MESANE TÜMÖRLERİNİN TANISINDA BİYOMARKERLARIN KULLANIMI

Tm belirleyicileri organizmada kanser hücrelerinin

oluşması ile birlikte ölçülebilen düzeyi artan moleküllerdir Tümörlü dokuda yapılabilirler veya tümörün etkisi ile

organizma tarafından yapılabilen moleküllerdir

İdeal Bir Tümör Belirtecinin NitelikleriÖlçümü kolay ve ucuz olmalıTümöre spesifik olmalı ve orijini göstermeliTümör kitlesiyle serum düzeyi uyumlu olmalıMikro metastazın varlığında anormal plazma ve/veya idrar

düzeyine sahip olmalıPlazma ve idrar düzeyleri kararlı olmalıKanserin tüm evreleri ile ilişkili olmalıÇok küçük konsantrasyonlarda bile saptanabilmelidir

Duyarlılık; test sonucu pozitif çıkanlarda gerçekten hastalığı taşıyanların oranını gösterir veya hastalığa sahip olanlarda testin pozitif çıkma olasılığıdır

Özgüllük; test sonucu negatif çıkanlarda gerçekten hastalık taşımayanların oranını gösterir veya hastalığı taşımayanlarda testin negatif çıkma olasılığıdır

PPD; bir kişide test pozitif çıktığında, o kişide gerçekten hastalığın bulunma olasılığıdır

NPD; bir kişide test negatif çıktığında, o kişide gerçekten hastalığın olmama olasılığıdır

Sitoloji: İdrarla spontan olarak düşen kanser hücrelerinin Papanicolaou tekniği ile boyanıp ışık mikroskobu ile incelenmesi oldukça özgün bir tekniktirÖzgüllüğü yüksek noninvaziv bir yöntemdirYüksek dereceli karsinomlarda ve in situ karsinomlarda sensitivitesi yüksek, düşük dereceli karsinomlarda ve ülsere tümörlerde düşüktürSensitivitesi ortalama %76 (41-100) , spesifitesi bir çok

çalışmada % 100 dür

İdrar sitolojisinde tanıyı etkileyen faktörler: normal değişici epitelin kompleks yapısının tam bilinmemesi,

kateter uygulanması, polyoma virüs enfeksiyonları immünoterapi , kt, rt gibi uygulanan tedaviler, önceden uygulanan cerrahi girişimler ve taş öyküsüdür

Bu durumlarda malignite ile karışabilen hücreler görülebileceği için bunlar hakkında klinik bilginin patoloğa

bildirilmesi yanlış tanıların önüne geçilmesi için oldukça önemlidir.

İDRARDA ÇÖZÜNÜR HALDE BULUNAN TÜMÖR BELİRTEÇLERİBTA TESTLERİ (BTA STAT VE BTA-TRAK)Her iki testte mesane tümörü hücreleri tarafından üretilen

insan kompleman faktörü H ile ilişkili proteini idrarda ölçer Her iki testin duyarlılığı % 36-89 , özgüllüğü sağlıklı

bireylerde %90 lara kadar çıkabilmektedir Bph , hematüri , proteinüri , üriner enf. , taş gibi

durumlarda özgüllük % 50 lere düşer Düşük dereceli tümörleri tanımlamada daha düşük

duyarlılığa sahiptirler Tanıdan çok rekürrens izleminde faydalılar

NMP 22Kantitatiftir ve bir çeşit elisa testidirNükleer bir mitotik proteindir ve hücre replikasyonu

sırasında kromatinin yeni oluşan hücrelere doğru biçimde dağıtılmasında rol oynar

DNA replikasyonu, transkripsiyon,RNA işlenmesi ve gen ekspresyonunda aktif rolü vardır

Mesane ca da ort 25 kat artar Duyarlılık %47-100Özgüllük %60-90Ppd %37-64 Npd %77-98

Duyarlılığı tm boyutu , derecesi , ve evresine bağlı olarak artış gösterir

Nüks eden tm lerde, göreceli olarak daha küçük tm boyutuna bağlı olarak duyarlılığı daha azdır

Taş , enfeksiyon , enflamasyon , bph , olgularında yalancı pozitiflik değeri artmaktadır ve özgüllüğü yaklaşık % 40 lara kadar düşmektedir

Nmp 22 ve sitolojiyi karşılaştıran pek çok çalışmanın ortak sonucu olarak; nmp 22 nin duyarlılığının sitolojiden yaklaşık 2 kat daha fazla olduğu ve uygulayıcıya daha az bağımlı olduğu söylenebilir

