA 110mg gél et 75mg gél *

Nouveauté : dosage à 150mg


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LH. KM 7

Rappel La coagulation est un mécanisme protecteur qui permet d’arrêter les hémorragies par le biais de la formation d’un caillot au point du saignement

ANTICOAGULANTS PO

II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiques

Buts (activateurs/Inhibiteurs)•prévention des saignements spontanés en situation normale•arrêt des hémorragies en cas de lésions vasculaires

Activation endogène (contact avec collagène)

Activation exogène (blessure)


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LH. KM 8

Les facteurs de coagulation sont fabriqués par le foie, certains avec de la vitamine K

II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiquesAVK

Utilisation thérapeutique des AVK ou Antivitamines K pour rendre le sang moins coagulable


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II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiquesAVK

Ac. glutamique

Ac.gamma carboxyglutamique

Facteur IIProthrombine

60hProt S 60h

C 9h

Vitamine K oxydéeKO

Vitamine K époxy réductaseVKORC1

Vitamine K réduiteKH2

Facteur VII6h

Facteur IX24h

Facteur X40h

AVK

9LH. KM

FOIE

9Anticoagulants 2012-2013

Les AVK inhibent le cycle de régénération de la vitamine K (zymogenes en facteurs activés) demi-vie des facteurs

État d’équilibre jamais atteint avant 7-10 jours Débuter le traitement en même temps que les héparines dans un but

de relais

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LH. KM 10

Inhibiteur direct du facteur XaRivaroxaban Xarelto®

II Mécanisme d’action - Propriétés pharmacologiquesNouveaux anticoagulants oraux

Inhibiteur direct de la thrombineDabigatran Pradaxa®


Apixaban (Eliquis®)

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LH. KM 11

NB Lorsque le caillot de sang se forme dans une veine proche de la surface de la peau, on parle de thrombose veineuse superficielle (traitement compressif par bandages plutôt que par chaussette ou bas + Héparines)

III Indications

ANTICOAGULANTS

MTEV maladie thromboembolique veineuse

EP l'embolie pulmonaire = complication grave qu'il faut soigner en urgence (mortalité non traitée : 25-30 % environ)


TVP thrombose veineuse profonde , = la formation d'un caillot de sang au sein d'une veine, entravant la circulation sanguine.

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LH. KM 12

En relais des héparines

III IndicationsAVK

INDICATIONS CLINIQUES INR

- Thromboses veineuses et des embolies pulmonaires- Chirurgie à haut risque thrombotique - Prothèse cardiaque tissulaire, valvulopathie, infarctus du myocarde,

fibrillation auriculaire, valve aortique

2 à 3

- Prothèse valvulaire mécanique (haut risque)- Thrombose associée à des antiphospholipides

3 à 4,5


-Prévention des complications thrombo-emboliques des cardiopathies emboligènes et des infarctus du myocarde compliqués ;-Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), ainsi que la prévention de leurs récidives.

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LH. HENG 13

III IndicationsNouveaux anticoagulants oraux

LH. KM 13

NE SONT PAS des traitements « relais » ≠ AVK

FA : Alternative aux AVK, particulièrement en cas de fluctuation de l’INR dans la zone thérapeutique

Pradaxa®


Xarelto®

(*) Cl rénale < 50ml/mn, sujet âgé ou traitement par amiodarone, verapamil…

(*)

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LH. KM 14

Per os

Prise à horaire régulière

Tous peuvent être administrés en une seule prise par jour de préférence le soir afin de pouvoir modifier la posologie dès que possible après les résultats de l'INR

En cas d’oubli et quand il y a une seule prise journalière : la dose oubliée peut être prise si délai < 8h de l’heure habituelle de prise.Passé ce délai, il est préférable de « sauter » la prise et de prendre la suivante à l’heure habituelle

La posologie est toujours progressive – Adaptation souvent faite par ¼ de cp en lien avec l’INR obtenu (Voir surveillance)

IV Voies et modalités d’administrationAVK


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LH. KM 15

Per os

Prise à horaire régulière

!!!! Schéma de prise à respecter +++ (pas d’antidote si surdosage)

