Menopause dan Stroke: Sebuah Ulasan Epidemiologi Ulasan

Lynda Lisabeth, PhD1 dan Cheryl Bushnell, MD, MHS2

1Universitas Michigan2Wake Forest School of Medicine

Abstrak

Meskipun wanita memiliki risiko lebih rendah terkena stroke selama usia pertengahan, transisi

menopause adalah saat banyak perempuan mengembangkan faktor risiko kardiovaskular. Selain

itu, selama 10 tahun setelah menopause, risiko stroke sekitar dua kali lipat pada wanita. Endogen

tingkat estrogen menurun oleh 60% selama masa transisi menopause, yang mengarah ke

kelebihan androgen relatif, yang bisa berkontribusi terhadap peningkatan faktor risiko

kardiovaskular pada wanita. onset awal menopause mungkin mempengaruhi risiko stroke, tetapi

data tidak jelas. Karena risiko stroke yang berhubungan dengan

terapi hormon, ini hanya diindikasikan untuk pengobatan gejala vasomotor, tetapi beberapa

formulasi mungkin aman daripada yang lain. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami

risiko stroke terbesar selama setengah baya dan untuk menentukan formulasi yang paling aman,

dosis, dan durasi terapi hormon yang akan mengobati gejala vasomotor tanpa meningkatkan

risiko stroke

pengantar

Stroke adalah penyebab utama 4 dari kematian dan penyebab utama disability.1 Risiko stroke

meningkat dengan usia. Meskipun usia-disesuaikan risiko stroke secara keseluruhan lebih tinggi

pada pria daripada wanita,

lebih stroke terjadi pada wanita karena harapan hidup mereka lebih lama dikombinasikan dengan

sangat

tingkat stroke tinggi di kelompok usia tertua. Perempuan, oleh karena itu, account untuk 60%

dari semua stroke yang

Studi kejadian.2 telah secara konsisten menunjukkan bahwa perempuan memiliki kurang

menguntungkan fungsional

hasil-hasil setelah stroke dibandingkan laki-laki termasuk kecacatan yang lebih besar pada saat

pulang dari rumah sakit

dan gangguan fisik lainnya dan keterbatasan dalam kegiatan selama pemulihan pasca stroke

period.3-56, 7 masalah Membahas terkait dengan stroke pada wanita adalah penting karena

epidemi diantisipasi stroke pada perempuan sebagai populasi ages.2 Pengakuan risiko stroke

faktor dan pengobatan untuk risiko dimodifikasi sangat penting dan tidak boleh ditunda sampai

usia yang lebih tua. Bahkan, akselerasi dari faktor risiko pertengahan hidup wanita tampaknya

dikaitkan

dengan transisi menopause, 8, 9 jadi ini adalah kerangka waktu yang ideal untuk fokus pada

pencegahan

pada wanita. Alasan untuk profil risiko yang lebih tinggi setelah menopause tidak sepenuhnya

dipahami

tapi mungkin akan dipengaruhi oleh endogen hormon steroid seks, terutama estradiol. Kami

hipotesis adalah bahwa risiko stroke pada wanita adalah terkait dengan menopause, sebagian

karena hormonal

perubahan dan percepatan faktor risiko. Untuk menyelidiki hipotesis ini, kita memiliki

menggabungkan data pengamatan yang berhubungan dengan stroke pada pertengahan hidup dan

pengaruh menopause

dan terapi hormon ("apa"), dengan bukti fisiologis yang berkaitan dengan hormon dan

aterosklerosis ("mengapa"), yang dapat membantu para praktisi memahami alasan untuk fokus

pada pengobatan dini dan tepat untuk mencegah stroke pada wanita. Kami menggunakan

pendekatan ini untuk

menyoroti bukti untuk memandu praktek klinis, tetapi juga fokus pada kesenjangan dalam

pengetahuan dan

di mana penelitian masa depan diperlukan.

Stroke Insiden dan Prevalensi Perempuan Selama setengah baya yang

Insidensi

Stroke iskemik adalah relatif jarang di antara wanita premenopause, tapi risiko meningkat

dengan usia lanjut. Beberapa penelitian epidemiologi berbasis populasi telah melaporkan

perkiraan

dari kejadian stroke pada wanita paruh baya termasuk rentang usia ketika mayoritas perempuan

Pengalaman menopause (Tabel 1) 0,10-15 antara wanita kulit putih usia 45 hingga 54 perkiraan

kejadian stroke, termasuk iskemik, ICH dan SAH, kisaran 0,58-1,02 per 1.000 per

tahun. Sebagai contoh, Petrea et al menggunakan 56 tahun follow-up data dari Framingham

Heart Study (FHS) melaporkan kejadian stroke 0,82 per 1.000 orang-tahun di antara kulit putih

wanita 45 hingga 54 tahun age.14 tarif Stroke hampir dua kali lipat pada wanita 55-64 tahun

usia. 10-15

Data kejadian stroke usia-spesifik untuk wanita minoritas terbatas. Di antara Meksiko

Amerika wanita usia 45 sampai 59, kejadian stroke telah diperkirakan 1,94 per 1.000

per year.12 antara perempuan Afrika Amerika usia 45 hingga 54, kejadian stroke telah

diperkirakan 2,47 per 1.000 per year.11 Data ini menunjukkan kejadian stroke lebih tinggi untuk

perempuan minoritas dibandingkan dengan wanita kulit putih usia pertengahan yang.

