medicina de precisión en tumores ginecológicos · p53 regula la parada del ciclo en g1 para...
TRANSCRIPT
Medicina de precisión en tumores
ginecológicos
Dr. Jose Alejandro Pérez Fidalgo
Hospital Clínico Universitario
INCLIVA - CIBERONC
Prof asociado Universidad de Valencia
Septiembre 2018
¿Qué es un biomarcador?
En 1998 el National Institutes of Health Biomarkers Definitions Working Group definió un biomarcador como “una característica que puede ser objetivamente medida y evaluada como un indicador de un proceso biológico, patogénico o farmacológico en respuesta a una intervención terapeútica”
• Prognostic– Inform about disease prognosis
• Predictive Biomarkers – Identify patients who will/will not respond to treatment– Most relevant to mid/late development
• Basis for stratified/personalized medicine• Develop co-diagnostic biomarker assays• Goal: Enrich treatment population to maximize benefit
• Pharmacodynamic/Mechanism of Action Biomarkers– Inform about a drug’s pharmacodynamic actions– Most relevant to early development
• Dose and schedule selection• Define pharmacological behaviour in patients• Goal: Improve efficiency of early development
Tipos de biomarcadores
El valor de la determinación de un
biomarcador adecuado
Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, Forbes.com, 16May
Receptores hormonales
RH (-): no tratar
RH (+): tratar
Tratamiento hormonal a todas las pacientes
Éxito de tratamiento
Mec reparación
del ADN
(HRD)
p53 Ciclo celular
Carcinomas de alto grado: Tipo II
Lord CJ, Ashworth A. Nature 2012
Tipos de daño en DNA
Mecanismos de reparación
BER: base excision repair / NER: nucleotide excision repair / NHEJ: non-homologous end joining
HRD
Recombinación homóloga (HR)HRD
Recombinación homóloga (HR)
Reparación de excisión de base (BER) / Complejo PARP
• PARP (poli adenosin difosfato ribosa polimerasa) es un grupo enzimático cuya función es reparar daños en el DNA
• Repara las alteraciones tipo “fractura de hebra simple” del DNA
• Dos miembro fundamentales:
– PARP1
– PARP2
PAR chains
are
degraded
via PARGRepaired
DNA
PARPDNA damage
Binds directly
to SSBs
Repair
enzymes
PAR
Nicotinamide
+pADPr
NAD+
Once bound to damaged
DNA, PARP modifies itself
producing large branched
chains of PAR
Mecanismos de acción de PARP
SSB: single strand Break
Letalidad sintética
J. Dirk Iglehart., and Daniel P. Silver. NEJM 2009
Concepto de letalidad sintética
enunciado por Calvin Bridges.
Genetista. 1922.
Letalidad sintéticaBRCA PARP
+
+
BRCA
hipofunc
PARP
+
BRCA
hipofunc
PARP
inhibido
X
X XLetalidad sintetica
Celula viable con
errores
Deficit de
recombinación
homóloga
(Mutaciones de BRCA)
Factor predictivo de respuesta molecular
Concepto BRCAness
• Adquisición de un fenotipo de HRD
• Multiples mecanismos implicados:
– Perdida de función BRCA por LOH
– Adquisición de mutaciones de BRCA somaticas
– Silenciamiento epigenético
– Pérdida de funcion de RAD51, ATM, ATR…
HRD
Concepto BRCAness HRD
Pérdida de
función de
BRCA o
defectos en
HRD
Mutación germinal de BRCA
Alteraciones somáticas
de HRD
-Pérdida de BRCA por LOH
-Mutación somática de BRCA
-Silenciamiento epigenético
-Pérdida de función de RAD51, ATM, ATR…
Aprox 50% de los Ca
serosos de alto grado
Tienen HRD
Potenciales
candidatos a
PARPi
HRDSin HRD
BRCA1 germline BRCA2 germline
BRCA1 somatic
BRCA2 somatic
BRCA1 methylation
EMSY amplification
PTEN loss
Other HRD
CCNE1
amplification
MMR
germline
Other
Cancer de ovario esporadico
TGCA, Nature 2011
HRD
19.1 vs 5.5 months
HR 0.3 (95% CI: 0.22-0.41)
21.0 vs 5.5 months
HR 0.27 (95% CI: 0.17-0.41)16.6 vs 5.4 months
HR 0.23 (95% CI: 0.16-0.34)
1SOLO-2 2NOVA 3ARIEL-3
1. Pujade et al. Lancet Oncol 2017; 18: 1274–84
2. 2. Mirza et al. N Eng J Med 2016;375(22):2154-2164.;
3. 3. Coleman et al. Lancet 2017; 390: 1949–61
Mutaciones BRCA son un
factor predictivo de respuesta a iPARP
HRD
Ledermann et al. Lancet Oncol 2014
BRCA mut HR 0.18
BRCA wt HR 0.54
BRCA en cancer de ovario
Modificado de Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, Forbes.com, 16May
BRCA mutadas
BRCA mutadas: tratar
BRCA No mut: No tratar
Olaparib a todas las pacientes
Éxito de tratamiento
HR 0.35 (*)
HR 0.18(*)
Éxito de tratamiento
(*) Datos del estudio 19
BRCA en cancer de ovario
Modificado de Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, Forbes.com, 16May
BRCA mutadas
BRCA mutadas: tratar
BRCA No mut: No tratar
Olaparib a todas las pacientes
Éxito de tratamiento
HR 0.35 (*)
HR 0.18(*)
Éxito de tratamiento
HR 0.54(*)
(*) Datos del estudio 19
¿?
