medicina baseada em evidências aplicada à nefrologia dr fernando lucas núcleo de nefrologia de...
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Medicina Baseada Medicina Baseada em Evidências em Evidências
aplicada à aplicada à NefrologiaNefrologiaDr Fernando LucasDr Fernando Lucas
Núcleo de Nefrologia de Núcleo de Nefrologia de Minas GeraisMinas Gerais
Hospital das Clínicas - UFMGHospital das Clínicas - UFMG
Medicina Baseada em Medicina Baseada em EvidênciasEvidências
A medicina sempre foi , e continuará A medicina sempre foi , e continuará sendo, baseada em evidências.sendo, baseada em evidências.
O termo MBE traduz um modelo O termo MBE traduz um modelo assistencial e pedagógico centrado em assistencial e pedagógico centrado em EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS.EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS.
A boa EVIDÊNCIA CIENTÍFICA é aquela A boa EVIDÊNCIA CIENTÍFICA é aquela que reflete a VERDADE, ou mais se que reflete a VERDADE, ou mais se aproxima dela.aproxima dela.
Evidência Científica em Evidência Científica em MedicinaMedicina
Princípios da busca pela melhor evidência:Princípios da busca pela melhor evidência:
1- Escolher e aplicar o que é útil.1- Escolher e aplicar o que é útil.
2- Refutar o que é prejudicial ou fútil2- Refutar o que é prejudicial ou fútil
3- Reduzir ao máximo a chance de erro, seja 3- Reduzir ao máximo a chance de erro, seja sistemática( devida ao acaso) ou não-sistemática( devida ao acaso) ou não-sistemática, ao escolher ou refutar a sistemática, ao escolher ou refutar a evidência encontrada.evidência encontrada.
Pilares da MBEPilares da MBE
Bioestatística
EpidemiologiaClínica
InformáticaMédica
Enfoques da MBEEnfoques da MBE
TerapiaTerapia
DiagnósticoDiagnóstico
PrognósticoPrognóstico
Custo-efetividade- eficáciaCusto-efetividade- eficácia
MBE aplicada a questões MBE aplicada a questões relativas a tratamentorelativas a tratamento
Questão clínica:Questão clínica:
O uso de estatina reduz a incidência O uso de estatina reduz a incidência de eventos cardiovasculares em de eventos cardiovasculares em pacientes em hemodiálise?pacientes em hemodiálise?
Origens da hipótese de Origens da hipótese de benefício de uma benefício de uma
intervenção( ex: estatina)intervenção( ex: estatina)1- Seu uso tem sentido fisiopatológico1- Seu uso tem sentido fisiopatológico
LDL-c está envolvido na fisiopatologia da aterogênese LDL-c está envolvido na fisiopatologia da aterogênese
↓ ↓ LDL-c com estatina reduz o risco de doença cardiovascular LDL-c com estatina reduz o risco de doença cardiovascular ateroscleróticaaterosclerótica
Inflamação está envolvido na fisiopatologia da aterogênese Inflamação está envolvido na fisiopatologia da aterogênese
Usar drogas com efeitos pleiotrópicos e antiinflamatóriosUsar drogas com efeitos pleiotrópicos e antiinflamatórios (como (como estatinas)reduz o risco de doença cardiovascular ateroscleróticaestatinas)reduz o risco de doença cardiovascular aterosclerótica
Origens da hipótese de Origens da hipótese de benefício de uma benefício de uma
intervenção( ex: estatina)intervenção( ex: estatina)2- Dados experimentais2- Dados experimentaisEstudo farmacológicos em modelos Estudo farmacológicos em modelos
experimentais apontam para efeitos experimentais apontam para efeitos pleiotrópicos das estatinas que são pleiotrópicos das estatinas que são indepentes da redução do LDL-cindepentes da redução do LDL-c
3- Dados epidemiológicos3- Dados epidemiológicosLDL-c é forte preditor de eventos LDL-c é forte preditor de eventos
cardiovasculares adversos em estudos cardiovasculares adversos em estudos observacionais por inferência, reduzir observacionais por inferência, reduzir LDL-c , reduz eventos LDL-c , reduz eventos
Decisões possíveis de um Decisões possíveis de um nefrologistanefrologista
1- Usar estatina sem necessidade de 1- Usar estatina sem necessidade de avaliação de eficácia por estudo avaliação de eficácia por estudo clínico experimental clínico experimental
2- Esperar o resultado de estudo 2- Esperar o resultado de estudo clínico experimentalclínico experimental
Decisões possíveis de um Decisões possíveis de um nefrologistanefrologista
Usar estatina sem necessidade de Usar estatina sem necessidade de estudo clínicoestudo clínico
experimentalexperimental1- Pode não funcionar
2- Pode ser prejudicialDrogas antiarrítimicas no pós - IAM
3- Se funcionar, é importante saber:
-Qual a magnitude de efeito?