Selama hidup, risiko stroke usia disesuaikan lebih tinggi pada pria dibandingkan dengan

women.14

Selama paruh baya yang khusus, sebagian besar tapi tidak semua studi menunjukkan bahwa pria

mengalami stroke lebih besar

risiko dibandingkan dengan perempuan. Misalnya, tingkat insiden stroke di antara mereka 45

hingga 54 dari

yang FHS yang 1,16 dan 0,82 per 1.000 orang-tahun pada pria dan wanita respectively.14

Lainnya

Studi US berbasis populasi, serta studi berbasis populasi dari Swedia, juga melaporkan

tingkat stroke yang lebih besar pada pria usia 45 sampai dengan 54 dibandingkan dengan wanita

pada usia yang sama (lihat Tabel

1) 0,11, 13, 15

Menariknya, setelah setengah baya itu, perbedaan jenis kelamin dalam risiko stroke dapat

menurunkan atau sebaliknya

dengan usia maju; 2 Namun, temuan di studi belum konsisten berkenaan

pola perbedaan jenis kelamin dalam risiko stroke dengan age.2, 13, 14, 16-18 Data dari FHS

menunjukkan bahwa dibandingkan dengan orang kulit putih, perempuan kulit putih 45-84 tahun

mengalami stroke yang lebih rendah

risiko dibandingkan laki-laki, tetapi hubungan ini sebaliknya pada usia yang lebih tua seperti

bahwa perempuan lebih besar dari 85

tahun mengalami peningkatan risiko dibandingkan dengan men.14 Demikian pula, sebuah studi

berbasis populasi di

Swedia menemukan kejadian stroke lebih rendah untuk perempuan dibandingkan laki-laki pada

usia 55 hingga 64 tahun tapi

pada 75 hingga 85 tahun usia hubungan ini terbalik dan wanita memiliki insiden yang lebih

tinggi dari

men.13 Penelitian lain, bagaimanapun, melaporkan risiko stroke kelebihan pada pria

dibandingkan dengan wanita yang

berlanjut setelah setengah baya atau berkurang tetapi tidak sebaliknya dengan age.16-18

kelaziman

Data prevalensi stroke pada wanita usia pertengahan, serta perbedaan jenis kelamin prevalensi

stroke,

terbatas. Towfighi et al melaporkan prevalensi 2,5% pada wanita usia 45 hingga 54 tahun

data usia dari National Health dan Nutrition Examination Survey (NHANES) untuk

periode waktu 1999 hingga 2004. Dalam studi ini, perempuan setengah baya usia 45 hingga 54

tahun memiliki tinggi

Kemungkinan setelah mengalami stroke dibandingkan dengan laki-laki pada usia yang sama (OR

= 2,39, 95% CI 1,32-4,33), sementara tidak ada perbedaan jenis kelamin yang dicatat dalam

lebih muda (35-44) dan lebih tua (55-

64) usia groups.19 prevalensi stroke yang lebih tinggi pada wanita dibandingkan dengan laki-laki

45 hingga 54 tahun

usia juga ditunjukkan dalam gelombang yang lebih baru (2005-2006) dari NHANES data.20

Sebaliknya,

Data dari Alasan untuk Geografis dan Perbedaan Ras di Stroke (REGARDS) Studi

menyarankan bahwa perempuan lebih sedikit daripada pria dalam rentang usia 45 hingga 54

tahun telah mengalami stroke dan

bahwa perbedaan jenis kelamin ini menurun dengan usia dan terbalik di antara mereka lebih

besar dari 85.2

Jika prevalensi stroke yang lebih besar pada wanita paruh baya dibandingkan dengan laki-laki

yang kita harapkan untuk melihat

data pendukung epidemiologi berkaitan dengan perbedaan jenis kelamin dalam kejadian,

kematian atau keduanya.

Misalnya, jika kejadian stroke pada wanita dalam rentang usia ini lebih besar daripada laki-laki

ini

dapat mengakibatkan peningkatan prevalensi; Namun, data yang ada tidak mendukung hipotesis

ini,

dengan kebanyakan studi melaporkan insiden lebih besar pada pria di usia paruh baya seperti

dijelaskan di atas.

Cara lainnya, pasca stroke manfaat kelangsungan hidup pada wanita usia pertengahan

dibandingkan dengan laki-laki bisa

mengakibatkan peningkatan prevalensi pada wanita dalam rentang usia ini. Mengingat US vital

nasional

data statistik, perempuan 45-74 tahun memiliki risiko kematian yang lebih rendah stroke (yaitu,

stroke

kematian dibagi dengan orang-time), pada besarnya 25 sampai 35%, dibandingkan dengan laki-

laki dari

usia yang sama tapi ini didorong sebagian oleh kejadian yang lebih rendah pada wanita di

range.2 usia ini, 21

Angka kematian kasus fatalitas dan pasca-stroke pada wanita usia pertengahan dibandingkan

dengan laki-laki akan

lebih langsung menjawab pertanyaan ini. Dalam analisis terbaru dari data dari Nationwide

Rawat Inap Contoh, Towfighi et al melaporkan bahwa untuk periode waktu yang terbaru (2005-