En cas d’oubli •Xarelto : le patient doit prendre immédiatement le cp oublié et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain. Cp écrasable.•Dabigatran : cp oublié peut être pris jusqu’à 6h avant la dose suivante. Jamais de double dose

!!! gélule à prendre telle quelle sans ouverture car dès lors il y a modification de la BD avec risque hémorragique accrue

Pas de surveillance par INR

IV Voies et modalités d’administrationNouveaux anticoagulants oraux


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LH. KM 16

V Effets Indésirables – SurveillanceAVK

1/ Risque hémorragique – EI le plus fréquent du traitement

Première cause d’effets indésirables graves Première cause d’hospitalisation pour effets indésirables médicamenteuse

Près de 900 000 patients traités en France

17 000 hospitalisations en France par an sont liées à des accidents hémorragiques imputables aux AVK ou surviennent chez des patients sous AVK (enquêtes des CRPV et Afssaps)

12 à13 % des hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux RISQUE: évènements hémorragiques ou thrombotiques

5000 à 6000 accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK par an


Médicaments à fenêtre thérapeutique étroite + interactions alimentaires et médicamenteuses nombreuses

ENEIS 1 et 2 / EMIR

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LH. KM 17


Surveillance clinique - Signes de surdosage mineur : ecchymoses , épistaxis, gingivorragie grave : rectorragie, hémorragies intracérébral, hémorragies intra-abdominal,

hématomes intramuraux digestifs, hématomes S.C. ou musculaires Pas d’administration IM chez les patients anticoagulés

NB autres signes : une fatigue qui dure , non expliquée, pouvant parfois s'accompagner d'une certaine pâleur inhabituelle, parfois même de malaises, doit faire évoquer de possibles hémorragies invisibles (internes), aiguës ou chroniques.


Surveillance biologique : INR cible du patient

Le temps passé dans la zone thérapeutique n’excède jamais plus de 65%, même dans les études randomisées les plus récentes. Autrement dit, pendant près de 40% du temps passé sous traitement, •le patient est soit trop anticoagulé (INR > cible) , courant alors un risque hémorragique, •soit pas assez anticoagulé (INR < cible) et courant un risque thrombotique

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LH. KM 18

* La vitamine K = contenue dans divers aliments mais également produite par les bactéries de l’intestin les antibiotiques déséquilibrent la flore intestinale, donc le traitement par AVK

l’INR (International Normalized Ratio). En dehors de tout traitement par AVK, l’INR d’un sujet normal < ou = à 1, 2En traitement , selon indication : entre 2 à 4,5 selon indication

Contrôle de l’INR = indissociable des traitement par AVKIdéal : un INR avant de commencer le traitement afin de détecter un éventuel trouble de la coagulation1er INR au matin du 4ème jours, puis 1-2 fois / semaine jusqu’à stabilisation (2 INR cibles consécutifs) I mensuel maximum

3 jours après tout changement de posologie ou modification de traitement, dont antibiotiques* ….!!!! Nombreux interactions médicamenteuses – Cf plus loin

Un INR < cible reflète une anticoagulation insuffisante = sous dosageUn INR > cible reflète un excès d’anticoagulation = surdosage


Rappel


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LH. KM 19

Qu’est ce que le TQ, TP – lien avec INR ?

TP ou Taux de Prothrombine = transformation d'un temps de coagulation (TQ ou Temps de Quick) en % explore la voie extrinsèque de la coagulation, donc les facteurs II*, V, VII*, et X* de

la coagulation. * vitamine K dépendants

TP d’un sujet normal = 100%

Mais les résultats de TP sont différents d’un laboratoire à un autre…(réalisation technique, réactif laboratoire - thromboplastine…)

Difficile donc pour un médecin de suivre son patient traité par AVK

Utilisation d’une Thromboplastine Internationale de référence par rapport à laquelle chaque fabricant a été obligé de tester son réactif.

Cette comparaison a fait apparaître un facteur appelé ISI (International Sensitivity Index) à partir duquel un savant calcul permet d’obtenir lINR



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LH. KM 20

NB : le prélèvement doit se faire de préférence à jeun( interférence avec la lecture opacification).