Özgüllüğünün ve ppd sinin düşük olması dezavantajlarındandır Nmp 22 nin sistoskopiye sitolojiden daha çok yararlı olduğu

kabül görmüştür

BLCA-4 VE BLCA-1Blca – 4 sadece mesane tm lerinde saptanan nükleer matrix

proteinlerin ölçümüne dayalı bir elisa testidir Ortalama %94 duyarlılık % 100 özgüllüğe sahiptir Blca – 1 ise sadece tm olan ürotelyum bölgelerinde

saptanabilmekte normal komşu alanlarda saptanamamaktadır

Blca – 1 in idrar düzeyleri tm derecesi arttıkça artmaktadır

SURVIVINBir antiapoptotik proteindir İdrardaki yüksek düzeylerinin armış mesane ca riski ve

armış grade ile ilşkili olduğu gösterilmiştir Ku ve ark; idrar survivin düzeylerinin kötü hastalıksız sağ

kalımla korele olduğunu göstermişlerdir Shariat ve ark; özgüllüğü:%93 duyarlılığı % 64Çok değişkenli bir başka analizde survivin ekspresyonunun

hastalıksız sağ kalımda bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiş

SİTOKERATİNLERHücre iskelet elemanları Hücre içi proteinler olduğu için ancak hücre ölümünden

sonra idrarda saptanabilirler Genel olarak duyarlılıkları düşüktür UBC ve CYFRA 21-1 testleride idrarda sitokeratin 8,18 ve

sitokeratin 9 parçasını ölçerler FİBRİN/FİBRİNOJEN YIKIM ÜRÜNLERİMesane tm lerinde artmış vasküler geçirgenliğe bağlı

olarak plazma proteinlerinin kaçağı da artar Kolay uygulanabilir ancak basit bir enflamasyonda bile

yükseldiği için yalancı pozitiflik oranı yüksektir

HA-HAase Hyarulonik asit bir gag dır ve tm lerin metastazına yardımcı bir

proteindir Spesifik hücre reseptörlerine bağlanarak hücre adezyon , migrasyon

ve proliferasyonunda rol alır . Ayrıca tm hücrelerinin çevreleyerek immün sistemden izole eder ve kemorezistan hale getirir

HAase tm dokusu tarafından salgılanır ve seviyesi tm ün invaziv potansiyeli korelasyon gösterir

Yeni oluşan mesane tm lerini ve nüksleri saptamada umut vericidir Her evre ve grade deki tmleri saptamada yüksek duyarlılıkta olduğu

bildirilmiştir Mesane ca için yüksek riskli populasyonu taramada etkin olabileceği

sanılmaktadır , ancak henüz ticari formu yok Tm derecesinden bağımsız olarak bu testin duyarlılığı %91,9

özgüllüğü %84,4

HÜCREYE DAYALI TÜMÖR BELİRLEYİCİLERBu grupta incelenecek testler , işenen eksfoliye olmuş veya

yıkama ile elde edilen üroepitelyal hücreler ile yapılmaktadır

MİKROSATELLİT ANALİZİBir çok kanserde genellikle 2 tür mikrosattellit instabilitesi bulunur 1-LOH2-mikrosatellit tekrarlama uzunluğundaki somatik alterasyon Mesane kanserindeki en yaygın genetik değişiklik 9,chr daki LOH

dur Duyarlılığı % 72-97 özgüllüğü % 80-100 Duyarlılık tm grade ve evresi ile birlikte yükselmekte Bph ve sistitte de LOH ve mikrosatellit instabilitesi olduğu

gösterilmiş Pahalı olması ve deneyimli personel gerektirmesi nedeni ile

kullanımı kısıtlıdır Pcr testi

TELOMERAZ Günümüzde en çok kullanılan hücre bazlı belirleyicilerden Bu enzim hücre bölünmesinden sonra kromozomların uç kısımlarını

(telomerleri)onarmaktadır .somatik hücrelerde her hücre bölünmesinden sonra belirli bir miktarda telomer kaybı olur buda normal ölümlü bir hücre için gerekli prosedürdür

Tm hücreleri telomeraz eksprese ederler,telomerazlar kromozomların ucuna telomer ekleyerek hücreyi ölümsüz hale getirirler

Toplam duyarlılık % 70-90 özgüllük % 60 – 70 Pcr testi Enflamasyon olan olgularda benign hücrelere (örn:lenfositler) ait

telomeraz aktivitesi özgüllü azaltmakta Telomerazın idrarda hızla stabilitesini kaybetmesi ise bir diğer

dezavantajıdır

UCYT Monoklonal antikorlar kullanarak ürotelyal kanser hücrelerinde tümör

ilintili antijenlerin görüntülenmesi için kullanılan bir immünositoloji yöntemidir