2006),

wanita berusia 45 hingga 54 tahun kurang mungkin untuk meninggal di rumah sakit karena

stroke dibandingkan dengan

rekan-rekan pria mereka bahkan setelah penyesuaian untuk demografi, faktor klinis, pengobatan

dengan tPA, dan faktor rumah sakit (OR = 0,94; 95% CI: 0,90-0,98) 0,22 perbedaan seks di 45

untuk 54 tahun rentang usia juga dilaporkan untuk periode 2001-2002 waktu; Namun, mutlak

perbedaan mortalitas di rumah sakit yang cukup kecil (misalnya, 4,88% pada wanita dan

5,15% pada laki-laki pada tahun 2005-2006) .22 Temuan terbaru dari The Registry of Stroke

Kanada

Jaringan menunjukkan tidak ada perbedaan jenis kelamin dalam kasus stroke yang fatal di antara

mereka 45 hingga 64 tahun.23

Menopause: Age at Onset and Risk Factors for Early Menopause

Age at Onset

The menopause is defined as the absence of menstrual periods for 12 consecutive months.

The average age of menopause is 51 years, with a range from 40 to 60 years.24 The

menopausal transition is associated with significant hormonal changes, most importantly, a

decline of estradiol levels by about 60%.25 Post-menopause, the levels continue to decline

and then plateau after 1 to 3 years. Altogether, estradiol levels decrease from 7 to 10-fold

between pre- and post-menopause.26 During this same time period, circulating testosterone

levels decrease more gradually as compared to the rapid decline in estradiol, such that the

menopausal transition is associated with a relative androgen increase.27 Accurate

measurement of estradiol and testosterone is dependent on the concurrent measurement of

sex hormone-binding globulin (SHBG), which binds both estradiol and testosterone. This is

because less than 2% of the biologically active estradiol and testosterone is represented by

free levels in the circulation. SHBG levels also decline over the menopausal transition,25

and low levels are used to assess androgen excess by calculating the free androgen index

(FAI), which equals total testosterone divided by SHBG in molar concentrations. This same

method can be used to calculate the free estradiol index or FEI.28 SHBG levels increase in

the setting of exogenous estrogens and thyroid replacement.29

Early decline in estradiol levels from early age at menopause could be detrimental to bone

and blood vessel health. Cigarette smoking, malnutrition, and lower socioeconomic status

have been associated with earlier menopause, but heredity appears to be the most important

determinant of age at menopause. In fact, a study of sister pairs showed that about 85% of

the phenotype variation of age at menopause was genetically determined.30

insufisiensi ovarium primer (istilah disukai atas kegagalan ovarium prematur) didefinisikan

sebagai amenore selama minimal 4 bulan, seks steroid kekurangan, dan dua pengukuran

hormon (FSH) konsentrasi follicle-stimulating dari> 40 IU / L minimal 1 bulan terpisah dalam

wanita berusia kurang dari 40 years.31 Karena distribusi normal usia menopause,

40 tahun atau kurang digunakan karena mewakili lebih dari 2 standar deviasi di bawah

berarti usia menopause.32 Penyebab paling diakui insufisiensi ovarium primer

Sindrom Turner (45, X). Hilangnya seluruh atau sebagian dari kromosom X menyebabkan oosit

disfungsi karena sel-sel ini membutuhkan dua aktif kromosom X untuk memungkinkan

diferensiasi.

Oleh karena itu, oosit yang habis oleh 10 tahun age.33 diketahui penyebab lainnya termasuk

sitotoksik

obat (siklofosfamid, ifosfamide, dan chlormethine) dan gangguan auto-imun

(Lymphocytic oophoritis autoimun, sindrom autoimun polyglandular) .32 Ada

upaya untuk lebih memahami gangguan ini karena implikasi pada kesehatan tulang,

serta risiko penyakit kardiovaskular dan stroke.

Menopause dan Stroke Faktor Risiko

Menopause berhubungan dengan peningkatan faktor risiko stroke beberapa. Studi kohort

wanita sehat bergerak melalui transisi menopause telah menunjukkan peningkatan

obesitas abdominal, peningkatan trigliserida, kolesterol total dan kolesterol LDL, sebuah

menurunkan kolesterol HDL, peningkatan glukosa puasa dan langkah-langkah lainnya insulin

resistensi, peningkatan BMI, dan peningkatan pressure.34 darah penting, SHBG rendah (dan

FAI) telah dikaitkan dengan peningkatan faktor risiko kardiovaskular selama menopause yang

transition.8, 35 Selain itu, perempuan memiliki peningkatan bukti vaskular subklinis

awal penyakit pasca-menopause, diukur dengan karotid intima ketebalan medial dan

diameter.9 adventisia, 36 Akumulasi faktor-faktor risiko yang mungkin disebabkan oleh

androgen berlebih dan estrogen menurun, 8 dan dapat menjelaskan penggandaan risiko stroke di

10

tahun setelah menopause. Oleh karena itu sangat penting untuk fokus pada pengakuan dan

pengobatan

faktor-faktor risiko pada wanita usia pertengahan karena menopause sering terlihat berdasarkan

gejala

(Amenore, gejala vasomotor), tetapi juga berdasarkan pada orang-orang berusia 51 hingga 55

tahun tanpa

sebelum histerektomi bedah. Tidak pasti apakah pengukuran hormon ini atau

skrining untuk penyakit subklinis di usia pertengahan akan berdampak penyakit kardiovaskular

dan stroke

strategi pencegahan, meskipun ini adalah daerah aktif research.37 Sebuah analisis baru-baru ini

