membranÖz nefropatİde tedavİ - nefroloji.org.tr · •akut bilateral renal ven trombozu...
TRANSCRIPT
MEMBRANÖZ NEFROPATİDE
TEDAVİ
Dr Ülver Boztepe Derici
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Membranöz Nefropati;
• 2/3’ünde etyoloji bilinmiyor• K/E:1/2• 30-50 yaşlarında pik, ileri yaş hastalığı• Erişkin nefrotik sendromlarının %22-• Erişkin nefrotik sendromlarının %22-
33’ünün nedeni• Proteinüri (%70-80 nefrotik sendrom
kliniği ile), arteriyel hipertansiyon, mikroskopik hematüri, veya değişen düzeylerde böbrek fonksiyon bozukluğu
MN HAYVAN MODELİ- HEYMANN NEFRİTİ
Ehrenreich and Churg sınıflaması:
Stage 1: GBM’da küçük subepitelyal depozitler,
GBM normal yada hafifce kalınlaşmış
Stage 2:GBM’da belirgin spike yapan birikimler
(gümüş boyamada izlenen)
Stage 3:Depozitler GBM içine iyice yayılmış
Stage 4:Depozit reabsorbsiyonu nedeniyle
irregüler olarak kalınlaşmış
STAGE 1 STAGE 2-3
Gümüş-metenamin boyamaPeriodik acid Schiff
Stage 4, Gümüş metenamin boyama
Stage 2 Stage 3
Stage 4
Sekonder membranöz nefropatide nedenler
EnfeksiyonlarHepatitis BHepatitis CStreptokokkal inf.
İlaçlar ve toksik ajanlar
Kaptopril
Klopidogrel
NSAIIAbselerMalaryaIistozomiasisTuberkülozLepraFilariasisSfiliz
NSAII
Penisilamin
Altın
Hidrokarbonlar
Formaldehit
Civa
Çözücüler
Sekonder membranöz nefropatide nedenler
Kanserler
Lenfoma
Sjögren sendromu
Orak hücreli anemi
Diğer hastalıklarla birlikte
Lenfoma
KLL
SLE
Diabetes Mellitus
Romatoid artiritis
Otoimmün tiroidit
Sarkoidozis
Orak hücreli anemi
Dermatitis herpetiformis
Büllöz pemfigoid
Psöriasis
Guillen Barre sendromu
Mix konnektif doku hastalığı
Periaortik fibrosis
Membranöz nefropatide renal yetmezliksiz survival R
en
al ye
tmezl
iksiz
sağ
kalı
m
Troyanov Kidney Int 2004;1199
Ren
al ye
tmezl
iksiz
sağ
kalı
m
Shiki Kidney Int 2004;65;1400
% sağkalım 96 90 81 61
sCr<3 mg/dl
* N:100 hasta* Tedavisiz izlem* 96 ay izlem* 50 yaş üstü ve erkek olmak kötü
Membranöz nefropatide seyir
Schieppati NEJM 1993;85
erkek olmak kötüprognoz•%73 vaka 8 yılda
hala SDBY geliştirmemiş
N:100 73 60 51 44 37
Yıl
Nefrotik sendromlu tedavisiz MN
5 yılda %14’ü
10 yılda %35’i
15 yılda %41’i SDBY
Membranöz Nefropatide Tedavi
• Kimlere
• Ne zaman
Ciddi semptomatik nefrotik sendromHastalık progresyonu için riski yüksek olanlar
• Nasıl
• Ne kadar
İleri yaş
Erkek cinsiyet
HLA B18/HLA DR3/Bff1
Hipertansiyon
Serum albumini(<1,5 g/dl)
Progresyonu etkileyen faktörler
Yüksek serum kreatinini
Nefrotik proteinüri (>8 gr, 6 aydan fazla)
β2 microglobulin atılımı >500 mg/dak)
C5b-9 atılımı >7µg/mg kreatinin
Tübülointerstisiyel hasar varlığı
Fokal skleroz varlığı
EM’de Stage 3 ve 4
Kronik böbrek yetmezliğine progresyon;(Ccr ≤60 ml/dk)
• Düşük risk (5 yılda %8):
6 aylık takipte proteinüri <4gr/gün ve Kretaninin klirens normal
