Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

MENSAJES PARA LLEVARSE A CASA: MESA 8

CANCER DE PULMÓN

LOURDES CALERA URQUIZU

HOSPITAL SIERRALLANA

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CANCER DE PULMON

EGFR MUTADO

Las mutaciones de EGFR están presentes en el 10-15% de los CNMP (1)

Las mas frecuentes son las mutaciones puntuales en el exón 21 y la delección del exón 9

(85-90%)

Los inhibidores de EGFR ( gefitinib, erlotinib y afatinib) son el tratamiento recomendado en

primera línea

Todos comparados frente a quimioterapia en 1º línea

Aumentan la SLP (8-11 meses)

No aumento de SG

El 50-60% de los pacientes tratados con inh de EGFR desarrollan mutación de resistencia

T790M (3)

1) Rosell NEJM 2009 2)MOK NEJM 2009 3) Rosell Lancet Oncol 2012 4) YL WU Thelancet 2014

Yu HA,Clinical Cancer Research. 2013

RESISTENCIA EGFR

PFS 10 VS 4 m

OSIMERTINIB

Activo frente T790M

Aumenta la SLP vs platino-

pemetrexed (10.1 vs 4.4 m)

Activo metastasis cerebrales

(8,5 m vs 4,2 m)

Lux-lung 7 (1) Archer 1050 (2) FLAURA (3)

ESTUDIO FASE IIB FASE III FASE III

N 316 452 556

BRAZOS Afatinib vs gefitinib Dcomitinib vs Gefitinib Osimertinib vs gefitinib o erlotinib

POBLACION PS 0 (30)/1 (70%)

ASIATICOS (57%)

Del exon19(59%)

Exon21 l858R (41%)

P 0 (33%) /1 (67%)

ASIATICOS (74%)

Del exon19(59%)

Exon21 l858R (41%)

P 0 (40%) /1 (60%)

AIATICOS (62%)

Del exon19(63%)

Exon21 l858R (37%)

PFS 11 VS 10.9 M

HR 0,73. p 0.017

14.7 VS 9,2 m

HR:0.59; p < 0.0001

18.9 vs. 10.2 m;

HR 0.46; P<0.001

ORR 70% VS 56% 75% VS 70% 80% VS 76%

OS 27.9 VS 24.5 M

HR: 0.86; p = 0.25

34,1 VS 26,8 m

HR 0,70; P=0.043

NR

BRAIN M. SI (16%) NO SI (20%) PFS 15.2 VS 9,6m.

HR 0,47

TOXICIDAD DISCON 6,3% AMBOS

EA G3 31% VS 19%

DISCON : 10% VS 7%

DISM DOSIS 66% VS 8%

EA G3> 20% VS 0,9%

DISC 13% VS 18%

DISMI DOSIS 4% VS 5%

EA G3 34 VS 45%

2º LINEA 72,6% VS 78%

3ºG 10% VS 11%

49,8% VS 62%

3ºG 9,7% VS 11.1%

(1)L. Paz-Ares. Annals of Oncology 2017. (2) MOK ASCO 2018. (3) SORIA NEJM 2018

PERDIDA MUTACION

T790M

MUTACION EN EGFR C797S

MUTACION BRAF, KRAS, MET…

TRASFORMACION EN MICROCITICO

ERLOTINIB + BEVACIZUMAB

Rosell et al. Lancet Resp Med.2017 Kato Asco 2015

PFS 13.8 PFS 16

ERLOTINIB + BEVACIZUMAB

NOBURU YAMAMOTO ASCO 2018 Naoki Furuya ASCO 2018

SG

47m SLP

16m

ERLOTINIB – BEVACIZUMAB

APROBADO EN FICHA TECNICA

NO REEMBOLSO

GEFITINIB+CARBOPLATINO+PEMETREXED

PFS 20,9 M OS 52 M

NAKAMURA ASCO 2018

(1) JO 25567 (2) JE 026 (3) NEJ 002

ESTUDIO FASE II FASE III FASE III

N 150 224 345

BRAZOS Erlotinib vs Erlotinib +Bevacizumab Erlotinib vs Erlotinib +Bevacizumab

Gefitinib vs gefitinib + carbo-pem

POBLACION PS 0 (56%)/1 (43%)

JAPON

Del exon19(59%)

Exon21 l858R (41%)

P 0 (59%) /1 (41%)

JAPON

Del exon19(52%)

Exon21 l858R (48%)

P 0 (62% vs 57&)

JAPON

Del exon19(63%)

Exon21 l858R (37%)

