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Impacto de la primera línea en la supervivencia

Mercedes Salgado FernándezResponsable del Área de Tumores Digestivos. Servicio de Oncología Médica

Complejo Hospitalario Universitario de Orense

MESA DE CÁNCER COLORRECTAL

Consultant or Advisory Role: Roche, Amgen, Merck, Celgene.

Speaking: Roche, Amgen, Servier, BMS, Celgene, LEO Pharma, Rovi.

Educational Grant support: Roche, Sanofi, Mylan, Amgen

CONFLICTOS DE INTERÉS:

TRATAMIENTO DEL CÁNCER COLORECTAL MTS COMO“CUNTINUUM OF CARE”

VALORACIÓN DE LA PRIMERA LÍNEA EN ESTE CONTEXTO

COMO OPTIMIZAR EL IMPACTO EN SUPERVIVENCIA CON LAPRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO

PUNTOS A TRATAR:

1ª LÍNEA


TRATAMIENTO COMO “CUIDADO CONTINUADO”

DIAGNÓSTICO ÉXITUS

INDUCCIÓN 1ª LINEA

REINTRODUCCIÓN1ª LINEA

SEGUNDA LINEA3-4-5

LÍNEAS3M

PRETERMINAL

m SG en CCRm 24 - > 30 meses ?

DESCANSOS

RE TTOS

1ª LÍNEApROGRESIÓN

1ª LÍNEA

MANTENIMIENTO 1ª

LÍNEA

p1 p2

Modest et a l JCO 2015. Cremolini et al Lancet Oncol 2015

100 % de los pacientes 1º LÍNEA

+/-70 % de los pacientes 2º LÍNEA

+/- 45 % de los pacientes 3º LÍNEA

Modest et a l JCO 2015. Cremolini et al Lancet Oncol 2015

100 % de los pacientes 1º LÍNEA

+/-70 % de los pacientes 2º LÍNEA

+/- 45 % de los pacientes 3º LÍNEA

+/- 30 % de los pacientes SOLO RECIBEN 1 LÍNEA

+/- 25 % de los pacientes RECIBEN 2 LÍNEA

PACIENTE BIOLOGÍA TUMORALSITUACIÓN CLÍNICA

OBJETIVO

Características personalesComorbilidadPreferencias

Opciones de

resección

Paliación

KRASNRASBRAF IMSHER2neu

“PACIENTE UNFIT”

“PACIENTE FIT”

LATERALIDAD DEL TUMOR PRIMARIO

Primera línea como medio de alcanzar un valor de eficacia absoluto

Primera línea como inicio de una serie de eventos dentro del “continuum of care” del Cáncer colorrectal metastásico

Nordlinger B, et al. Eur J Cancer 2007;43:2037–45. Adam et al. Ann Gastroenterol Surg.2019

10-30%

Enfermedad POTENCIALMENTE RESECABLE

TASA DE RESPUESTA

CIRUGÍACURATIVA

SUPERVIVENCIA A 10 AÑOS DEL 20%

Mejor combinación en PRIMERA LÍNEA y que permita la mejor estrategia teniendo en cuenta la LÍNEAS POSTERIORES

% SG 1L% SG 2 + L100% de SG

2 Línea y posteriores

100% de SG

1 Línea

1. SaltzLB, et al. J ClinOncol2008;26:2013-9; 2. Heinemann V, et al. Lancet Oncol2014;15:1065-75; 3. DouillardJY, et al. J ClinOncol2010;28:4697-705; 4.LoupakisF, et al. N EnglJ Med 2014;371:1609-18; 5. DouillardJY, et al. Ann Oncol2014;25:1346-55; 6. Falcone A, et al. J ClinOncol2007;25:1670-6; 7. VanCutsemE, et al. J ClinOncol2011;29:2011-9; 8. VenookAP, et al. JAMA 2017;317:2392-2401; 9. GiantonioBJ, et al. J ClinOncol2007;25:1539-44; 10. PeetersM, etal. J ClinOncol2010; 28:4706-13; 11. BennounaJ, et al. Lancet Oncol2013;14:29-37; 12. Van CutsemE, et al. J ClinOncol2012;30:3499-506; 13. TaberneroJ, et al.Lancet Oncol2015; 16:499-508; 14. SobreroAF, et al. J ClinOncol2008;26:2311-9; 15. Seymour MT, et al. Lancet Oncol2013;14:749-59; 16. PeetersM, et al. AnnOncol2014;25:107-16; 17. Amado RG, et al. J ClinOncol2008;26:1626-34; 18. GrotheyA, et al. Lancet 2013;381:303-12; 19. KarapetisCS, et al. N EnglJ Med2008;359:1757-65; 20. Mayer RJ, et al. N EnglJ Med 2015;372:1909-19; 21. Kim TW, et al. Br J Cancer 2016;115:1206.