- Para que tipo de paciente funciona?
- Quantos paciente são necessários tratarpara obtenção do benefício?
Estudo observacional x Estudo observacional x Estudo experimentalEstudo experimental
Grande estudo observacional que mostra redução de mortalidade com o uso de estatina
Estudo observacional x Estudo observacional x Estudo experimentalEstudo experimental
Ao contrário do estudo observacional anterior,esse estudo clínico experimental não mostrou benefício com a utilização de estatina
Desenho ideal de um Desenho ideal de um estudo para estudo para
estudar uma intervençãoestudar uma intervenção É aquele no qual os Grupo Intervenção e É aquele no qual os Grupo Intervenção e
Controle são idênticosControle são idênticos
Amostra
Grupo eControle
Grupo Intervenção
Taxa de eventos
Taxa de eventos
Estudo observacional x Estudo observacional x Estudo experimentalEstudo experimental
Estudo experimentalEstudo experimental
Pacientes que não usam estatina
Grupo econtrole(placebo)
Grupo eExperimental
(estatina)TEE
TEC
Estudo observacional x Estudo observacional x Estudo experimentalEstudo experimental
Estudo observacional prospectivo:Estudo observacional prospectivo:
Pacientes queusavam estatina
Pacientes quenão usavam
estatina
Inícioestudo
Taxa deeventos
Taxa de eventos
Decisões possíveis de um Decisões possíveis de um nefrologistanefrologista
Esperar o resultado de estudo clínico Esperar o resultado de estudo clínico experimentalexperimental
Que tipo de estudo clínico experimental ?
Desenho ideal de um Desenho ideal de um estudo para estudo para
estudar uma intervençãoestudar uma intervenção É aquele no qual os Grupo Intervenção e É aquele no qual os Grupo Intervenção e
Controle são idênticosControle são idênticos
Amostra
Grupo eControle
Grupo Intervenção
Taxa de eventos
Taxa de eventos
Estudo clínico Estudo clínico randomizadorandomizado
Pacientes que não usam estatina
Grupo econtrole(placebo)
Grupo eExperimental
(estatina)TEE
TEC
Randomização
Randomização
Importância da randomização Importância da randomização
O estudo experimental ideal é O estudo experimental ideal é aquele no qual os grupos controle e aquele no qual os grupos controle e grupo intervenção são grupo intervenção são absolutamente iguais, a única absolutamente iguais, a única diferença é a intervenção testada diferença é a intervenção testada
A randomização, aproxima o ECR do estudo ideal
Ensaio clínico randomizado : melhor estudo clínico Ensaio clínico randomizado : melhor estudo clínico
para avaliar tratamentopara avaliar tratamento
ECR e o problema dos ECR e o problema dos estudos amostraisestudos amostrais
Amostra 1(n=25000)
Amostra 3(n= 10000)
População em HDno Brasil(n=75000)
Amostra 1(n=25000) Amostra 2
(n= 1000)
Amostra 3(n= 10000)
Amostra 2(n= 1000)
Estatina foibenéfica
Estatina foimaléfica
Estatina igual placebo
A lógica da inferência A lógica da inferência amostralamostral
Amostra População fonteinferência
Nesse processo de inferência, sempre há chance de erro de erro devido ao acaso:
1- Na população fonte estatina não funciona, mas na amostra estuda ela se mostrou superior a placebo : erro tipo I
2- Na população fonte estatina funciona, mas na amostra estudada ela se mostrou igual a placebo: erro tipo II
Exemplo : erro tipo 1Exemplo : erro tipo 1
Tranplantation 61;1469-1474,1996
The effect of pravastatin on acute rejection after
kidney transplantation
n=48
Placebon= 24
Estatinan=24
Rejeição58%
Rejeição25%
Redução de risco de Rejeiçãoaguda de 57% P=0,04
Exemplo : erro tipo 1Exemplo : erro tipo 1
Kidney Int 60;1990-1997, 2001
n = 364n = 364
PlaceboPlacebo
RandomizaçãoRandomização
EstatinaEstatina
RA = 47,3RA = 47,3RA = 47,8RA = 47,8 Sem diferença Sem diferença
A lógica da inferência A lógica da inferência amostralamostral