PFS 9,7 VS 16 M

HR 0,54. p 0.0015

13.3 vs 16.9 m

HR:0.60; p 0.015

11,2 vs. 20,9 m;

HR 0.49; P<0.001

ORR 69% VS 63% 66% VS 72% 84% VS 67%

OS 47.4 VS 47 M

HR: 0.81; p = 0.32

N.R. 38 m vs 52 m

HR 0,69 p 0,013

BRAIN M. NO(0%) 32% SI (22 vs 30%)

TOXICIDAD DISCON 41% B+E

DISCON : 30% B*E

EA G3> 36% VS 56%

DISC 9% VS 10,9%

EA G3> 34 VS 65%

2º LINEA 85% VS 85%

(1) NOBURU YAMAMOTO ASCO 2018

. (2) Naoki Furuya ASCO 2018. (3) NAKAMURA ASCO 2018

TRATAMIENTOS EGFR MUTADOS

GEFITINIB

ERLOTINIB

AFATINIB

DACOMITINIB (PFS:14,7 m, OS: 34m)

OSIMERTINIB (PFS 15,2 M)

ERLOTINIB + BEVA ( PFS 16 M, OS 46

m)

GRFITINIB + CARBO-PEM (PFS 20 M,

OS 52 m )

M1

CERBRA

LES

PS 2

COMORBILIDADES

ANTIANGIOGENICO

S

PREFERENCIA

PACIENTE

CARGA

TUMORAL

POSIBILIDAD

DE REBIOPSI

• Traslocación de ALK 3-5% de los pacientes con CNMP (1)

• Población: Jóvenes, no escamosos, no fumadores

M1 cerebrales 20-40% al diagnostico (2)

• Crizotinib (2): inh de ALK, MET y ROS1

Profile 1014

ALK / ROS1

1) Soda. Nature 2007. 2)Shaw JCO 2009. 3)Solomon NEJM 2014

PFS 10,9 VS 7M HR 0.45

ORR: 74% VS 45%

CRIZOTINIB (1) CERITINIB (2) ALECTINIB (3)

ESTUDIO PROFILE 1014 ASCEND 4 ALEX

M ACCION MET. ALK, ROS1 ALK, ROS1, IGFR ALK

DOSIS 250 MG/12H 750 MG/24H 600 MG /12H

DISEÑO FASE III (343)

CRIZO VS QT

FASE III (376)

CRI VS QT

FASE III (303)

ALE VS CRIZO

ORR 74% 74% 82%

PFS 10.9 M 16.6 M 25.7 M

BM (%) 26% 31% 38%

ORR BM (%) - 75% (MEDIBLES) 81% (MEDIBLES)

PROGRESION BM 27% - 12% VS 45%

EFECTOS

ADVERSOS

Gº3-4 44%

Alteracion visual, diarrea, edema,

elevacion AST

Gº3-4 65%

Diarrea, Nauseas, vomitos,

aumento ALT

Gº 3-5 41%

Mialgia, anemia, aumento de BR

DISCONTINUACION 12% (1 muerte toxica,

neumonitis)

5% (NO + Toxica) 11% (no + toxicas)

1. Solomon et al. NEJM 2014 2. Soria et al. Lancet 2017. 3 S.Peters MEJM 2017

TRATAMIENTOS PRIMERA LINEA ALK +

NUEVO ESTANDAR DE TRATAMIENTO EN 1º LINEA

ALECTINIB

RESISTENCIAS

GAINOR ASCO 2017

• 20-30% mutaciones en el dominio tirosin

kinasa de ALK

• No hay una mutación de resistencia

dominante

• Otros mecanismos de resistencia:

amplificación de ALK, EGFR activación,

mutaciones en KIT, activaciones de HER2-3,

trasformación en carcinoma microcitico…

LORLATINIB

Sai-Hong Ignatius Ou ASCO 2017

INH DE ALK Y ROS1 DE 3º

GENERACION

ACTIVO FRENTE A LA MAYORIA DE

MUTACIONES DE L DOMINIO TIROSIN

KINASA DE ALK

ACTIVO EN PACIENTES CON M1

CEREBRALES

ACTIVO EN PACIENTES YA TRATADOS

CON OTROS INHIBIDORESPREVIAMENTE

USO COMPASIVO ACTUAL

LORLATINIB

SHAW AACR 2018

BIOMARCADOR DE RESPUESTA A LORLATINIB

PRESENCIA DE MUTACIONES EN ALK A LA PROGRESION DE UN IH DE

2º GENERACION

TRATAMIENTOS ALK MUTADOS

Determinación de ALK al diagnóstico

1º LINEA: CRIZOTINIB, CERITINIB , ALECTINIB

- Los inh de 2º generacion presentan mayor control del SNC y

PFS

2º LINEA: CERITINIB, ALECTINIB, LORLATINIB

PROGRESION: estudio de los mecanismos de resistencia - Next-generation sequencing