• Orta risk (5 yılda %50): • Orta risk (5 yılda %50):
6 aydan uzun sürede proteinüri 4-8 gr/gün ve kreatinin klirens normal yada normale yakın
• Yüksek risk (5 yılda %75):
3 aylık takipte proteinüri >8 g/gün ve/veya kötü renal fonksiyonlar
Up to date 2010
Membranöz nefropati seyrinde renal fonksiyonlarda hızlı bozulma
• Akut bilateral renal ven trombozu
• İlaç ilişkili akut interstisiyel nefrit• İlaç ilişkili akut interstisiyel nefrit
• Superimpoze kresentik glomerülonefrit
Nonimmunosupresif Tedavi
• Bütün hastalaraKan basıncını düşürücü tedavi (<125/75)Renin anjiyotensis sistem inhibisyonuSodyum kısıtlamasıLipid düşürücü tedaviLipid düşürücü tedaviDiyette protein kısıtlaması (0.8g/kg/g)Sigaranın kesilmesiObezitenin azaltılması
• Bazı hastalaraAntikoagülasyonDiüretik
Fervenza Clin J Am Soc Nephrol 3: 905-919, 2008
Spanish Group for the Study of Glomerular Disease:GLOSEN
20
25
30
35
40
% r
em
isy
on
ACEI ve/veya ARB
RAS blokajı yok
0
5
10
15
1 2 3
Yıl
% r
em
isy
on
Polanco N JASN 2010:21:697-704
N:328 MNNefrotik proteinüriImmunosupresyon yok%67 vaka RAS blokajı aldı
Yanıtlar proteinüri<8 gram /gün İken anlamlı
Tüm nefrotik sendromlulara önerilmez
Antikoagülasyon önerilen hastalar:
Massif proteinüri
sALBUMİN<2 g/dl
ANTİKOAGÜLASYON
sALBUMİN<2 g/dl
Tromboz için ilave risk faktörleri olanlar:
Daha önce tromboembolik olay
İmmobilizasyon
Ciddi Kalp yetmezliği
Morbid obezite
Abdominal, jinekolojik, ortopedik cerrahi geçirenler
Đmmunosupresif Tedavi
Düşük riskli hastada
• Protein atılımı 4 g/gün altında
• Renal fonksiyonlar normal
• Konservatif tedavi ile izlem• Konservatif tedavi ile izlem
• İmmünosupresif tedaviye gerek yok
• İki yıl üç ayda bir, sonraki yıllar yılda iki kez proteinüri ve kreatinin ile izlem
• Spontan parsiyel yada tam remisyon oranları yüksek
Düşük riskli hastada tedavi
Subnefrotik
Sonradan nefrotik
Nefrotik
Figure 2.
N:395 hasta10 yıllık takip Toronto Glomerulonephritis Registry Hladunewich CJASN 2009:4:1417
Figure 2.
%27
Orta riskli hastalarda tedavi
• Protein atılımı 4-8 gr/gün (>6 ay)
• Kreatinin klirens normal yada normale yakın (≥80 ml/dk) (6-12 ay)
• %45 vaka 3-6 yılda spontan parsiyel ya • %45 vaka 3-6 yılda spontan parsiyel ya da tam remisyon olur (RAS blokajı ile daha yüksek)
• Spontan remisyon: Kadınlar, çocuklar, <50 yaş ve normal sCr, benign histolojik yapı
Orta riskli hastalarda tedavi
• 6 aylık konservatif takipte yanıt yok ise immunsupresif tedavi
• IS tedavide seçenekler
Siklofosfamid+steroidKlorambusil +steroidKalsinörin inhibitörü +steroid
Orta riskli hastalarda tedavi
IS tedavide seçenekler
• Tek başına steroid tedavisi yetersiz• Tek başına steroid tedavisi yetersiz• Steroid-Azathiopurin tedavisi yetersiz
Cameron JS. QJMed 1990;74;133-7
Goumenos DS. Clin. Nephrol. 2006; 65: 317–23.