Studi Perempuan seberang Bangsa (SWAN) menyelidiki faktor risiko yang terkait dengan

menopause vs kronologis aging.38 Hasil ini menunjukkan bahwa kadar kolesterol total, LDL

kolesterol, dan apolipoprotein B meningkat secara substansial dalam waktu 1 tahun dari

menstruasi terakhir

periode, sedangkan perubahan faktor risiko lain yang lebih sugestif kronologis

penuaan (Tabel 2) .38 Sebuah analisis terpisah dari faktor risiko dan aterosklerosis karotid

perubahan

di transisi menopause di SWAN juga ditunjukkan pada Tabel 2.34

Epidemiologi Menopause dan Stroke

studi observasional telah menunjukkan bahwa lebih muda, wanita premenopause dilindungi

dari stroke iskemik dibandingkan dengan rekan-rekan pria mereka dari usia yang sama, dan

bahwa ini

perlindungan mungkin hilang dengan usia lanjut. Karena temuan ini, serta mendukung

bukti dari model hewan, paparan estrogen endogen telah dihipotesiskan untuk menjadi

pelindung untuk stroke pada wanita premenopause. Sampai saat ini, tidak ada penelitian yang

meneliti

hubungan antara hormon endogen dan stroke pada wanita premenopause atau di

perempuan karena mereka transisi menopause untuk langsung menguji hipotesis ini. Studi yang

memiliki

menyelidiki hubungan antara hormon endogen dan stroke, jantung

penyakit atau kematian telah terbatas pada wanita pasca-menopause. Studi osteoporosis

Fraktur diselidiki FEI dan stroke pada wanita di atas usia 65,28 Dalam analisis usia disesuaikan,

sebuah

hubungan linear antara estradiol bebas dan risiko stroke iskemik diamati, sehingga

mereka dengan FEI tertinggi memiliki lebih dari 2 kali lipat peningkatan risiko stroke iskemik

(Membandingkan tertinggi untuk kuartil terendah). Analisis awal dari Studi Kesehatan

Perempuan

(Wanita usia 55 tahun atau lebih tua) menunjukkan bahwa, di antara terapi hormon non-

pengguna, mereka

dengan kejadian kardiovaskular memiliki tingkat yang lebih rendah dari SHBG (p = 0,03) dan

lebih tinggi FAI (p = 0,008)

dibandingkan dengan mereka yang tidak events.39 Perempuan kardiovaskular di kuartil terendah

SHBG yang 2,25 kali lipat (95% CI: 1,03-4,91) lebih cenderung memiliki peristiwa

kardiovaskular di

analisis yang disesuaikan. Namun, tidak ada perbedaan di SHBG atau FAI pada wanita yang

menggunakan

terapi hormon, apakah atau tidak sebuah acara occurred.39 Terakhir, Studi InChianti di Italia

melaporkan bahwa wanita dengan jumlah estradiol lebih tinggi memiliki kemungkinan lebih

tinggi sesuai usia

mortalitas (HR = 1,03, 95% CI: 1,01-1,06), meskipun angka kematian sebab tertentu, seperti

dari stroke, tidak bisa determined.40 Mengingat kesulitan logistik dalam mengukur

hormon endogen selama hidup, fokus dari perspektif epidemiologi memiliki

berada di asosiasi antara proxy untuk eksposur hormon endogen, seperti usia di

menopause dan jumlah tahun reproduksi, dan risiko stroke. Penggunaan OCP sebelum

berhubungan dengan

risiko stroke selama menopause tidak diketahui, meskipun penggunaan saat ini terkait dengan

stroke

di women.41 muda, 42

Stroke Berdasarkan Usia di Menopause

Ada beberapa studi kohort yang dilakukan di berbagai negara mempertimbangkan

Hubungan antara usia menopause dan kematian stroke, dengan temuan sampai saat sugestif

dari asosiasi null. de Kleijn et al, menggunakan 20 tahun follow-up data dari populasi

berdasarkan

penelitian kohort di Belanda, menemukan bahwa usia menopause dianalisis dalam kuartil

distribusi (≤44, 45-48, 49-51,> 51) tidak berhubungan dengan penyesuaian angka kematian

stroke yang

untuk usia, HRT, hipertensi, BMI dan status.43 sosial ekonomi Jacobsen et al sama

melaporkan tidak ada hubungan antara usia menopause alami dimodelkan dalam usia tiga tahun

kategori dan mortalitas stroke pada kohort Norwegia besar study.44 Data dari dua

penelitian kohort prospektif orang dewasa AS juga mendukung tidak ada hubungan antara usia di

alam

menopause dan stroke mortality.45, 46 Akhirnya, dalam sebuah studi kohort Jepang, usia

menopause

tidak terkait dengan kematian stroke, dengan pengecualian bahwa wanita dengan menopause di

47-48 tahun memiliki peningkatan risiko kematian akibat stroke dibandingkan dengan wanita

dengan menopause setelah

50 tahun age.47

Studi mempertimbangkan hubungan antara usia menopause dan insiden risiko stroke yang

sedikit jumlahnya dan agak tidak konsisten dalam temuan. Hu et al menemukan bahwa usia di

alam

menopause dimodelkan kategoris di kategori usia 5 tahun atau dengan cara terus menerus (yaitu,