- La presencia de mutaciones en ALK podría seleccionar a los pacientes que mejor respondan

a lorlatinib

3º LINEA: LORLATINIB

• El reordenamiento de de ROS 1 1% de los pacientes con

CNMP (1)

• Población: adenocarcinomas, no fumadores

excluyente con otras mutaciones

• Crizotinib (2): inh de ALK, MET y ROS1

Profile 1001

50 pts

ROS1

1) SHAW ET AL. NEJM 2014

PFS 19 M

ORR: 72%

ROS 1 LORLATINIB : ROS 1 2º LINEA

CERITINIB : ROS 1 º LINEA

PFS 19,3 M

ORR 67%

LIM JCO 2017

TRATAMIENTOS ros1

Determinación de eos1 al diagnóstico

1º LINEA: CRIZOTINIB, CERITINIB

- Los inh de 2º generacion presentan mayor control del SNC y

PFS 19 M

2º LINEA: LORLATINIB

3º LINEA: QT

Braf v600e:

– 2-4% de los CNMP

– 50% son v600e

– Mal pronostico. Pobres respuestas a QT

– dabrafenib/trametinib: nuevo estándar de tratamiento en 1º

línea ( ORR: 63,2% y PFS 9,6m)

TRK fusion+:

- < 1% CNMP pulmón

- Larotrectinib

Otras mutaciones

Drilon NEJM 2018

Planchard Lancet Oncol 17

INMUNOTERAPIA

PEMETREXED

BEVACIZUMAB

DOCETAXEL

2º LINEA

1º LINEA

INMUNOTERAPIA 2º LINEA

Brahmer et al. NEJM 2015. 2 Borghaei et al.NEJM 2015. 3 Roy S Herbst Lancet 2016. 4 Achim Rittmeyer Lancet 2016

2º LINEA. CPNM. FASES III FRENTE A DOCETAXEL. AUMENTO DE SUPERVIVENCIA GLOBAL

PEMBROLIZUMAB ATEZOLIZUMAB

NIVOLUMAB

NIVO (escamasos) (1) Nivo (no escamosos

(2)

Pembrolizumab (3) Atezolizumab (4)

ESTUDIO CHECKMATE 017

CHECKMATE 057 KEYNOTE-010 OAK

DISEÑO FASE 3

NIVOLUMAB VS DOC

FASE 3

VIVOLUMAB VS DOC

FASE 2-3

PEMBRO (2 MG/KG O 10 MG/KG) VS

DOC

FASE 3

ATEZO VS DOC

N 352 582 1034 (691randomi) 850

POBLACION ESCAMOSOS

ECOG 0-1

2º LINEA

NO ESCAMOSOS

ECOG 0-1

2º LINEA

CPNM

2º LINEA

PD-L1 > 1% TC

ESCAMOSOS –NO ESC

2º-3º LINEA

OBJ 1º SG 9.2 VS 6 M

HR 0.59

SG 12.2 vs 9

HR 0.73

SG 10.4-12.7-5.5 M

PEM 2 MG VS DOC HR 0.71

PEM 10 VS DOC HR : 0.61

13.8 MESES VS 9.6 M HR 0.73

ORR 27% VS 12% 19% VS 12% P =0.02 ORR (TC>50%

29%-30%-8%

ORR 14% VS 15%

PDL1 DAKO 28–8 (TUMOR CELL

MEMBRANA)

DAKO 28–8 (TUMOR CELL

MEMBRANA)

DAKO 22C3 VENTANA SP142

CORTES 1

1-5

>5

1% O +

5% O+

10% O +

MEDIDO RETROSPECTIVAMENTE

TC >1% (66%)

TC >50% (28%)

TC1/2/3 > 1%

TC2/3 >5%

TC 3 >50%

TOXICIDAD Gº3-4 7% VS 55% 10% VS 54% 13%-16%-35% 15% VS 43%

Brahmer et al. NEJM 2015. 2 Borghaei et al.NEJM 2015. 3 Roy S Herbst Lancet 2016. 4 Achim Rittmeyer Lancet 2016