Orta riskli hastalarda Siklofosfomid + steroid tedavisi
Prospektiv, randomize, kontrollü Grup 1 (n= 46): konservatifGrup 2 (n=47): IV 3 gün pulse
Jha, V. J Am Soc Nephrol 2007;18:1899-1904
Grup 2 (n=47): IV 3 gün pulse SteroidXtakiben 0.5 mg/kg/gün
prednizolon ( 1,3 ve 5. ay)+
2, 4 ve 6. aylar siklofosfamid (2mg/kg/gün)
İzlem süresi: ∼∼∼∼ 11 yılSonlanım: SCr’de 2 kat artış,
SDBY, ölüm
Orta riskli hastalarda Siklofosfomid + steroid tedavisi
Jha, V. J Am Soc Nephrol 2007;18:1899-1904
Siklofosfamid+ steroid~ Klorambusil +steroid
Randomize prospektif, multisentrik
Grup 1. Chloram+Steroid n:50Grup 2. Cyc+Steroid n:486 ay tedavi Steroid:IV pulse*3gün ve 0.4 mg/kg/g MP
1. 3. ve 5. aylar1. 3. ve 5. aylarCyc. 2,5 mg/kg/g
2. 4. ve 6. aylarChloram:0.2 mg/kg/gün
2. 4. ve 6. aylar
Ort proteinüri 7.9 ~ 6.8 gr/gün
Ponticelli JASN 1998:9:444
Siklofosfamid+ steroid~ Klorambusil +steroidP
rote
inü
ri g
/gü
n
sK
rea
tin
in m
g/d
l
Pro
tein
üri
g/g
ün
sK
rea
tin
in m
g/d
lAylar Aylar
Ponticelli JASN 1998:9:444
Relaps(6-30.ay)Klorambusil %30.5Siklofosfamid %25
Klorambusil ile Enfeksiyonlar daha sık
MN’de Siklosporin ~ Siklosporin+steroid
CsA+Pred (n:31)Ort:5.1 g/gün proteinüriCsA (n:20)Ort:4.9 g/gün proteinüriCsA Doz:2-3 mg/kg/gKan düzeyi 100-200 ng/mlPrednis.0.6 mg/kg/g
Alexopulos, NDT 2006;21:3127
Prednis.0.6 mg/kg/g10-15 mg/g (6-12 ay)
MN’de Siklosporin ~ Siklosporin+steroid
2 yıllık izlemde
Monoterapide relaps %47CsA +steroid relaps %15
Alexopulos, NDT 2006;21:3127
Relaps olanlarda CsA düzeyi:Ort 72 ng/ml
Relaps olmayanlarda CsA düzeyi:Ort 194 ng/ml
CsA kan düzeyi <100ng/ml olmamalı
Multisentrik, randomize, kontrollüTac-Steroid:n:39
Tac 0.1 mg/kg/g 6 ay-(3 ay)Kan düzeyi:5-10 ng/ml(2-5 ng/ml)steroid:1mg/kg/gün, 8 hafta, (8 ay)
Cyc-steroid n:34Cyc 100mg/gün, 4 ay (50 mg idame)Steroid:1mg/kg/gün, 8 hafta, (8 ay)
Orta derecede riskli MN ve Takrolimus+steroid ~ Cyc+steroid
2
Chen Min Am J Medical Sci 2010; 339(3):233-238
Steroid:1mg/kg/gün, 8 hafta, (8 ay)
CR-PR %85’e karşı %65 (6. ayda)GFR her iki grupta stabil1 yılda relaps benzer (≈%30)Yan etkiler:Tac ile hipertansiyon,
enfeksiyon, glukoz intoleransı
Orta derecede riskli MN ve Takrolimus monoterapisi
Praga, Kidney Int 2007;71;924
Prospektif Randomize kontrollüTac n:25Kontrol N:23Tac 0.05 mg/kg/g, 12 ay(6 ay azaltma)%76’ya karşı %30 remisyon (18.ayda)Tac grubunda %47 relaps (4. ayda sık)
Orta riskli MN ve Tedavi
• Cyc-steroid kombinasyonu Klorambusil-steroid
kombinasyonuna göre daha tercih edilir.
• Kalsinörin bazlı tedavilerde de etkinlik benzer.