1 tahun penurunan usia menopause) tidak berhubungan dengan risiko total stroke, ischemic

stroke, atau stroke hemoragik di kalangan tidak pernah pengguna terapi hormon dalam

Kesehatan Perawat

Study.48 Choi et al dalam studi kohort wanita Korea pasca-menopause yang tidak pernah

digunakan

terapi hormon tidak menemukan hubungan antara usia menopause alami (<40, 40-44, 45-

49, 50-54, ≥55) dan risiko total stroke, stroke iskemik atau stroke hemoragik, meskipun

sejumlah acara di beberapa kategori itu small.49 Sebaliknya, Lisabeth et al, menggunakan data

dari

Framingham Heart Study menemukan bahwa wanita dengan menopause alami sebelum usia 42

memiliki

dua kali risiko stroke iskemik dibandingkan (RR = 2,03, 95% CI: 1,16-3,56) dengan wanita

dengan

menopause alami pada usia 42 dan lebih tua disesuaikan untuk usia, faktor risiko stroke dan

postmenopausal

penggunaan estrogen (Gambar 1) .50 Hasil dari kohort Jepang juga menyarankan bahwa

wanita yang menjalani menopause sebelum usia 40 lebih dari dua kali lebih mungkin untuk

memiliki

stroke iskemik sebagai orang-orang dengan menopause antara 50 dan 54 tahun disesuaikan

dengan usia

dan faktor risiko; Namun, studi ini termasuk wanita dengan baik alam dan bedah

menopause dan temuan yang didorong oleh orang-orang dengan menopause.51 bedah Dalam

kasus-kontrol

studi yang dilakukan di usia Spanyol pada menopause (> 53 vs ≤53) tidak berhubungan dengan

peluang akuntansi stroke yang non-kardioembolik untuk usia dan risiko stroke factors.52

Menariknya, dalam studi seumur hidup paparan estrogen ini sama kurang dari 34 tahun, yang

didefinisikan sebagai usia

pada menarche usia saat menopause, dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan

nonkardioembolik stroke (OR = 1,51, 95% CI: 1,13-2,03), meningkatkan hipotesis bahwa lama

paparan hormon endogen mungkin pelindung untuk stroke dan langkah-langkah yang berkaitan

dengan usia

saat menopause mungkin tidak mencerminkan eksposur ini. Namun, sebuah penelitian di Jepang

mempertimbangkan hubungan antara tahun reproduksi dan mortalitas stroke yang tidak

menemukan

sebuah langkah alternatif seperti association.47 paparan seumur hidup untuk estrogen endogen

yang meliputi informasi tambahan mengenai kehamilan dan menyusui juga telah

diusulkan, meskipun hubungan mereka dengan pukulan belum studied.43 Selanjutnya, anti-

kadar hormon Mullerian telah terbukti dapat meramal usia menopause, 53

dan karena itu mungkin menjadi pengganti yang wajar untuk mempelajari eksposur hormonal

dan stroke di

wanita yang lebih muda, terutama mereka dengan risiko tinggi didirikan, seperti yang ada

penyakit jantung, diabetes, merokok, dan hipertensi.

Terapi Hormon dan Stroke

Ada Clinical Trials

Data uji klinis acak menunjukkan bahwa penggunaan estrogen plus progestin, serta

estrogen saja, diambil secara lisan meningkatkan risiko stroke pada sehat women.54 pasca-

menopause, 55

Perempuan Health Initiative (WHI), uji coba secara acak dari 16.608 pascamenopause

wanita menemukan bahwa estrogen plus progestin meningkatkan risiko stroke iskemik sebesar

44%, dengan tidak ada

efek pada hemoragik stroke.55 Dalam sidang WHI, di antara 10.739 wanita pascamenopause

dengan histerektomi, ditemukan bahwa konjugat equine estrogen (CEE) meningkatkan risiko

sendiri

stroke iskemik sebesar 55% dan bahwa tidak ada pengaruh yang signifikan terhadap hemoragik

stroke.54

Meta-analisis dari percobaan yang ada telah mengkonfirmasi temuan ini menunjukkan sekitar

30%

Total risiko stroke meningkat dengan penggunaan HRT dibandingkan dengan tidak ada use.56-

58 Terakhir, Lacroix et al

melaporkan hasil kesehatan jangka panjang untuk WHI Estrogen peserta Sendiri Trial.

Peserta diikuti selama rata-rata 10,7 tahun dengan penggunaan CEE median 5,9 tahun.