1- Erro tipo 1 : 1- Erro tipo 1 : αα( 0,05)( 0,05)
2- Erro tipo 2: 2- Erro tipo 2: ββ( 0,20)( 0,20)
3- Poder estatístico: probabilidade de 3- Poder estatístico: probabilidade de estudo demonstrar uma diferença estudo demonstrar uma diferença que, de fato, exista( 1 – que, de fato, exista( 1 – ββ= 0,80)= 0,80)
Importância do poder Importância do poder estatísticoestatístico
Estudo hipotético no qual o pesquisador definiu:Estudo hipotético no qual o pesquisador definiu:
- - αα= 0,05= 0,05
- previsão da taxa de eventos no grupo controle= - previsão da taxa de eventos no grupo controle= 40%40%
- poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade - poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar uma redução na taxa de eventos de de detectar uma redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 % no grupo estatina 40% no grupo placebo para 30 % no grupo estatina
Importância do poder Importância do poder estatísticoestatístico
- α= 0,05 - previsão da taxa de eventos no grupo controle= 40%
- poder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar umapoder estatístico do estudo: 80% de probabilidade de detectar uma redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 %redução na taxa de eventos de 40% no grupo placebo para 30 % no grupo estatina no grupo estatina
- Reduções na taxa de evento menores que a determinada pelo estudo vão além do seu poder estatístico
- Se a taxa de evento no grupo placebo for menor que 40%, o poder estatístico será comprometido
-O importante para a validação estatística não é apenas o tamanho da amostra, mas o número de eventos obtidos nos grupos controle e tratamento.
Estudo AuroraEstudo Aurora
ResultadosResultados
Cálculo do poder estatítico do estudo:
-Taxa eventos placebo= 11%
- Redução de risco estimada pelo pesquisador= 25%
Resultado encontrado no estudo
-Taxa de evento no grupo placebo= 9,5%
- Redução de risco encontrada= até 16%
Como expressar os Como expressar os resultados obtidos na resultados obtidos na
amostra do estudoamostra do estudo1- Redução absoluta de risco:1- Redução absoluta de risco:TEC – TEE= 40% - 10%= 30%TEC – TEE= 40% - 10%= 30%
2- Número necessário para 2- Número necessário para tratamento(NNT)tratamento(NNT)
1/RAR= 1/0,3= 3,31/RAR= 1/0,3= 3,3
Será preciso tratar cerca de 3 pacientes Será preciso tratar cerca de 3 pacientes com estatina para previnir 1 evento com estatina para previnir 1 evento cardiovascularcardiovascular
Como expressar os Como expressar os resultados obtidos na resultados obtidos na
amostra do estudoamostra do estudo3- Risco Relativo3- Risco Relativo
TEE 10%TEE 10%
------- = ------- = 0,25------- = ------- = 0,25
TEC 40%TEC 40%
Risco Relativo = 1 : não há diferença < 1 : tratamento experimental é melhor> 1 : tratamento experimental é pior
Como expressar os Como expressar os resultados obtidos na resultados obtidos na
amostra do estudoamostra do estudo4- Redução de Risco Relativo4- Redução de Risco Relativo
TEC- TEE 40% - 10%TEC- TEE 40% - 10%
-------------- = -------------- = 75%-------------- = -------------- = 75%
TEC 40%TEC 40%
Trata-se um forma mais “contundente”de expressar o mesmo efeito
A lógica da inferência A lógica da inferência amostral: importância do amostral: importância do
intervalo de confiançaintervalo de confiança- O resultado obtido em um estudo diz O resultado obtido em um estudo diz
respeito a amostra de uma população respeito a amostra de uma população fonte, sobre a qual queremos saber a fonte, sobre a qual queremos saber a verdade:verdade:
Ex: estudo mostrou redução absoluta de morte Ex: estudo mostrou redução absoluta de morte cardiovascular de 30% com uso de estatina. cardiovascular de 30% com uso de estatina.