SG +/- 1 AÑO. TASA DE RESPUESTA GLOBAL 15-30%

MAYOR BENEFICIO EN PDL1+

INMUNOTERAPIA 1º LINEA

RECK. NEJM 2016

PFS 10.3 VS

6M. HR 0.5

ORR 44% VS

27%

SG 1 AÑO

70% VS 54%

PEMBROLIZUMAB TRATAMIENTO ESTANDAR EN 1º LINEA DE

PACIENTES CNMP PDL1>50%

LOPES ASCO 2018

PEMBROLIZUMAB TRATAMIENTO ESTANDAR EN 1º

LINEA DE PACIENTES CNMP PDL1> =50%

SG

20 VS 12m

INMUNOTERAPIA, 1º LINEA, NO ESCAMOSOS

GANDHI NEJM2018

SG 1 AÑO

73% VS

48%

1º LINEA, NO ESCAMOSO:

PEMBROLIZUMAB + CIS-CARBO-ALIMTA PUEDE

SER TRATAMIENTO ESTANDAR PDL1<50%

INMUNOTERAPIA, 1º LINEA, NO ESCAMOSOS

Socinski NEJM 2018

IMPOWER150

SV 1 AÑO

67% VS 61% 1º LINEA, NO ESCAMOSOS

INDEPENDIENTEMENTE DE PDL1

CAR-TAXOL-BEVA-ATEZO ES MEJOR QT CTB

PAZ-ARES ASCO2018

INMUNOTERAPIA, 1º LINEA, ESCAMOSOS

1º LINEA, ESCAMOSOS

INDEPENDIENTEMENTE DE PDL1

CAR-TAXOL/ABRAXANE-PEMBRO

ES MEJOR QT SOLA

INMUNOTERAPIA, 1º LINEA,

ESCAMOSOS Y NO ESCAMOSOS

Hellmann NEJM 2018

FASE III. ESCAMOSOS Y NO ESCAMOSOS. NIVO + IPI VS QT

1º LINEA, ESCAMOSOS Y NO ESCAMOSOS

INDEPENDIENTEMENTE DE PDL1

TBM ALTA: NIVO + IPI MEJOR QUE

QUIMIOTERAPIA

KN 189 (1) IM150 (2) CheckMate 227 (3)

TRATAMIENTO PEM+PLATINO+ALIMTA ATEZO+BEVA+CARBO+

TAXOL

NIVOLUMAB +

IPILUMUMAB

POBLACION NO ESCAMOSOS NO ESCAMOSOS ESCAMOSOS Y NO

ESCAMOSOS

N 616 692 (WT) 91 Pts (TMB >10)

PDL1 22C3

PDL1 <1% 30%

SP 142

PDL1 -: 50%

PDL1 >1 Y <1%

SLP 8.8 m vs 4.9 m

HR 0.52;P<0.001

(8.3 m vs. 6.8 m;

HR 0.62. P<0.001

7.7 vs 5.3 M

HR 0,48 P<0,01

SG al año 69.2% vs 49.4%

HR 0.49; P<0.001

67% vs 60%

HR 0,78; p 0.02

N.R

TASA DE RSPUESTA 47% VS 18%

RC

63% VS 48%

RC 3,7%

45% VS 26%

RC 3,6%

TOXICIDAD EA G3> 67%

DIS 13,8%

EXITuS 6,7% (27pts)

EA G3> 55%

DIS 25%

MUERTE 2,8% (11pts)

EA G3>31%

DIS 17,4%

MUERTE 1,2% (7pts)

1) GANDHI NEJM2018 2) Socinski NEJM 2018 3) Hellmann NEJM2018

TRATAMIENTOS 1º LINEA NO MUTADOS

NO ESCAMOSO ESCAMOSO PDL1

PDL1>=50 PEMBRO

MONOTERAPIA

PEMBRO

MONOTERAPIA

PDL1 1-49% PEMBRO+PLATINO+

PEMTREXED PEMBRO+PLATINO+

TAXANO

ATEZO+BEVA+CARBO+

TAXOL TMB ALTO

NIVO + IPI

MICROCITICO

FASE III

PRIMERA LINEA ENF EXTENDIDA

PLATINO-ETOPOSIDO VS IPI-PLATINOETOPOSIDO

NO DIFERENCIAS EN SG NI SLP

1º LÍNEA ENFERMEDAD EXTENDIDA

FASE III 1º LINEA

QT +-PREMBROLIZUMAB

2º LINEA FASE I - II

SEGUNDA LINEA

NIVO VS NIVO+IPI

ORR

22%

ORR

46%

2º LINEA

ORR 35%

PDL1+

TRATAMIENTOS MICROCITICO

ESTANDAR

QT: DOBLETE

PLATINO

FUTURO DE LA

INMUNOTERAPIA

???? PDL 1 +

PEMBRO

TBM

ALTO

NIVO+ IPI