Mereka menemukan bahwa risiko stroke tidak lagi meningkat selama periode pasca-intervensi

(HR

= 0.89; 95% CI: 0,64-1,24) 0,59

Pada wanita pasca-menopause dengan penyakit jantung koroner yang diketahui, Jantung dan

Estrogen /

Progestin Replacement Study (HERS) menemukan bahwa estrogen plus progestin tidak

mengurangi

risiko stroke fatal atau fatal stroke.60 Estrogen Perempuan untuk Stroke Trial (WEST)

menemukan bahwa estrogen saja pada wanita postmenopause dengan stroke baru atau TIA tidak

berpengaruh

pada stroke berulang (fatal dan nonfatal gabungan), meskipun ada onset awal

kejadian stroke di lengan estradiol dalam 6 bulan pertama setelah randomization.61

Berkelanjutan Clinical Trials

Saat ini, ada dua uji coba yang sedang berlangsung yang dapat membantu untuk menjelaskan

asosiasi HRT

dan stroke. The Kronos Awal Estrogen Prevention Study (MEMBUAT) adalah plasebo secara

acak

uji klinis terkontrol yang membandingkan 0,45 mg estrogen mulut dan kulit transdermal estrogen

Patch, serta progesteron, dengan plasebo antara sehat, baru-baru pasca-menopause

wanita (yaitu, dalam waktu 3 tahun dari menopause) .37 Hasil utama dari penelitian ini adalah

tingkat

perubahan karotid intima ketebalan medial. Awal Versus Akhir Intervensi Percobaan dengan

Estradiol (ELITE) adalah plasebo secara acak yang sedang berlangsung kedua dikendalikan uji

klinis dengan

Tujuan dari menguji efek estrogen (1 mg 17β-estradiol harian) diambil secara lisan pada

perkembangan awal aterosklerosis subklinis dan penurunan kognitif pada pascamenopause sehat

wanita (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00114517?

Istilah = estradiol & rank = 12). Desain penelitian ini termasuk wanita mengacak menurut

untuk tahun sejak menopause, <6 tahun atau ≥ 10 tahun, untuk menerima baik estrogen atau

plasebo. Meskipun tidak dirancang untuk secara khusus mempertimbangkan stroke, uji coba ini

harus menyediakan

bukti untuk atau terhadap peran HRT, termasuk isu seputar waktu dan rute administrasi, dalam

perkembangan aterosklerosis dan apakah percobaan yang lebih besar bertenaga untuk

hasil kardiovaskular keras, termasuk penyakit jantung dan stroke, dapat dibenarkan.

Jalur administrasi

Ini adalah hipotesis bahwa transdermal estrogen mungkin lebih aman terhadap risiko stroke

dibandingkan lisan

estrogen mengingat kurangnya paparan metabolisme hati pertama-pass dan kurangnya

peningkatan

faktor pembekuan dan markers.62 inflamasi data pengamatan yang terbatas tersedia

menjelajahi rute yang berbeda dari pemberian estrogen dan risiko stroke. Dalam kasus kontrol

bersarang

studi tentang wanita pasca-menopause di Inggris General Practice

Penelitian Database, ada saran dari risiko yang lebih besar dari transient ischemic attack (TIA)

terkait dengan penggunaan saat estrogen oral (OR = 1,47 dibandingkan dengan nonuse; 95% CI:

1,09-1,97) dibandingkan dengan penggunaan saat patch transdermal (OR = 0,86 dibandingkan

dengan nonuse;

95% CI, 0,43-1,73), meskipun penulis melaporkan bahwa hanya ada sejumlah kecil

pengguna patch transdermal (jumlah sebenarnya tidak dilaporkan) 0,63 Hasil yang tidak

dilaporkan untuk

iskemik atau stroke hemoragik karena jumlah kecil. Dalam lebih luas dan diperbarui

studi kasus-kontrol dari database yang sama, Renoux et al melaporkan rasio tingkat disesuaikan

stroke 0,95 (95% CI: 0,75-1,20) membandingkan pengguna saat transdermal HRT dengan non

users.64 Menariknya, asosiasi ini dimodifikasi dengan dosis sehingga risiko stroke tidak

meningkat untuk pengguna dosis rendah (≤50 g) patch estrogen (RR = 0,81; 95% CI 0,62-1,05)

tetapi meningkat untuk pengguna dosis tinggi (> 50 mg) patch (RR = 1,89; 95% CI 1,15-3,11)

dibandingkan dengan non pengguna. Sebagai perbandingan, saat ini pengguna HRT lisan

memiliki risiko lebih tinggi

stroke dibandingkan non pengguna (RR = 1,28; 95% CI 1,15-1,42) yang tidak dimodifikasi oleh

dosis

HRT oral. Para penulis juga memberikan perbandingan langsung dari risiko stroke bagi

pengguna

transdermal dibandingkan terapi oral. Hasil penelitian menunjukkan bahwa risiko stroke kira-

kira 25% lebih sedikit di

mereka yang menggunakan transdermal HRT dibandingkan dengan oral (RR = 0,74; 95% CI

0.580.95) 0,64 Of

dicatat, ini studi observasional difokuskan pada wanita yang rata-rata sepuluh sampai dua puluh

tahun pasca menopause (usia rata-rata 62 dan 70 tahun masing-masing) dibandingkan dengan

yang lebih muda,

wanita baru-baru menopause yang target dari yang sedang berlangsung MEMBUAT dan ELITE.

Dosis Terapi Hormon

"Estrogenik dosis" mungkin tergantung pada jenis (estradiol vs berkumpul estrogen kuda

(CEE)) dan dosis estrogen yang digunakan. Sebagai uji klinis yang ada didasarkan pada HRT

tunggal rejimen, tidak ada data percobaan secara langsung membandingkan risiko stroke untuk

berbagai jenis dan dosis estrogen

tersedia; Namun, ada terbatas data pengamatan tentang hal ini. Baru-baru ini, di

yang bersarang studi kasus-kontrol oleh Renoux et al dijelaskan di atas, asosiasi oral dan

transdermal HRT stroke dilaporkan untuk formulasi estrogen dosis rendah dan tinggi.