Duyarlılık % 38-100 özgüllük % 75-90 Yanlış pozitif sonuca neden olan durumlar ise BPH, sistit ve

mikrohematüridirDD23 Kantitatif ve kalitatif olarak yapılabilir Dd23, kanserli ürotelyumdaki özgün bir antijeni ölçen monoklonal bir

antikordur Düşük ve yüksek dereceli tm leri saptamada % 70-80 duyarlılıkta ve

ortalama % 60 özgüllüktedir Düşük dereceli tm lerde sitoloji ile birlikte kullanmı duyarlılığı

arttırmaktadır

MOLEKÜLER DNA TESTLERİ Urovısıon fısh testi bir örnektir (floresan insitu hiridizasyon ) Mesane tm lerinde tanımlanmış olan kromozom anomalilerini

saptamaya yönelik bir testtir Çalışmalardan elde edilen veriler nüksü önceden saptayabileceği

ve hatta malign transformasyon öncesi değişiklikleri önceden belirleyebileceği umudunu vermektedir

Sitolojiye benzer bir performansı vardır FISH rekürensin izlenmesine yönelik olarak FDA onayı almıştır Hücresel morfolojik değişikliklerin saptanması temeline dayanan

sitolojik çalışmaların aksine, kromozomal anormalliklere dayandırılan bir test olduğu için, FISH,inflamatuar hücrelerle malign hücrelerin ayrımın aizin verir

Duyarlılık % 81-84 özgüllük % 92-96

QUANTICYT Bir nükleer karyometri testi Mesane yıkamalarından elde edilen hücrelerin, ışık

mikroskopu altında elde edilen görüntülerin bilgisayarla analiz yoluyla sonuçlar elde edilektedir

Duyarlılığı sitolojiye eşdeğerdir özgüllüğü daha düşüktür

MESANE TM TANISINDA YENİLİLERFOTODİNAMİK TANI (FDT)Patolojik dokuları tanımak amacıyla normal ve patolojik

dokular arasında farklı oranlarda tutulan floresan moleküllerinin özel ışık ve filtre donanımı altında gözlenmesi temeline dayanır

En sık eksojen floresan molekülü olarak 5-aminolevulic asid (5-ALA) veya esteri hexaaminolevulinate (HAL) kullanılmaktadır

FDT den yaklaşık 2 saat önce mesaneye uygulanır Duyarlığı %82-97FDT ile daha çok sayıda papiller tümör veya CİS

saptanmaktadır ancak önemli bir sorun %40 seviyelerine ulaşan yalancı pozitiflik oranlarıdır

DAR BANT GÖRÜNTÜLEMENBİ ek bir boya kullanmaksızın mukoza ve mikrovasküleryapılar

arasındaki kontrastı arttırıcı opik görüntüleme tekniğidir. NBİ’de doku yüzeyine ortada dalga boyları mavi(415nm) ve yeşil(540nm) dar bant aralığında ışık tutulduğunda vasküler yapılar kahverengi veya yeşil gözükürken mukoza pembe veya beyaz renkte izlenir ve bir kontrast oluşur. Herr HW ve ark yaptıkları çalışmada duyarlılığını %100, özgüllüğünü ise %82 olarak bulmuşlardır

OPTİK KOHERANS TOMOGRAFİDoku tiplerinin ışığı yansıtma özellikleri çeşitli doku derinliklerinde

ölçülerek gri skalada yazdırılır ve histopatolojik görünüme benzer bir görüntü elde edilir

Hastalıksız bir mesanede mesane duvarının 3 anatomik yapısı (mukoza, lamina propria ve muskularis propria) OCT ile ayırt edilebilir

Ta tümörlerin OCT ile %90 duyarlılık ve %89 özgüllükle tanınabileceği T1 ve T2 tümörelerin tanısında OCT’nin duyarlılığını sırasıyla %75 ve %100 , özgüllüğünü ise %97 ve %90 olarak bulunmuş

RAMAN SPEKTROSKOPİRaman etkisi Ex-vivo mesane dokusu örneklerinde malign ve benign ayrımı

%90-95 duyarlılıkta ve %94-98 özgüllükte yapılabilmekte Rijid veya flexible sistoskopların içinden geçebilecek fiberoptik

probların geliştirilmesiyle in-vivo ölçüm yapma olanağıKONFOKAL LAZER ENDOMİKROSKOPİ CLE probundan yönlendirilenl aser ışınıyla uyarılan dokulardan

0.7μm, yüksek resolüsyonda ve derinliği 0 ile 250 μm arasında ayarlanabilen görüntüler elde edilebilmektedir. Hücreselyapılar histopatolojik incelemedekine benzer şekilde değerlendirilerek normal ürotelyum ile düşük ve yüksekdereceli tümörler ayırt edilebilmektediR

SONUÇ OLARAK ;Bir tm belirleyicinin etkinliğine karar vermedeki en önemli

kriter doğal olarak yüksek duyarlılık ve negatif prediktif değere sahip olmasıdır

Sistoskopinin yerini alabilmesi için bir tm belirleyicinin duyarlılıkve npd inin % 90 ın üzeirnde olması gerekir

Günümüzde sistoskopinin yerini alabilecek bir tm belirleyici halen mevcut değil

TEŞEKKÜRLER