Mas o que de fato ocorre quando usarmos Mas o que de fato ocorre quando usarmos estatina em toda população fonte?estatina em toda população fonte?
A lógica da inferência A lógica da inferência amostral: importância do amostral: importância do
intervalo de confiançaintervalo de confiança
Amostra População fonteinferência
O resultado obtido na amostra foi uma redução mortalidade cardiovascularcom RR = 0,40( favorecendo estatina)
Qual o intervalo que compreende o RR verdadeiro, ou seja, o RR da populaçãofonte?
Inferindo o Intervalo de Inferindo o Intervalo de Confiança Confiança
com chance de acerto de 95%com chance de acerto de 95%
n = 75000n = 75000
n1n1
0,250,25
n2n2
1,21,2
n3n3
0,100,10
n4n4
1,01,0
n5n5
0,80,8RR com RR com uso de uso de estatina estatina
A variável A variável Risco RelativoRisco Relativo tem uma distribuição tem uma distribuição aleatória (devido ao acaso) entre as várias aleatória (devido ao acaso) entre as várias amostras da população Pamostras da população P
Qualquer variável que tenha distribuição aleatória Qualquer variável que tenha distribuição aleatória pode ter o seu comportamento descrito por um pode ter o seu comportamento descrito por um modelo probabilísticomodelo probabilístico
Inferindo o Intervalo de Inferindo o Intervalo de Confiança Confiança
com chance de acerto de 95%com chance de acerto de 95%
Inferindo o Intervalo de Inferindo o Intervalo de
Confiança Confiança com chance de acerto de 95%com chance de acerto de 95%
No modelo normal (ou Gausiano), se sabemos a média de uma variável e seu desvio padrão, podemos descrever o seu comportamento com um grau de certeza especificado
5%5% 5%5%
95%95%
médiamédia
- 2DP- 2DP + 2DP+ 2DP
Imaginemos que a média do risco relativo entre as Imaginemos que a média do risco relativo entre as amostrasamostras seja 0,40 e o desvio padrão conhecido seja 0,40 e o desvio padrão conhecido
média ± 2 dp definirá o intervalo de RR= média ± 2 dp definirá o intervalo de RR= 0,10 a 1,2
Com 95% de certeza o Risco Relativo na população P Com 95% de certeza o Risco Relativo na população P estará compreendida dentro desse intervalo estará compreendida dentro desse intervalo intervalo de confiançaintervalo de confiança
Inferindo o Intervalo de Confiança Inferindo o Intervalo de Confiança com chance de acerto de 95%com chance de acerto de 95%
Estimando o intervalo de Estimando o intervalo de confiançaconfiança
Risco RelativoRisco Relativo
Risco Relativo Risco Relativo
= 1 : não há diferença = 1 : não há diferença
< 1 : tratamento experimental é melhor< 1 : tratamento experimental é melhor
> 1 : tratamento experimental é pior> 1 : tratamento experimental é pior
Risco relativo na amostra= 0,40Estimativa do intervalo de confiança 95%= 0,1 a 1,2
Resultado do estudo inconclusivo
Estimando o intervalo de Estimando o intervalo de confiançaconfiança
Redução Absoluta de Risco e NNTRedução Absoluta de Risco e NNT
Resultado na amostra do estudoTEC= 40%TEE= 10%RAR= 30%NNT= 3,3
Estimando o intervalo de confiança
RAR= 0% a 50%NNT= 2 a infinito
Estudoinconclusivo
FavorsFavorsHigh DoseHigh Dose
FavorsFavorsStandardStandard
DoseDose
FavorsFavorsLow FluxLow Flux
FavorsFavorsHigh FluxHigh Flux
Death from any causeDeath from any cause
First hospitalization for cardiac causesFirst hospitalization for cardiac causesor death from any causeor death from any cause