OBJETIVO DE EFICACIATASA DE RESPUESTA SUPERVIVENCIA LIBRE DE

PROGRESIÓN

PRIMERA LÍNEA 38-65% 9-12 meses

SEGUNDA LÍNEA 5-36% 4-7 meses

TERCERA LÍNEA 1-31% 2-5 meses

PACIENTE

SITUACIÓN

TUMOR


Nordlinger B, et al. Eur J Cancer 2007;43:2037–45. Adam et al. Ann Gastroenterol Surg.2019

10-30%


TASA DE RESPUESTA

CIRUGÍACURATIVA

SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS DEL 32%



ANTI EGFR*: CONVERSIÓN METÁSTASIS HEPÁTICAS

TRIAL CT N RR (%) R0 (%)

ESTUDIOS FASE II. CCRm CON ENFERMEDAD LIMITADA AL HÍGADO

CELIM FOLFOX + CFOLFIRI + C

>5 lesiones, no resectables 5655

6857

3832

POCHER crono-IFLO >5cm, >4 lesiones, hiliar 43 79 60

PLANET FOLFOX+PANIFOLFIRI+PANI

>10 cm, >4 lesiones, no resecables

3839

7467

3446

ESTUDIOS FASE II. CCRm NO SELECCIONADOS

CRYSTAL FOLFIRI + CFOLFIRI

LLD-CRC 6872

7044

13.25.6

OPUS FOLFOX + CFOLFOX

LLD-CRC 2523

7639

164.3

PRIME FOLFOX + PANIFOLFOX

LLD-CRC 4841

7266

108

META-ANALISIS CTCT+anti-EGFR

LLD-CRC 242240

4372

1118

ESTUDIOS FASE II. CCRm . SELECCIONADOS POR RAS wt

VOLFI FOLFOXIRIFOLFOXIRI/PANI

LLD-CRC 3363

60,685,7

9,115,9

Folpretch. Lancet 2010; Garufi. Br J Cancer 2010; CarratoA EJC 217;VanCutsem. J Clin Oncol 2011; Bokemeyer, Ann Oncol 2011;

Douillard JY. AnnOcol 2014; Petrelli. Int J Colorectal Dis 2012; Geissler M et al. ESMO 2017

* Los fármacos anti-EGFR solo tienen indicación en pacientes RAS wt



BEVACIZUMAB (B): CONVERSIÓN METÁSTASIS HEPÁTICAS

ESTUDIO TRATAMIENTO SELECCIÓN DE PACIENTE

n Tasas derespuesta (%)

R0 (%)

AVF 2107 B-IFLIFL

No 402 45 < 2

NO 16966 B-FOLFOXB-XELOX

No 700701

3838

6.34.9

First-BEAT B-CT (oxali/CPT) No 1914 - 9 (12/7)

GONO B-FOLFOXIRI No 57 77 26

BOXER B- XELOX No resecable y bordeline resecables

46 78 10-40

OLIVIA B- FOLFOX vsB- FOLFOXIRI

Bordeline resecables 3941

4961

2349

Gruenberger 2012 B-XELOX Resecable 56 73 92

SaltzL B. J ClinOncol 2008; Cassidy J.BrJCancer 2011; Okines A. BrJCancer. 2009 ;Fornaro L.Clin Colorectal Cancer 2012; Dewdney A.BrJCancer 2012; Gruenberger T. Ann Oncol 2015; Gruenberger T. Surg Oncol. 2012



A. Venook et al, ESMO 2014

PACIENTES K RAS wt

ENFERMEDAD NO RESECABLEPrimera línea como inicio del “continuum of care” del CCRm

Van Cutsem E et al. NEJM 2009

Bokemeyer C et al. J Clin Oncol 2009

Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010

En primera línea de CCRm la asociación de anticuerpos monoclonales a los dobletes incrementa de forma significativa SLE y SG

DOBLETES DE QT: FOLFOX, FOLFIRI, CAPOX

ANTIANGIOGÉNICOSBEVACIZUMAB

RAS MUTADORAS NATIVO

ANTI-EGFRCETUXIMAB /PANITUMUMAB

RAS NATIVO

Hurwitz H et al.NEJM 2004Saltz L et al. JCO 2008

FOLFOX FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX =Tournigand C, et al.J Clin Oncol 2004;22(2):229-37;

Ras nativo¿=?