!!! Délai d’acheminement <4H car après : dégradation / activation de protéines de l’hémostase annulation du test



INR et prélèvement

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LH. KM 21

AFSSaPS Carnet d’information et de suivi du traitement



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LH. HENG 25

Surdosage



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HAS Avril 2008

Ampoule buv/inj nourrisson à 2 mg/0.2 ml

Ampoule buv/inj à 10 mg/1 ml

26LH. KM 26

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HAS Avril 2008


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LH. HENG 28


Surdosage 2 antidotes

1 : Vitamine K Solution buvable et injectable (IV ou IM) à 10 mg/1ml - posologie : 1 à 10mg

Ne pas utiliser la voie IM chez le patient anticoaguléNB Après un traitement par de fortes doses de vitamine K, un délai peut être observé avant le retour de l'efficacité des AVK. Si le traitement par AVK doit être repris, il faudra envisager une période transitoire de traitement par héparine

2 : CCP (concentré de complexe prothrombinique) KANOKAD® !!!!! Médicament Dérivé du Sang (MDS) !!!!!Traçabilité 40 ansSituations d’hémorragie grave ou d’urgence chirurgicale

Administration IV – débit recommandé 4ml/min Réversion immédiate (INR visé < à 1.5) Association à l’administration de vitamine K permet de prolonger cette réversion au de là de la 6ème heure qui suit l’administration des facteurs de coagulation. Evite une nouvelle administration du CCP


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LH. HENG 29LH. KM 29Anticoagulants 2012-2013

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LH. HENG 34LH. KM 34

UTILISATION A PARTIR DE LA RESERVE DE SERVICE

Bordereau pour la pharmacie – Dossier transfusionnel du patient


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LH. KM 35


Nécrose cutanée centrale induite par AVKSrinivasan AF Arch Intern Med 2004;164:66-70

2/Autres EI

a/ Troubles cutanés : -alopécie -éruptions, -nécroses (rares) au début du traitement. Se produisent chez des patients ayant un déficit congénital en protéine C (ou en son co-facteur, la protéine S) : demi-vie courte de la protéine C (inhibiteur vitamine K dépendant) le taux s'effondre ( hypercoagulabilité transitoire) avant l'action sur les facteurs de coagulation entraînant des phénomènes de micro thromboses capillaire, responsables des lésions cutanées.

Localisations préférentielles : seins, cuisses, fesses, mollets …

Ces patients : CI des AVK?Non mais héparinothérapie, avec relais AVK à des doses très progressives pour éviter la phase d'hypercoagulabilité initiale transitoire.


NB : Des nécroses cutanées peuvent aussi apparaître quand les AVK sont réintroduits trop précocement après la survenue d’une TIH.

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LH. KM 36


2/Autres EI :

b/ Troubles digestif (diarrhées) c/ Manifestations immuno allergiques : prurit, urticaire à l’œdème local, œdème de Quincke, cytopénie pour le Préviscan : arrêt du traitement. Ne pas le réintroduire

d/ -Médicaments d’élimination rénale surveillance de la fonction rénale

-Les facteurs de la coagulation étant synthétisés par le fois + médicament de metabolisation hépatique surveillance de la fonction hépatique

-Les AVK traversent le placenta CI si grossesse et test de grossesse femme en âge de procréer avant mis en route du traitement

- !!! Allaitement : hémorragie chez le nourrisson - sauf pour la Warfarine car ne passe pas dans le lait maternel.