Mengingat rute transdermal, seperti yang disorot di atas penulis menemukan bahwa risiko stroke

tidak meningkat dengan penggunaan saat patch dosis rendah tetapi meningkat dengan

penggunaan saat

dosis tinggi (> 50 mg) patch dibandingkan dengan non penggunaan (RR = 1,89; 95% CI: 1,15-

3,11). Di

Sebaliknya, risiko stroke diangkat ke tingkat yang sama di kalangan pengguna saat penerbangan

(≤0.625 mg

estrogen kuda atau ≤2 mg estradiol) dan dosis tinggi (> 0,625 mg estrogen kuda atau> 2 mg

estradiol) terapi oral (RR rendah = 1,25; 95% CI 1,12-1,40; RR tinggi = 1,48; 95% CI:

1,16-1,90). 64 Dalam analisis sebelumnya dari dataset yang sama, Arana et al juga melaporkan

dosis

asosiasi respon antara HRT dan kemungkinan TIA.63 pengguna sekarang HRT dosis menengah

didefinisikan sebagai CEE oral 0,625-1,24 mg atau 50 mg dari transdermal estrogen memiliki

50% lebih besar

kemungkinan TIA (RR = 1,48,; 95% CI: 1,12-1,96), sedangkan pengguna saat ini tinggi tidak

HRT didefinisikan

CEE sebagai oral ≥ 1,25 mg atau 100 mg dari transdermal estrogen memiliki dua kali lipat

kemungkinan

TIA (OR = 1,96; 95% CI: 1,34-2,87) dibandingkan dengan non pengguna setelah

memperhitungkan

faktor pembaur. Tidak ada hubungan dengan stroke diamati di kalangan pengguna dosis rendah

HRT.63 Meskipun tidak baru, hasil ini berada dalam perjanjian umum dengan hasil dari Perawat

Health Study. Dalam penelitian ini, Grodstein et al juga menunjukkan hubungan respon dosis

antara CEE lisan dan risiko stroke. Dibandingkan dengan tidak pernah pengguna, wanita pasca-

menopause mengambil ≥ 0,625 mg CEE yang 35% lebih mungkin untuk mengembangkan stroke

(RR = 1,35; 95% CI

1,08-1,68) dan wanita mengambil ≥ 1,25 mg adalah 63% lebih mungkin untuk mengembangkan

stroke (RR =

1.63; 95% CI 1,18-2,26) setelah memperhitungkan faktor usia dan risiko. Perempuan mengambil

0,30 mg

tidak memiliki peningkatan risiko stroke (RR = 0,54; 95% CI: 0,28-1,06) 0,65

Mono vs Ganda Terapi

Data uji klinis menunjukkan bahwa penggunaan estrogen plus progestin dan estrogen saja

(Diambil secara lisan) meningkatkan risiko stroke pada pasca-menopause women.54, 55 Baru

observasional

data dengan Renoux et al dari studi kasus-kontrol mereka juga mendukung tidak ada perbedaan

dalam

asosiasi HRT, diambil secara lisan, dan stroke membandingkan pengguna dari mono dan dual

therapies.64

Kemungkinan stroke yang 1,35 (95% CI: 1,16-1,58) dan 1,24 (95% CI 1,08-1,41) untuk

pengguna

mono dan terapi ganda masing-masing. Di antara pengguna terapi transdermal, risiko stroke

tidak ditinggikan untuk pengguna mono (RR = 1,02; 95% CI: 0,78-1,34) atau terapi ganda (RR =

0,76; 95% CI: 0,47-1,22) 0,64 Meskipun tidak signifikan, hasil yang sama untuk TIA diamati

oleh Arana et al menggabungkan data pada rute dari administration.63

Timing Hipotesis untuk Terapi Hormon dan Stroke

Salah satu pelajaran yang paling penting belajar dari uji klinis terapi hormon di

wanita pasca-menopause adalah bahwa sekali perempuan 10 tahun atau lebih menopause

terakhir, utama

Efek tampaknya bahaya ketimbang manfaat dari estrogen eksogen atau progesteron. Itu

kurangnya manfaat ditunjukkan dalam studi tikus kekurangan APO E, di mana pengobatan

dengan

estrogen untuk tikus dengan plak dewasa tidak menyebabkan penghambatan perkembangan dari

plaque.66 Namun, untuk kapal dengan kurang aterosklerosis maju, pengobatan estrogen adalah

terkait dengan garis-garis lemak yang lebih rendah, tanda awal atherosclerosis.66 endotel

Disfungsi dapat ditingkatkan atau terbalik dengan tingkat fisiologis pengganti estrogen

selama tahap awal aterosklerosis. Padahal, dengan lebih aterosklerotik canggih

lesi, biologi sel berbeda sehingga respon terlambat mulai eksogen

terapi hormon lebih mungkin menyebabkan kelainan inflamasi dan hemostatik yang

mempromosikan perkembangan atau ketidakstabilan lesion.67 A ringkasan menguntungkan dan

merugikan

efek dari terapi hormon ditunjukkan pada Gambar 2.67

Waktu itu terbukti penting dalam analisis sekunder WHI perempuan dikategorikan oleh

jumlah tahun sejak menopause dan risiko memiliki penyakit arteri koroner

event.68 Wanita yang 10 tahun atau kurang sejak menopause menerima tidak signifikan

manfaat dari terapi hormon (HR = 0,76; 95% CI: 0,50-1,16), sedangkan tidak ada

manfaat yang signifikan pada mereka 10-19 tahun pasca-menopause (HR = 1,10; 95% CI: 0,84-