K-RAS NATIVO

OBJETIVO PRIMARIOTASA DE RESPUESTA

OBJETIVO PRIMARIOSUPERVIVENCIA GLOBAL

OBJETIVO PRIMARIOSUPERVIVENCIA LIBRE DE

PROGRESIÓN

Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2014; 32/:2240-47; Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

ESTUDIO DOBLETE BIOLÓGICO SLP(m)

TR (%) SG(m)

FIRE(N 592)

FOLFIRI CETUXIMABBEVACIZUMAB

1010,3

6258

28,725

CALGB 80405(N 1137)

FOLFOX/FOLRIRI CETUXIMABBEVACIZUMAB

10,8810,45

59,6 55,2

29,9329,04

PEAK(N 285)

FOLFOX PANITUMUMABBEVACIZUMAB

10,910,1

5854

34,224,3

P < 0.017

P = 0.34

P = 0.009


Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2014; 32/:2240-47;Venook AP et al. JAMA.2017;317(23): 2392-2401

POBLACIÓN KRAS wt

ENFERMEDAD NO RESECABLE Primera línea como inicio del “continuum of care” del CCRm

34,2m vs 24,3m p 0.009 +10m28,7 m vs 25m p 0.017 + 3,7m 29,9 m vs 29 m p 0.34

Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2014; 32/:2240-47 ;Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

41,3m vs 28,9m p 0.058 +12 m33,1m vs 25 m p 0.0059 + 8,1 m 32m vs 31,2m p 0.40

SG POBLACIÓN KRAS wt

SG POBLACIÓN RAS wt


COLON DERECHO COLON IZQUIERDO

Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1. Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 2014; 32/:2240-47;Venook AP et al. JAMA.2017;317(23): 2392-2401

SG

+15,5

+3,5

+4,7

+6,7

+11,4

+10,3

Heinemann et al ASCO 2014; Alan Venook at 2016 ASCO Annual Meeting; Boeckx N, et al. Ann Oncol 2017;28:1862-68


COLON DERECHO N 69COLON IZQUIERDO N 264

INFLUENCIA DE LA LATERALIDAD DEL TUMOR PRIMARIO EN LA SG


J.W. Holch et al. / European Journal of Cancer 70 (2017) 87- 98

LATERALIDAD: PREDICTIVO SG 1L: QT/anti EGFR VS QT/anti VEGF

TUMOR PRIMARIO IZQUIERDO

ANTI-EGFR ANTI-VEGF

TUMOR PRIMARIO DERECHO

Oncotarget86363www.impactjournals.com/oncotarget

shown to be ineffective in CRC [34], PIK3CA mutations

have been implicated in EGFR-targeted therapy resistance,

as well as increased benefit from aspirin treatment [35-

38]. Loss of PTEN expression may also confer resistance

to EGFR-targeted therapy [39, 40]. The higher rate of

activating PIK3CA mutations and PTEN loss in left- and

right-sided colon cancers compared to rectal cancers could

contribute to a lower response to anti-EGFR therapies in

some colon cancers and supports the use of alternative

treatments. Epigenetic modifica t ions that confer sensitivity

to EGFR-targeted therapy (e.g., demethylation of the

EREG promoter) occur more commonly in rectal tumors,

but such epigenetic modifica t ions were not assessed

in our study [41]. Additionally, the insulin-like growth

factor (IGF) pathway has also been implicated in CRC

oncogenesis but was not analyzed in our study [42]. In

a study of 69 patients with KRAS exon 2 mutant CRC,

IGF-1 expression was higher in rectal than colon tumors,

approaching statistical significa nce (P = 0.06) and

suggesting that rectal cancers harbor oncogenic pathways

that are different from colon cancers [43]. These are

certainly markers to consider for future confirm a t or y

analyses.

Rectal cancers were shown to have higher

expression of TOPO1 than colon cancers, which could

be useful in the direction of irinotecan treatment—

fir

s

t demonstrated in the UK MRC FOCUS trial, but

with limited validation from other trials [44]. In the

MAVERICC study, which compared firs t -line treatment

using mFOLFOX6/bevacizumab with FOLFIRI/

bevacizumab in patients with mCRC, those with left-

sided mCRC attained longer median PFS with FOLFIRI/

bevacizumab than mFOLFOX6/bevacizumab (13.8 vs.

10.2 months, P = 0.040); however, this was not seen in

patients with right-sided metastatic colon cancer [45].

Although this difference could be attributed to higher

TOPO1 expression in the rectal tumors that were included

in the left-sided cohort, further investigation is needed.