CONTRE INDICATION relative si IR sévère

CONTRE INDICATION absolue si IH sévère

CONTRE INDICATION 1ER TRIMESTRE (teratogène entre 6 et 12 SEM)


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LH. KM 37

V Effets Indésirables – SurveillanceNouveaux anticoagulants oraux

1/ Risque hémorragique

Ne font pas moins saigner Pas d’antidote !! Arrêter le traitement si besoin +

• Le dabigatran peut être dialysé• Le rivaroxaban : charbon…concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou

de facteur VIIa recombinantHémostase chirurgicale ou la transfusion de plasma frais congelé

Pas de suivi de l’activité anticoagulante en routine (INR non adaptée)

Prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru : - patients âgé - ≥ 75 ans- insuffisance rénale - fonction rénale doit être systématiquement évaluée

avant la mise en route du traitement- faible poids corporel - < 50 kg - associations médicamenteuses - ne doivent pas être associés à un autre

anticoagulant, sauf dans le cadre d’un relais. - pathologies ou interventions associées à un risque hémorragique


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LH. KM 38

V Effets Indésirables – SurveillanceNouveaux anticoagulants oraux

2/ Principaux autres EI rapportés lors des essais cliniques•Diarrhées / nausées / douleurs abdominales•Anomalies de la fonction hépatique•Thrombopénie•Infarctus du myocarde•Prurit / Eruption cutanée•Insuffisance rénale


Ce qui NE diffère PAS des AVK

•Xarelto : Métabolisation hépatique surveillance de la fonction hépatique

•Dabigatran : pas de métabolisation hépatique : élimination rénale sous forme inchangé. Mais la contre indication en cas d’atteinte hépatique demeure (synthèse des facteurs de la coagulation par le foie)

CONTRE INDICATION absolue si IH sévère

CONTRE INDICATION si clairance de la créatinine < 30 ml/min

•Eliminé par le rein surveillance de la fonction rénale posologique mais

•Contre indiqué en cas de grossesse et l’allaitement

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LH. KM 39

VI Interactions médicamenteuses et CI

Interactions très nombreuses - Liste exhaustive sur le Vidal

Principe important : -Toute introduction d’un nouveau médicament, toute modification

de posologie, tout arrêt d’un médicament associé aux AVK, peut modifier l’INR INR à recontrôler 3jours après

-Les interactions sont variables d’un individu à un autre, un même médicament aura des effets différents sur l’INR de chaque patient

Informer le patient de ne jamais prendre de médicament, même délivré sans ordonnance (aspirine, anti-inflammatoire…) ou plante (millepertuis…) sans avis médical.Ils peuvent soit augmenter l’activité de l’anticoagulant (risque d’hémorragique); soit le diminuer, et faciliter les accidents de thrombose.

AVK


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AVK et antibiotiques

Nombreux antibiotiques +++

Fluoroquinolones, Macrolides (sauf spiramycine)Cotrimoxazole, Céphalosporines : ceftriaxoneCyclines

Facteurs de risque:- inflammation- âge- altération de l’état général

PRECAUTION d’EMPLOI:Contrôle de l’INR et adaptation posologique si besoin

Élévation de l’INR risque hémorragique

EXEMPLE

4040LH. KM Anticoagulants 2012-2013

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Si AINS indispensable :

Préférer un AINS à DEMI-VIE COURTE : Diclofénac, Kétoprofène

Eviter les formes LP

Prescrire un traitement court

Surveillance clinique et biologique étroite

MAIS ATTENTIONSONT CONTRE-INDIQUES :- PHENYLBUTAZONE - aspirine « fortes doses » > 3 gr / jour


EXEMPLE

41

AVK et A.I.N.S.


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CARBAMAZEPINE (TEGRETOL*)PHENOBARBITAL (GARDENAL*, APAROXAL*)PHENYTOINE (DIHYDAN*, DILANTIN*)RIFABUTINE (ANSATIPINE*)RIFAMPICINE (RIFADINE*…)GRISEOFULVINE (GRISEFULINE*)MILLEPERTUIS

PRECAUTIONS D’EMPLOIContrôle plus fréquent INRAdaptation posologique AVK pendant le trt et après arrêt

SAUF MILLEPERTUIS CONTRE-INDICATION(si association fortuite, ne pas interrompre brutalement le millepertuis mais contrôler INR avant et après traitement)

EXEMPLE

42

A V K et inducteurs enzymatiques


MECANISME : ↓ effet anticoagulant INEFFICACITE

MAIS AUSSI avec LES inhibiteurs enzymatiquesex: Miconazole ( DAKTARIN* ) gel buccal CONTRE-INDICATIONS