SEÇİM: Hastaya göre yapılmalıdırSEÇİM: Hastaya göre yapılmalıdır
4-6 aylık tedaviye yanıt yoksa kesilmelidir.
Tedaviye direnç ya da relaps olduğunda tedaviler arası
değişim yapılabilir.
Klinik durum iyi ise ikinci küre başlamadan 3-6 aylık
interval bırakılmalıdır.
Yüksek riskli MN ve Tedavi
• >3 aylık takipte >8 g/gün proteinüri ve/veya
• Anormal renal fonksiyonlar veya takipte
fonksiyonlarda bozulma
• Klinik olarak ödemli ve hipoalbuminemik
Orta-Yüksek risk MN ve Oral siklofosfamid+steroid tedavisi
du Buf-Vereijken P W G et al. NDT. 2004;19:1142-1148
––––6 months (6 months (6 months (6 months (n = 50) = 50) = 50) = 50) Start therapy (Start therapy (Start therapy (Start therapy (n = = = = 65) 65) 65) 65)
3 months (3 months (3 months (3 months (n = 65) = 65) = 65) = 65) 24 months (24 months (24 months (24 months (n = 51) = 51) = 51) = 51) End followEnd followEnd followEnd follow––––up (up (up (up (n = = = = 65) 65) 65) 65)
S creatinine S creatinine S creatinine S creatinine
(�mol/l)(�mol/l)(�mol/l)(�mol/l)129** (68129** (68129** (68129** (68––––376)376)376)376) 171 (106171 (106171 (106171 (106––––512)512)512)512) 130** (73130** (73130** (73130** (73––––642)642)642)642) 123** (85123** (85123** (85123** (85––––370)370)370)370) 128** (69128** (69128** (69128** (69––––1000)1000)1000)1000)
S albumin (g/l)S albumin (g/l)S albumin (g/l)S albumin (g/l) 22 (1322 (1322 (1322 (13––––42)42)42)42) 23 (923 (923 (923 (9––––43)43)43)43) 29** (1129** (1129** (1129** (11––––42)42)42)42) 40** (2340** (2340** (2340** (23––––50)50)50)50) 39** (2239** (2239** (2239** (22––––46)46)46)46)
Scholesterol Scholesterol Scholesterol Scholesterol
(mmol/l)(mmol/l)(mmol/l)(mmol/l)7.7 (5.07.7 (5.07.7 (5.07.7 (5.0––––28.8)28.8)28.8)28.8) 7.6 (4.67.6 (4.67.6 (4.67.6 (4.6––––23.2)23.2)23.2)23.2) 6.9** (4.46.9** (4.46.9** (4.46.9** (4.4––––14.0)14.0)14.0)14.0) 5.4** (3.15.4** (3.15.4** (3.15.4** (3.1––––7.1)7.1)7.1)7.1) 5.2** (3.15.2** (3.15.2** (3.15.2** (3.1––––10.3)10.3)10.3)10.3)
Proteinuria Proteinuria Proteinuria Proteinuria (g/10 mmol (g/10 mmol (g/10 mmol (g/10 mmol
creat)creat)creat)creat)
8.9* (3.48.9* (3.48.9* (3.48.9* (3.4––––17.9)17.9)17.9)17.9) 10.0 (2.010.0 (2.010.0 (2.010.0 (2.0––––23.0)23.0)23.0)23.0) 4.8** (04.8** (04.8** (04.8** (0––––34.2)34.2)34.2)34.2) 0.8** (00.8** (00.8** (00.8** (0––––8.5)8.5)8.5)8.5) 0.8** (00.8** (00.8** (00.8** (0––––11.1)11.1)11.1)11.1)
Creatinine Creatinine Creatinine Creatinine 61** (2261** (2261** (2261** (22––––170)170)170)170) 42 (1342 (1342 (1342 (13––––109)109)109)109) 59** (1559** (1559** (1559** (15––––143)143)143)143) 60** (1660** (1660** (1660** (16––––138)138)138)138) 61** (761** (761** (761** (7––––155)155)155)155)
Orta-Yüksek risk MN ve Oral siklofosfamid+steroid tedavisi
Creatinine Creatinine Creatinine Creatinine clearance clearance clearance clearance (ml/min/(ml/min/(ml/min/(ml/min/