Xenograft model studies [46] and the multicenter

phase II HERACLES trial [47] indicate that the Her2/neu

pathway is an important therapeutic target in CRCs. Our

current study suggests a trend toward higher prevalence of

Figure 7: CRCs carry a continuum of molecular alterations from right to left, rather than having a sharp, clear-cut distinction.

Educational Book. ASCO2019

SalemME et al.Oncotarget 2017;8(49). Lee et al. Jnatl ComprCanc Netw.2017;15(3):411-419; Loree et al. Clin Can Res 2017;24(5):1062-1072

COLON DERECHO

GLOBAL

COLON IZQUIERDO

SG

QT/BV QT/CETUXIMAB

Lenz et al. JClinOncol.2019 (37)

Innocenti F et al. JClinOncol.2019; 37:1217-1227.


En primera línea de CCRm: Asociación de anticuerpos monoclonales a los TRIPLETES

ESTUDIO (FASE) Obj 1º

ESQUEMAS OBJ PRIMARIO p SG P

TRIBE(F III) SLP - N 508

FOLFIRI/Bevacizumab 9,7 mesesp=0·003

25,8 mp=0·03

FOLFOXIRI/Bevacizumab 12,1 meses 29,8 m

TRIBE II(F III) SLP2 - N 654

FOLFOX/BV FU/BV FOLFIRI/BV FU/BV

17,5 mesesp=0·001

22,6 mp=0·033

FOLFOXIRI/BV FU/BV FOLFOXIRI/BV FU/BV

19,1 meses 27,6 m

VISNU 1(F III) SLP - N 350

FOLFOX/Bevacizumab 9,3 mesesp=0·0006

17,6p=0·14

FOLFOXIRI/Bevacizumab 12,4 meses 21,3

MACBETH(F II)

SLP a 10 m - N 143

mFOLFOXIRI/cetuximabcetuximab

10,1 mesesHR 0,83

33,2HR 0,92

mFOLFOXIRI/cetuximabBevacizumab

9,3 meses 32,2

VOLFI(F II) TR - N 99

mFOLFOXIRI 60,6 %P=0,0096

29,8 mesesp=0·12

mFOLFOXIRI/Panitumimab 85,7 % 35,7 meses

Loupakis F. N Engl J Med 2014. Cremolini C. Lancet Oncol. 2015. Cremolini C.2019 ASCO An Meeting. Sastre J.2019 ASCO An Meeting. GeisslerM 2019 ASCO An Meeting

INFLUENCIA DE LA LATERALIDAD DEL TUMOR PRIMARIO


En primera línea de CCRm: Asociación de anticuerpos monoclonales a los TRIPLETES

Cremolini C. Lancet Oncol. 2015 Geissler M 2019 ASCO An Meeting

Tasa de respuesta


Van Cutsen. Annals of Oncology.2016;27: 1386–1422,


Yoshino T.. Annals of Oncology. 2018 29: 44–70


Gómez-España MA et al. CTO(2019) 21:46–54

TASA DE RESPUESTAS

CONSIDERACIONES (I):

CCRm: Impacto de la primera línea en la supervivencia

La primera línea de QT en CCRm es la que mayor impacto va a ejercer en Supervivencia global, en la gran mayoría de los pacientes:

De forma absoluta en pacientes potencialmente resecables en los que se consigue un rescate quirúrgico

Dentro de “Continuum of Care” con un impacto directo en SLP y TR y con un impacto indirecto definiendo estrategias en las que se optimicen las líneas de QT subsiguientes

Los diferentes patrones moleculares subyacentes al CCRm se distribuyen de forma continua a lo largo de todo el colon, pero muestran frecuencias diferentes según la localización tumoral

La biología tumoral subyacente marca el pronóstico en CCRm y es predictiva de la respuesta a algunos fármacos

CONSIDERACIONES (II):

CCRm: Impacto de la primera línea en la supervivencia

A la luz de los resultados consistentes, en análisis retrospectivos no planificados, deestudios con distribución aleatorizada de tumores según localización primaria, enCCRm y RAS nativo las guías clínicas consideran el uso de fármacos anti-EGFR limitadoy de forma preferencial, a la lateralidad izquierda del tumor primario.

La lateralidad del tumor primario puede funcionar como un “biomarcador clínico”,subrogado de la biología tumoral subyacente y de sus implicaciones pronósticas ypredictivas.

“ barato y fácil de deteminar”

Christopher Lieu at 2019 ASCO Annual Meeting


MESA DE CÁNCER COLORRECTAL

GRACIAS

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