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4 pages d’ IAM – version mars 2012

Et de TRES NOMBREUX AUTRES MEDICAMENTS

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VI Interactions médicamenteuses et CI

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LH. HENG 46

En raison du temps de latence précédant le plein effet de l’AVK, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitée de l'indication lors de deux contrôles successifs

Renforcer la surveillance clinique et biologique (INR) pour contrôler l'effet des AVK

Relais de l'héparine par les AVK

LH. KM 46

• NE PAS ARRETER L’HEPARINE

• Prise vespérale des AVK à distance du repas et des autres médicaments. Dès le J1 de l’héparinothérapie

• INR à 48h-72h après l’introduction des AVK pour détecter une éventuelle hypersensibilité. Modifier la dose par ¼ de cp et contrôler INR 48h après• INR tous les 1-2 jours

• STOP HEPARINE si 2 INR dans d’intervalle cible à 24h d’intervalle

INR : 2 à 3x/semaine pendant 3 semaines INR 1x/mois minimum


pendant 2 à 5 jours, les 2 traitements sont associés

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LH. HENG 47

Relais AVK et nouveaux anticoagulants oraux


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LH. HENG 48

AVKEducation du patient - Compréhension / implication du patient dans la gestion de son traitement - Appropriation du « Carnet de suivi » - efficacité – risque hémorragique

Régime alimentaire régulier mais pas de régime spécifique notamment les aliments considéré comme les plus riches en vit K : choux fleur, tomate, brocoli, épinards

!!! Médicament interagissant nombreux y compris ceux vendus sans ordonnance pas d’automédication!!!! (risque de sous mais surtout surdosage +++)

Surveillance clinique - Signes de surdosagemineur : ecchymoses , épistaxis, gingivorragie, hématurie grave : rectorragie, hémorragies intra-abdominal, hématomes intramuraux digestifs, hématomes S.C. ou musculaires Pas d’administration IM chez les patients anticoagulésNB autres signes : une fatigue qui dure , non expliquée, pâleur inhabituelle, parfois même de malaises

LH. KM 48

VII POINTS ESSENTIELS ANTICOAGULANTS PO

En commun !!! Risque hémorragiqueContre indication de la voie IM : hématomes


Pôle PHARMACIE

LH. HENG 49LH. KM 49

VII POINTS ESSENTIELS ANTICOAGULANTS

AVK

Surveillance biologique : INR cible du patient – contrôle dans le même labo + consultation rapide si pb

•Per os - Prise à horaire régulière - de préférence le soir •En cas d’oubli et quand il y a une seule prise journalière : la dose oubliée peut être prise si délai < 8h de l’heure habituelle de prise.

Passé ce délai, il est préférable de « sauter » la prise et de prendre la suivante à l’heure habituelle

!!!! CI : IR sévère, IH sévère, grossesse, allaitement sauf warfarine


Pôle PHARMACIE

LH. KM 50

Xarelto® et Pradaxa®

Risques similaires aux AVK :• Hémorragique en cas de surdosage. Ne font pas moins saigner. •Thrombotique en cas de sous-dosage.

Pas de surveillance biologique en routine

Au départ schémas d’utilisation simple, devenu complexe avec la multiplication des AMM

Importance d’une administration à heure régulière, et en cas d’oubli :•Xarelto : le patient doit prendre immédiatement le cp oublié et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain. Cp écrasable.•Dabigatran : cp oublié peut être pris jusqu’à 6h avant la dose suivante. Jamais de double dose

!!! gélule à prendre telle quelle sans ouverture car dès lors il y a modification de la BD avec risque hémorragique accrue



Pôle PHARMACIE

LH. KM 51

Xarelto® et Pradaxa®

Interactions médicamenteuses différentesEducation du patient - Compréhension / implication du patient dans la gestion de son traitement – Appropriation - efficacité – risque hémorragique

En cas de surdosage : pas d’antidoteImportance de la surveillance de la fonction rénale : CI selon valeur/molécule!!! Patient âgé > 75 ans!!! Faible poids corporel

Relais cf diapo 46 et 47.



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