First hospitalization for infectionFirst hospitalization for infectionor death from any causeor death from any cause
First > 15% decrease in albumin levelFirst > 15% decrease in albumin levelor death from any causeor death from any cause
All hospitalizations not related to vascular accessAll hospitalizations not related to vascular access
Death due to cardiac causesDeath due to cardiac causes
First hospitalization or death due toFirst hospitalization or death due tocardiac causescardiac causes
First hospitalization or death due to infectionFirst hospitalization or death due to infection
Death due to infectionDeath due to infection
0.700.70 0.800.80 0.900.90 1.101.10 1.201.201.001.00 0.700.70 0.800.80 0.900.90 1.101.10 1.201.201.001.00
Qual o motivo da obsessão Qual o motivo da obsessão dos médicos pelo valor-p?dos médicos pelo valor-p?
O valor -p : expressa a probabilidade do O valor -p : expressa a probabilidade do resultado encontrado na amostra ser resultado encontrado na amostra ser devido ao acasodevido ao acaso
por convenção, aceita-se probabilidade por convenção, aceita-se probabilidade de ocorrer um resultado falso-positivo de ocorrer um resultado falso-positivo devido ao acaso(erro tipo 1) = 0,05devido ao acaso(erro tipo 1) = 0,05
Se resultado devido ao acaso NA Se resultado devido ao acaso NA AMOSTRA DO estudo(valor-p) for menor AMOSTRA DO estudo(valor-p) for menor que 0,05, ele é chamado de significativoque 0,05, ele é chamado de significativo
Significância estatística Significância estatística versusversus
significânica clínicasignificânica clínica
Estudo Estudo RAR/NNTRAR/NNT
P-valorP-valor
Estudo 1Estudo 1
n=100 n=100
0,01%/1000,01%/1000000
0,50,5
Estudo 2Estudo 2
n= 1000n= 10000,01%/0,01%/1000010000
0,060,06
Estudo 3Estudo 3
n=10000n=100000,01%/0,01%/1000010000
0,0050,005
TE estatina x TE placebo
Cuidado com análise de Cuidado com análise de desfechos secundáriosdesfechos secundários
- O estudo é desenhado para analisar o desfecho O estudo é desenhado para analisar o desfecho principal( principal( αα; ; ββ; poder estatístico e tamanho tamanho ; poder estatístico e tamanho tamanho são definidos com base no desfecho primário definido são definidos com base no desfecho primário definido pelo pesquisador)pelo pesquisador)
- Geralmente, o desfecho principal é um Geralmente, o desfecho principal é um desfecho desfecho compostocomposto→ Ex: IAM não fatal + AVC não- fatal + → Ex: IAM não fatal + AVC não- fatal + morte cardiovascularmorte cardiovascular
quanto maior o número de desfechos(ou taxa de quanto maior o número de desfechos(ou taxa de eventos) obtido,eventos) obtido,
maior o poder estatístico do estudomaior o poder estatístico do estudo
Cuidado com análise de Cuidado com análise de desfechos secundáriosdesfechos secundários
- O estudo não foi desenhado para os O estudo não foi desenhado para os desfechos secundários → desfechos secundários → αα; ; ββ e e poder estatíticos são definidos para poder estatíticos são definidos para o desfecho principalo desfecho principal
Portanto, sua análise apenas poderá gerar a hipótese de benefício, que deverá ser testada em outro ECR desenhado para esse desfecho
FavorsFavorsHigh DoseHigh Dose
FavorsFavorsStandardStandard
DoseDose
FavorsFavorsLow FluxLow Flux
FavorsFavorsHigh FluxHigh Flux
Death from any causeDeath from any cause
First hospitalization for cardiac causesFirst hospitalization for cardiac causesor death from any causeor death from any cause