Approvals
Olaparib Rucaparib Niraparib
FDA
2014. En monoterapia tras >3
lineas previas y Mut BRCA
(test BRCA Analysis cdX)
2017. En mantenimiento tras
respuesta a platino previo
independiente de BRCA
EMA
2014. HGSOC en tratamiento
de de mantenimiento tras
respuesta a platino previo y
mutación BRCA (germ o
somatica)
FDA
2016. En monoterapia tras
>=2 lineas pt previas y
mutación en BRCA (test
Foundation BRCA)
Abril 2018: En mantenimiento
tras resp a platino
independiente de BRCA
status
FDA
2017. En mantenimiento tras
respuesta a platino previo
independiente de BRCA
EMA
Marzo 2018. En monoterapia
tras >=2 lineas pt previas y
mutación en BRCA
EMA
2017. HGSOC en
mantenimiento tras respuesta
a platino previo independiente
de BRCA
HRD
p53 normal p53 mutada
Daño de ADN (quimioterapia)
Anormalidades en el ciclo celular
Daño de ADN (quimioterapia)
Anormalidades en el ciclo celular
p53p53
mut
Parada del ciclo en G1
Reparación del ADN
Reinicio del ciclo
Entrada en apoptosisCiclo celular no se
detiene
Reparación de ADN
defectuosa
Célula acumula
errores y se convierte
en tumoralp53 regula la parada del ciclo en G1 para permitir la adecuada
reparación del ADN.
Si el daño no puede ser reparado, induce la muerte celular y
entrada en apoptosis evitando el acúmulo de errores y la
generación de un tumor.Modificado de Soussi T
p53p53
El ciclo celular
G1
G2
S
M
Checkpoint
en G1
Checkpoint
en G2
Reparación de
ADN
Reparación
de ADN p53
RB
CDK 4,6
CyclinaD
Wee1
Cdc 25
Cdc 2
Chk 1,2
Esquema del ciclo celular
Se muestran las fases G1, S, G2 y M,
los dos checkpoints en G1 y G2 y los
agentes reguladores más relevantes
ambos checkpoints
Mitocondria
APO2L/
TRAIL
EGFR
receptors
Procaspasa 8,10
Daño ADN
p5
3
Puma, noxa
Bax, Bak
Bcl2, BclXL, Mcl-1
Citocromo C
Apaf-1
Caspasa 9
apoptosis
Apoptosoma
Bid Bad
Caspasas 3, 6, 7
Caspasas 8,10
PI3KAKT
SMAC/DIABLO
IAP
Modificado de Ashkenazi A. Nat Rev 2008
Via
intrinseca
Via
extrinseca
Vias de la apoptosisp53
APR-246 se metaboliza en methylene
quinuclidinone (MQ)
p53
wt
p53
mut
APR-246
MQ
Muerte celular
Daño ADN
Modificado de Bykov et al Frontiers in Oncology 2016
APR-246
Platino
MQ MQ
Platino
MQ reconstituye p53 mut otorgándole funciones
de p53 wt induciendo la apoptosis
Estrategias de tto frente a p53: APR246p53
ATR CHK1
P
ATM
CHK2
P
Wee-1
CDC25
CDK1CDK1
Cyclina BCyclina B
P
G
1
G
2
S
M
p53
Apoptosis
Double-strand
breaks
Single-strand
breaks
Tras parada
prolongada
HRD-p53-ciclo celularCiclo celular
ATR
ATM
Mec reparacion
Wee 1
P53
Carboplatin + inh Wee-1
Kelland Ll Nat Rev Cancer 2007
Reedijk J Platinum Metals Rev 2008
O`Shaughnessy J et al. JCO 2009 (abstract 3)
Platinum DNA damage
Nucleoside
excision repair
system
BER and
Homologous
recombination
repair systems
Double-strand
breaks
ATR CHK1
P
ATM
CHK2
P
Wee-1
CDC25
Inh wee1CBDCA
Single -strand
breaks
p53
mut
Ciclo celular
Ciclo celular
Tasa de
respuestas
p53 mutados p53 wild type
N 19 33
Respuestas 21% 12%