1,45),

dan peningkatan risiko pada wanita 20 tahun atau lebih sejak menopause (HR = 1,28; CI 95%:

1,03-1,58; p nilai untuk tren, 0,02). Menariknya, kecenderungan ini tidak terlihat pada wanita

yang memiliki

kejadian stroke, karena ada risiko stroke dengan pengobatan tanpa memandang usia pada saat

pendaftaran atau

tahun sejak menopause.68 Sebuah pola yang sama dari peningkatan risiko dengan penggunaan

terapi hormon

tanpa memandang usia atau waktu inisiasi ditunjukkan dalam Nurses 'Health Study.69 Dalam

catatan medis studi lebih dari 50.000 perempuan di Inggris Raya Praktik Umum

Penelitian Database, untuk wanita berusia kurang dari 55 tahun pada saat paparan estrogen, yang

HR disesuaikan untuk stroke adalah 1,52 (95% CI: 1,11-2,08), sedangkan, efek dari estrogen

eksposur untuk MI pada dasarnya netral (HR 0,91; 95% CI: 0,69-1,20). 70 Meskipun usia dan

waktu inisiasi terapi hormon mungkin memainkan peran dalam rasio risiko / manfaat bagi

jantung

penyakit, wanita tampaknya memiliki risiko yang sama untuk stroke tanpa memandang usia di

inisiasi.

Alasan untuk perbedaan dalam risiko dengan usia untuk stroke dan penyakit jantung yang buruk

dipahami. Salah satu penjelasan potensial adalah bahwa sifat pro-trombotik hormon

Terapi juga meningkatkan risiko tromboemboli vena, 70, 71 yang kemudian dapat menyebabkan

stroke iskemik via emboli paradoks melalui foramen ovale paten atau hak lainnya untuk

meninggalkan shunt jantung. Bahkan, sebuah studi longitudinal terbaru menunjukkan bahwa

peningkatan trombin

generasi pada awal dikaitkan dengan risiko stroke iskemik, tetapi tidak PJK, dan ini

Efek ini terutama terlihat pada wanita, tetapi tidak men.72 Etiologi stroke jarang dilaporkan

dengan tingkat detail dalam kohort besar, uji klinis, atau studi basis data untuk memungkinkan

spekulasi tentang penyebab dengan paparan terapi hormon. Selain itu, etiologi

stroke adalah heterogen dan belum ditentukan (yaitu tidak ada penyebab yang dapat

diidentifikasikan) di sekitar 35% dari

patients.73

Pedoman Klinis saat ini untuk HT

Pedoman American Heart Association secara khusus menyatakan bahwa terapi hormon harus

tidak diresepkan untuk pencegahan penyakit jantung atau stroke.74-76 Eropa Menopause

dan Andropause Masyarakat merilis pernyataan sikap untuk wanita dengan koroner diketahui

penyakit jantung, yang merekomendasikan bahwa wanita yang mengalami gejala menopause

harus secara individual dievaluasi untuk risiko dasar mereka untuk mengembangkan kanker

payudara, vena akan

tromboemboli, dan koroner kekambuhan penyakit jantung. Setelah menimbang risiko ini

Peristiwa terhadap kualitas hidup, "dosis estrogen yang efektif terendah harus digunakan untuk

waktu sesingkat mungkin. "77 Juga, bagi perempuan pada peningkatan risiko PJK, transdermal

HT harus

menjadi pilihan pertama atas formulations.77 lisan

Ringkasan dan Kesimpulan

Meskipun wanita memiliki insiden lebih rendah terkena stroke daripada pria usia pertengahan,

risiko mereka

ganda pada dekade setelah menopause, menekankan kebutuhan untuk menyaring dan mengelola

risiko

faktor yang juga meningkat selama periode ini. Mungkin juga ada peningkatan risiko

untuk wanita dengan onset awal menopause, tetapi tidak diketahui apakah wanita ini

harus menerima terapi pengganti. Meskipun risiko stroke rendah dan awal usia

menopause jarang, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk pencegahan optimal

kejadian kardiovaskular. terapi hormon masih merupakan pengobatan yang paling efektif untuk

menopause

gejala, tetapi tidak ada waktu untuk paparan di usia paruh baya yang tampaknya untuk

melindungi perempuan dari

stroke, sedangkan untuk penyakit jantung, risiko muncul terendah di awal waktu pasca-

menopause

bingkai. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan formulasi yang paling aman dan

paling efektif, dosis,

dan durasi terapi hormon yang akan mengobati gejala vasomotor tanpa meningkatkan

risiko stroke. Yang sedang berlangsung MEMBUAT dan ELITE akan menjelaskan hubungan

antara

HRT, termasuk informasi mengenai rute pemberian dan waktu inisiasi, dan

perkembangan aterosklerosis - informasi yang harus menginformasikan desain masa depan klinis

percobaan. Sementara itu, penting bagi wanita untuk memaksimalkan gaya hidup sehat di

seluruh

setengah baya untuk mengurangi risiko keseluruhan untuk stroke

dan disease.78 kardiovaskular