1.73 m1.73 m1.73 m1.73 m2) ) ) )
61** (2261** (2261** (2261** (22––––170)170)170)170) 42 (1342 (1342 (1342 (13––––109)109)109)109) 59** (1559** (1559** (1559** (15––––143)143)143)143) 60** (1660** (1660** (1660** (16––––138)138)138)138) 61** (761** (761** (761** (7––––155)155)155)155)
MAP (mmHg)MAP (mmHg)MAP (mmHg)MAP (mmHg) 92 (6992 (6992 (6992 (69––––118)118)118)118) 102 (80102 (80102 (80102 (80––––133)133)133)133) 94** (6594** (6594** (6594** (65––––125)125)125)125) 97* (7797* (7797* (7797* (77––––122)122)122)122) 93* (7193* (7193* (7193* (71––––118)118)118)118)
du Buf-Vereijken P W G et al. NDT. 2004;19:1142-1148
N=65 Hasta
Ort takip 51 ay (5-132 ay)
Cys 1.5-2 mg/kg/gün* 12 ay
3*1gr/gün MP (1.3. ve 5.aylarda tekrar)X..0,5mg/kg/g, iki günde bir-6 ay
%28 relaps
Yan etkiler fazla
Yüksek riskli MN hastalarında tedavi
Reichert L J M et al. Ann Intern Med 1994;121:328-333
Oral klorambusil+steroid IV siklofosfamid+steroid
Klorambusil 0,15 mg/kg/gün 2.4.ve 6. aylarIV 1 gr/g pulse MP*3 gün-----Prednizolon 0,5 mg/kg/g 1.3. ve 5. aylarCyc 750 mg/m2 Ayda bir* 6 ay
Hasta sCr (T.Ö) Yan etki sCr Proteinüri Son durum (36.ay)mcmol/L 1. YIL .
1 304 pnömoni, 265 NS SDBYpulmoner emboli
2 408 211 PR IT3 197 240 NS IT4 472 316 PR IT5 160 Lökopeni 93 CR Relaps 6 176 lökopeni,abse 174 NS 18.ay takip7 231 Bronşit 385 NS 12.ay takip8 217 pnömoni, VZ enf 193 NS 12. ay takip
lökopeni9 176 125 PR 12. ay takip
Klorambusil grubu
Hasta sCr (T.Ö) Yan etki sCr Proteinüri Son durum 1. YIL .
10 402 SDBY 12.ay SDBY11 209 750 NS 18. ay SDBY12 169 532 NS 18.ay SDBY13 170 101 CR 24. ay takip14 152 190 CR 12. ay takip15 202 ölüm16 314 SDBY17 190 286 PR 12. ay takip18 150 6. ay takip
Reichert L J M et al. Ann Intern Med 1994;121:328-333
IV Siklofosfamid grubu
Tedavi öncesi 12.ay
sCr(µmol/l)
Klorambusil 219±73 216±99
Siklofosfamid 274±126 174±78**
sAlbumin(g/l)
Klorambusil 22±5.6 32±6.8**
Siklofosfamid 22±6 40±4.7**
Proteinüri (g/10mmolCr)
Yüksek riskli MN hastalarında oral klorambusil ve Cyc tedavi
% r
em
isyo
n
Klorambusil
Siklofosfamid
p<0.02
Klorambusil 9.1±2.6 6.8±4.4
Siklofosfamid 11.2±5.3 2.0±3.0**
Klorambusil Siklofosfamidn:15 n:17Klorambusil 0.15mg/kg/g –2.4. ve6. aylarSiklofosfamid 1.5-2 mg/kg/gün—1 yılSteroid IV pulse MP*3 gün-0.5 mg/kg/g---1.3. ve 5. aylar
Yan etkiler Klorambusil grubunda fazla%
re
mis
yon
Aylar
MN’de Siklosporin+steroid
Randomize kontrollü çalışma
CsA +steroid (n:28)
Plasebo+steroid (n:23)
- Tüm hastalar 8 hf steroid
tedavisine dirençli
-CsA 3.5 mg/kg/gün
Cattran Kidney Int 2001;59;1484
-CsA 3.5 mg/kg/gün
125-225 ng/ml kan düzeyi
-Steroid 0.15 mg/kg/gün
-26 hf tedavi
sonra 8 hf da kesme
MN’de Siklosporin+steroid
%75 remisyon %22 remisyon
Cattran Kidney Int 2001;59;1484
Relaps oranı yüksek
Siklosporin (n:9) Kontrol (n:8)Proteinüri:11.5 g/g 12.8 g/günOrt Ccr: 51 ml/dk 46 ml/dkCsA(likit):3.5 mg/kg/gün -