Tasa de
respuestas
Respuesta
parcial
Enfermedad
estable
N 17 94
Proporcion 10% 53%
Ciclo celular
• Ensayo fase II en pacientes con cancer de ovario p53 mutado platinoresistente o refractareo. P53 mut. • Tratamiento:
• Carboplatino AUC5 + 2.5 dias de 225 mg de AZD1775 bid en ciclos de 21 dias
N=24
21 pts
evaluables
Tasa de
respuestas
43%
G1
G2
S
M
Checkpoint
en G1
Checkpoint
en G2
Reparación de
ADN
Reparación
de ADN p53
RB
CDK 4,6
CyclinaD
Wee1
Cdc 25
Cdc 2
Chk 1,2
Esquema del ciclo celular
Se muestran las fases G1, S, G2 y M,
los dos checkpoints en G1 y G2 y los
agentes reguladores más relevantes
ambos checkpoints
El ciclo celular
Prexasertib
Prexasertib
105 mg/m2 iv
cada 14 dias
Endpoint ppal
Respuesta x
RECIST
Ciclo celular
Targeting DNA damage
beyond PARP
Inhibition of
ATRInhibiton of
ATMInhibition of
WEE-1
Inhibition of
Cyclins
AZD6738 (ATR inh) + olaparib
Double-strand
breaks
ATR CHK1
P
ATM
CHK2
P
Wee-1
CDC25
Olaparib
Single -strand
breaks
p53
mut
AZD6738
BRCA mut
BRCA wt
AZD0156 + olaparib
Double-strand
breaks
ATR CHK1
P
ATM
CHK2
P
Wee-1
CDC25
AZD0156
Olaparib
Single -strand
breaks
p53
mut
PI3K-AKT
MAPKER/PR Ciclo celular
Carcinomas de bajo grado: Tipo I
PI3K-AKTMAPK
Hyman D et al. JCO 2017
Mutaciones AKT1-E17KPI3K-AKT
Ensayo Tratamiento Ensayo Target Comentarios
NCT0055
1070
Selumetinib Fase II COBG N=52
15% de respuestas
MILO trial Binimetinib vs QT Fase III COBG Se discontinuo su
desarrollo por futilidad
NCT0193
6363
Pimasertib+
SAR245409 vs
placebo
Fase II
randomiz
COBG N= 32 vs 33
Resp: 9.4 vs 12.1%
PFS: 9.99 vs 7.3 m (·)
GOG
0281
Trametinib vs
comparador
(terapia endoc o
QT)
Fase II/III COBG No resultados
disponibles
(·) Datos de clin trials .gov
Inhibidores de MEK en c ovario de bajo grado MAPK
COBG: cancer de ovario de bajo grado
RE/RPPI3K-AKT
mTOR
HER2
Carcinomas endometrioies de endometrio: Tipo I
Carcinomas serosos de endometrio : Tipo II
PI3K-AKTMAPK
mTOR: mammalian Target of
Rapamycin
• En 1965 una expedición canadiense identifica en la arena de la isla de Pascua el Streptomyces hygroscopicus
• Se consigue entonces aislar por primera vez un macrólido producido por este microorganismo y que se denominó Sirolimus o Rapamicina (en honor a la isla de Pascua o RapaNui)
• La diana en mamiferos de la rapamicina fue denominada mTOR
- Se incluyeron 38 pacientes
- Objetivo CBR (RC+RP+EE)
- Pacientes fueron tratados
hasta toxicidad, progresion o
RC
- CBR 40% (14/35) 9 RC y 2
RP
- Histologia serosa: mejor
predictor de ausencia de
respuesta
Vía HER2 en ca seroso
endometrio
• About 15-70% uterine serous / high grade
endometrioid carcinoma (USC) are
HER2+1-4
• 59% in a recent study5
1- Amant F et al Lancet 2005
2- Slomovitz B et al J Clin Oncol 2004
3- Santin AD et al. Gynecol Oncol 2005
4- Livay CA et al Gynecol Oncol 2006
5- Growdon W et al. Gynecol Oncol 2015
Gracias
El Nacimiento de Venus. Sandro Boticelli (1445-1510).
Galería de los Uffizi (Florencia)