First hospitalization for infectionFirst hospitalization for infectionor death from any causeor death from any cause
First > 15% decrease in albumin levelFirst > 15% decrease in albumin levelor death from any causeor death from any cause
All hospitalizations not related to vascular accessAll hospitalizations not related to vascular access
Death due to cardiac causesDeath due to cardiac causes
First hospitalization or death due toFirst hospitalization or death due tocardiac causescardiac causes
First hospitalization or death due to infectionFirst hospitalization or death due to infection
Death due to infectionDeath due to infection
0.700.70 0.800.80 0.900.90 1.101.10 1.201.201.001.00 0.700.70 0.800.80 0.900.90 1.101.10 1.201.201.001.00
Cuidado com análise de Cuidado com análise de subgrupossubgrupos
- O estudo foi desenhado para a O estudo foi desenhado para a amostra inteiraamostra inteira
A análise de qualquer subgrupo dessa amostrapoderá comprometer os critérios de validação estatística(que foram definido para a amostra inteira), aumentado a chance de erro devido ao acaso
Resultados negativos na amostra e positivos em subgrupossão apenas geradores de hipótese, devendo ser testando em ECRdesenhado para o subgrupo específico
Cuidado com análise de Cuidado com análise de subgrupossubgrupos
Cuidado com desfechos Cuidado com desfechos substitutivossubstitutivos
O que é importante para clínicos e O que é importante para clínicos e pacientes?pacientes?
1- Saber se estatina reduz LDL-c 1- Saber se estatina reduz LDL-c
2- Saber se estatina reduz 2- Saber se estatina reduz mortalidademortalidade
Desfechos principais x Desfechos principais x substitutivossubstitutivos
- Desfechos principais: são aqueles que - Desfechos principais: são aqueles que realmente importam para clínicos e pacientesrealmente importam para clínicos e pacientes
Chamados de “desfechos duros”: Chamados de “desfechos duros”: mortalidade; sobrevida; hospitalização; mortalidade; sobrevida; hospitalização; qualidade de vida.qualidade de vida.
- Desfechos substitutivos: participam da - Desfechos substitutivos: participam da sequência fisiopatalógica que leva ao sequência fisiopatalógica que leva ao desfecho principal, mas sua redução não desfecho principal, mas sua redução não leva , necessariamente a redução do desfecho leva , necessariamente a redução do desfecho principalprincipal
Cuidado com desfechos Cuidado com desfechos substitutivossubstitutivos
Cuidado com desfechos Cuidado com desfechos substitutivossubstitutivos
A Nefrologia e seus ECRs A Nefrologia e seus ECRs “negativos”“negativos”
“ “É preciso que aquele que pensa não se É preciso que aquele que pensa não se esforce em esforce em
persuadir os outros a aceitar a verdade...persuadir os outros a aceitar a verdade...( Esse é) o lamentável caminho do homem ( Esse é) o lamentável caminho do homem de convicções. Mas o que é uma convicção? de convicções. Mas o que é uma convicção? É um pensamento que parou, que se É um pensamento que parou, que se mobilizou, e o homem de convicções é um mobilizou, e o homem de convicções é um homem tacanho; o pensamento homem tacanho; o pensamento experimental não deseja persuadir, mas experimental não deseja persuadir, mas inspirar; inspirar um outro pensamento, inspirar; inspirar um outro pensamento, pôr em movimento.”pôr em movimento.”
( Autor ( Autor desconhecido)desconhecido)