12 aylık tedaviKan düzeyi:110-170ng/ml -
Yüksek riskli MN ve Siklosporin Tedavisi
Cattran, Kidney ınt 1995:47;1130
Membranöz Nefropatide diğer tedaviler
• MMF• Rituksimab• IV immunglobulin• IV immunglobulin• ACTH
MN’de MMF monoterapisi
MMF grubu n=19) Kontrol grubu n=17)
Orta riskliMN hastaları
Konservatif tedavi
* ACEi, statin, düşük tuz
ve proteinli diyet, diüretik
MMF 2g/gün +
konservatif
tedavi
1-yıl prospektiv randomize kontrollü çalışma
İzlem: 12 ay
Sonlanım: Proteinüri ve 1 yılda CR ve PR olan hasta sayısı
Dussol B, Am J Kidney Dis,52:699, 2008
MN’de MMF monoterapisi
Uri
ne
r P
rote
in/k
rea
tin
in o
ran
ı (m
g/g
) CR veya PR
* MMF grubunda %37
* Kontrol grubunda %41
Dussol B, Am J Kidney Dis,52:699, 2008
P=0.3
Uri
ne
r P
rote
in/k
rea
tin
in o
ran
ı (m
g/g
)
Aylar 2 4 6 8 10 12
MN’de MMF +steroid ≈Klorambusil+steroid
MMF grubu n=11 Klorambusil grubu n=9
Klorambusil:0.2mg/kg/g
Orta-yüksek riskliMN hastaları
Klorambusil:0.2mg/kg/g (2.4. ve 6. ay)
IV Pulse MP*3 gün+0.4 mg/kg/g steroid(1. 3. ve 5. ay)—6ay
MMF 2g/gün
Steroid 0.8 mg/kg/g
4 ayda 10 mg
Toplam 6 ay
1-yıl prospektiv randomize kontrollü çalışma
İzlem: 12 ay
Daha önce tedavi almamış vakalar
Chan et al. NEPHROLOGY 2007; 12, 576–581
MN’de MMF +steroid ≈Klorambusil+steroid
CR ve PR oranları
MMF alanlarda %63.6
Klorambusil alanlarda % 66.7 (p:NS)
Chan et al. NEPHROLOGY 2007; 12, 576–581
Relaps (ikinci yılda) %23.1
Lökopeni sıklığı klorambusil grubunda fazlaEnfeksiyon sıklığı benzer
• Çok merkezli klinik çalışma.
• Membranöz nefropatisi ve renal fonksiyon bozukluğu olan 64 hasta (Cr > 1.5 mg/dl, CrCl < 70 ml/dk)
• Son 6 ayda immunsupressiv tedavi yok
• MMF 2g/gün, 12 ay
Yüksek riskli MN hastalarında Oral MMF ve Siklofosfamid Tedavisi
• MMF 2g/gün, 12 ay
• Siklofosfamid 1.5 mg/kg/g, 12 ay
• İki grup da steroid alıyor (IV Pulse MP (1. 3. ve 5. ay) +0.5 mg/kg/günaşırı prednizolon- 6ay-sonra 5 mg/hf azaltma
Branten AJ,Am J Kidney Dis, 50: 248, 2007
8,4
9,19
6
7
8
9
10
Bazal
6 ay
Yüksek riskli MN hastalarında Oral MMF ve Cyp TedavisiP
rote
inü
ri g
/gü
n 39
56 5450
40
58 6053
40
50
60
hG
FR
ml/
dk/1
.73m
2
%66 %72
2,48
1,41 1,89 1,941,15 0,84
0
1
2
3
4
5
6
MMF CP
6 ay
12 ay
izlem
Branten AJ,Am J Kidney Dis, 50: 248, 2007
Pro
tein
üri
g/g
ün
0
10
20
30
40
MMF CP
hG
FR
ml/
dk/1
.73m
MMF 5 hastada etkisiz bulunmuş
Primer yanıtsızlık ve relaps MMF grubunda daha sık
Branten AJ et al Am J Kidney Dis, 50: 248, 2007
MN ve Relaps
• Sitotaksik ajan temelli tedavilerde %25-30, kalsinörin
bazlı tedavilerde %45 oranında izlenir
• Siklosporinli rejimlerde kan düzeyi 100µg/l veya doz
1-1.5 mg/kg/g olduğunda, steroidsiz CsA verildiğinde 1-1.5 mg/kg/g olduğunda, steroidsiz CsA verildiğinde
relaps fazla
• Tedavi sonrası 4-6. aylarda relaps fazla
• İkinci bir kür tedavi uygulanır.???
• Tedavi rejimleri arasında geçiş yapılabilir
Cattran, Kidney Int 2001:59;1484
Goumenos, Clin Nephrol 2004:61;17
Laluck, AJKD 1999;33;1026
Membranöz Nefropati ve Rituksimab
• MN hastalarında B hücrelerinin fokal veya diffüz interstisiyel birikimi gösterilmiştir,
• MN hastalarında CD20 mRNA • MN hastalarında CD20 mRNA ekspresyonu diğer GN’lere göre daha yüksek oranda bulunmuştur
• CD20 (+) B hücrelerinin inhibisyonunu yaparak bazal membrandaki immunolojik olayları baskılayabilir.
Cohen et al, J Nephrol 2005
Salama AD Nat Clin Pract Neprol 2006;2: 221–230
Rituximab tedavisi ve Dirençli MN
• Açık etiketli-Prospektif çalışma
• Yüksek riskli 15 MN hastası
• CrCl ≥30 ml/dk, Proteinüri >5 g/24 saat
• Son 6 ayda prednisone, CsA veya MMF, Cyp kullanan
hastalar dışlanıyor.hastalar dışlanıyor.
• Rituximab 1 ve 15. gün 1000mg dozunda uygulanıyor
• Rutin tetkiklere ek olarak; CD19+B hücre sayısı, serum
Immunoglobulinleri bakılıyor
• Histomorfometrik inceleme ile interstisiyel fibrozis
değerlendiriliyor.
Fervenza FC, Kidney Int,2008;73:117
Rituximab tedavisine yanıt
TR 2
KR 6
•10 hasta ikinci rituximab dozunu
alıyor (CD19 B cell>15)
•Proteinürideki ortalama azalma 6.2
± 4.8 g (48%)
•Tüm çalışma grubu dikkate
60%
Yanıtsız 4•Tüm çalışma grubu dikkate
alındığında çalışma süresince renal
fonksiyonlarda önemli bir değişim
saptanmıyor
• İki hasta çalışmanın
tamamlanmasından sonra SDBY’ne
erişiyor
Fervenza FC,Kidney Int,73:117,2008
•6. ayda tüm hastalardaCD19+B hücre düzeyleri normalleşiyor.
•IgG düzeyleri artıyor.
Rituximab tedavisi ve yanıtı belirleyen faktörler
•IgG düzeyleri artıyor. IgM düzeyleri azalıyor
•Tedaviye yanıt ile total CD19+ hücre sayısı arasında bir ilişki yok
•İnterstisiyel fibrozisisin derecesi tedaviye yanıtı belirlememektedir.
Fervenza FC,Kidney Int,73:117,2008
• Prospektif gözlemsel çalışma
• 8 hasta (52.8 ± 19.6 yaş)
– Biyopsi ile kanıtlanmış IMN
– CrCl > 20 ml/dk
Yüksek riskli MN ve Rituksimab tedavisi
– Proteinüri >3.5 g/gün (en az 6 ay süre ile)
– Öncesinde remisyon yok
– Tüm hastalar konservatif tedavi alıyorlar
• Girişim: IV rituximab (375mg/ m2) /haftada bir (4 kez)
• Sonlanım: proteinüride ve ∆∆∆∆1/Cr değerinde
değişiklikRuggenenti, P. et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:1851-1857
66%↓↓↓↓
Salb. 41% ↑↑↑↑
Yüksek riskli MN ve Rituksimab tedavisi
Tam remisyon 2
Kısmi remisyon 3
Proteinüride azalma ↓↓↓↓
3
Ruggenenti, P. et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:1851-1857
9,3
0 0,4
1,5
3,6
6,3
0
12
3
45
6
78
9
10
CD
20 lym
pho
cyte
s
0 1 2 3 6 12
month
CD20
Rituximab tedavisine yanıt renal biyopsi bulguları ile ilişkilidir
5
6
7
8
9
10
pro
tein
üri
g/2
4 sa
at
TI <1.7
TI > 1.7
Interstisiyel fibrozis skoru < 1.7
Interstisiyel fibrozis skoru ≥ 1.7
1. aşama
Ruggenenti, P. et al. CJASN,1:738, 2006
0
1
2
3
4
pro
tein
üri
g/2
4 sa
at0 1 mo 2 mo 3 mo
TI > 1.7
TI skoru ≥1.7 olan hastaların hiçbirinde rituximab tedavisi sonrasında proteinüride > %40 azalma elde edilememiştir
Gerekçe: Rituximabın ilk dozundan sonra B hücreleri tamamen ortadan kalkmaktadır
• Çalışma tasarımı: Prospektif kohort çalışma
Membranöz nefropatide rituximab tedavisi
B-hücre protokolü
•12 hasta Referans hastalar
•12 hasta
•İlk infüzyondan sonra B hücre >5/mm3 saptandığı zaman ikinci doz uygulanıyor.
11 hastada tek infüzyon1 hastada 2. doz gerekti
•24 eski referans hasta
•Standart protokol
•375 mg/m2 / hafta 4 hafta süreyle
Total 13 infüzyon
Total 96 infüzyon
Cravedi, P. et al. CJASN 2007;2:932-937
IMN’de rituximab tedavisinin titrasyonu
Hastalar Referans
TR 2 (17%) 2 (8%)
KR 6 (50%) 14 (58%)
∅∅∅∅ 4 (33%) 8 (33%) Cravedi, P. et al. CJASN 2007;2:932-937
Membranöz nefropati ve ACTH tedavisi
Çok merkezli prospektif randomize çalışma
Grup A n=16 Grup B n= 16
Nefrotik sendromlu MN hastaları
Grup A n=16
MP + sitotoksik ajanlar (Cyp veya klorambusil)
Grup B n= 16
Sentetik ACTH
1 mg /haftada 2 kez-1yıl
İzlem: 2 yıl
Ponticelli et al,AJKD,47:233, 2006
%75 olguda CR veya PR
%87 olguda CR veya PR
•Remisyon sayısıCR veya PR
•Remisyon sayısı
•Yanıt alınana kadar geçen süre
•Relaps sayıları
•Proteinürideki azalmanın derecesi
yönünden fark yok
Ponticelli et al,AJKD,47:233, 2006
IV IMMUNOGLOBULIN TEDAVİSİ VE MN
Retrospektif, kontrolsüz analizN:13 hasta400 mg/kg/g-21 günde bir10 ay tedaviGFR:58 ml/dk---52.5 ml/dkProteinüri:9.9 g/gün-----2.6 g/gün
Floccari, Nephron Clin Pract 2008:108
%80 Tam ve parsiyel remisyon
Membranöz nefropati
Asemptomatik, non-nefrotik proteinürili olgular
Spesifik tedavi
-efrotik düzeyde proteinürisi olan asemptomatik hastalar
Başlangıçta Scr düzeyi yüksek
Renal fonksiyonlarda ilerleyici kayıp
Ciddi Spesifik tedavi gerekmez
Genel önlemler,
Konservatif tedavi ile izlem
Ciddi semptomatik nefrotik sendrom
Đmmunosupresif tedavi
Genel önlemler,
Konservatif tedavi ile izlem
6-12 ay izlemde düzelme yok ise immunosupresif tedavi
Primum non nocere
First, do not harmFirst, do not harm
Đlk olarak, zarar verme
TEŞEKKÜRLER