124 Geller:

muB. Eine weitere Herabsetzung der Reservekr/~fte dureh die Narkose kann dann Meht zur Insuffizienz ffihren.

Fiir den Operateur ergibt sigh aus diesen Feststellungen, dag die Reaktion im Sinne eines Kollapses doeh nieht die einzige Folge der Nar- kose fiir den Kreislauf ist, wie man nach den Arbeiten der letzten Jahre fast annehmen mugte. Bei fixierter Hypertonie ist aueh mit einer klinisch in Erseheinung tretenden Minderung der Herzleistung selbst zu reehnen. Die Beurteilung der Operationsf/ihigkeit bei hypertonischen Frauen, die sieh gerade unter den/s Careinomkranken 5fter finden, hKngt daher nieht nut vonde r Leistungsf/~higkeit der Kreislaufperipherie, sondern mehr noeh yon den Reservekr/fften des Herzens ab.

13. Herr Gcller-Breslau: Mesenchymale Reaktionen beim Krebs.

Die Kfirze der zur Verffigung stehenden Redezeit erlaubt weder einleitende Ausffihrungen fiber die Problematik des Themas noeh eine Besehreibung und Krit ik der Untersuchungsmethoden.

Die Untersuchungen wurden (mit Unterstfitzung meiner Assistenten Kentsch, Ploetzke, Laubner und Gramann) begonnen in der Annahme, dab sich im krebskranken Organismus irgendwelche Ver~nderungen im mesenchymalen Gewebe ausbilden mu~ten, die eine Abwehrreaktion gegen den Krebs darstellen. Allerdings mul]te auch damit gerechnet warden, dal~ der krebskranke KSrper sich gerade durch eine Uafs zu mesenchymalen Abwehrreaktionen auszeichnet, ja, dal~ diese ein wesentlicher Tell der Krebsdisposition ist, oder dal] es im Wesen des Krebses liegt, die mesenchymale Abwehr zu zerst6ren.

Untersuehungen des wei/3en Blutbildes bei ]24 Krebskranken (Ca. colli, eorporis, ovarii und parametrane Metastasen yon Ca. colli) vor tier Bestrahlung oder mindestens 4 Wochen nach der ]etzten Bestrahlung, so dab also kein EinfluB der Bestrahlung auf das Blutbild vorhanden war, ergaben fo]gende Mittelwerte der weit~en Blutzellen:

51 giinstige Fs 73 ungiinstige F~lle Leukocyten . . . 6279 9445 Segmentkernige. . 61,9 % 71,7 % Lymphocyten.. . 27,3% 16,8% Eosinophile . . . . 3,1% 3,3 % Monocyten . . . . 5,7 % 5,3 %

Es haben also die F/ille mit noeh nieht welt fortgesehrittenem Ca ein normales Bild, die mit fortgeschrittenem Ca oder in schlechtem Allgemeinzustand durehsehnittlieh eine Vermehrung der Leukocyten und eine Versehiebung des Blutbildes zuungunsten der Lymphoeyten.

MesenchymMe Reaktionen beim Krebs. 125

Die absolute Zahl der Lymphocyten liegt in vielen F/illen unter der Normalgrenze, es besteht also hiiufig eine absolute Lymphopenie.

Wir linden Mso ira Blutbild weder eine als Krebsdisposition noch als Reaktion auf die Entstehung des Krebses deutbare prim/ire oder frfih- zeitige, sondern eine erst in spiiteren Krankheitsstadien auftretende Ver/tnderung.

Die Vermehrung der Neutrophilen mag zum Teil eine Folge der In- fektion des Tumors sein; wir fanden sie aber auch bei parametranen Metastasen nach I~adikaloperation, also bei Krebsgeschwtilsten, die nicht mit der Augenwelt in Verbindung standen. Die Lymphopenie ist in Axlalogie zum Blutbild im Verlauf yon Infektionen Ms Abwehrsch~digung anzusehen. Sie karm kaum, wie behauptet worden ist, auf elne Verringe- rung des lymphopoetischen Gewebes dutch Lymphknotenmetastasen zurfickgeffihrt werden. Das lymphatische Gewebe ist im KSrper zu sehr verbreitet, Ms dab die ZerstSrung einzelner Lymphknoten eine merkbare Schw/~chung der Lymphocytenbildung herbeiffihren k6nnte. ES ist n/iher liegend, elne toxisehe Schi~digung des gesamten lymphatischen Gewebes durch den Krebs anzunehmen.

Die Kongorotprobe, die Ms Gradmesser ffir die Speicherungsf/ihigkeit. des retikuloendotheliMen Systems (RES) yon Farbstoffen angesehen wird, gibt nach unserer Erfahrung und Beurteilung kelnen zuverl/issigen Aufschlul~ fiber die Speicherungsf/thigkeit des RES, sondern ihr AusfMl ist wesentlieh yon anderen Einftfissen abh/ingig.

Im Cantharidenreizexsudat f/illt nach Kau//mann das geh/iufte Auf- treten yon lympho-histiocyt/iren Zellen mit der Besserung im Verlauf infektiSser Krankheiten zusammen und wird bei ungfinstigem Verlauf vermiBt. Die lympho-histiocyt/ire Reaktion darf also Ms Ausdruck einer gesteigerten Abwehrbereitschaft des KSrpers angesehen werden. Kauf/- mann h/ilt diese Zellen wegen ihres Aussehens, der Phagocytose und der Durehsetzung des benachbarten Gewebes, besonders um die Gef/ige, mit gleiehartigen Zellen zum gr6Bten Teil ffir histiogener Herkunft und rechnet sie den RES zu.

Mittelwerte der lympho-histiocyt/iren Zellen im Cantharidenreiz exsudat:

Normal. . . . . . . . . . Kau/mann 5--8 % Gramann 6,5 %

Infektionen . . . . . . . . Kau]mann 30---40% (90%) Ca . . . . . . . . . . . . Gramann 13,2%

Es besteht also, gemessen am AusfM1 der Cantharidenreizprobe bei den Krebskranken eine gegenfiber den Gesunden verst/irkte Mobilisierung dieser histioeyt/~ren bzw. retikuloendotheliMen Zellen. Die lympho- histiocyt/ire Reaktion ist abet geringer als bei giinstig verlaufenden Infektioneu.

126 Geller:

Ein Vergleich der reinen und infizierten Ca-F/ille gibt folgende Werte :

Zustand der Ca.-Gesehwulst . . . rein iniiziert Lympho-histioeyt~re Zellen . . . 11 ,31% 13,33%

und ein Vergleieh der Werte bei Ca-Kranken in versehiedenem All- gemeinzustand :

AUgemeinzustand: gut mittel sehleeht kaehektiseh Lympho-histioeytiire Zellen. 11,5% 1 0 , 6 % 1 7 , 8 5 % 16,43%

Die Beobaehtung, daf~ der lympho-histioeyti~re Anteil im Canthariden- reizexsudat bei infizierten F/Hen h6her als bei reinen und noeh viel ausgesproehener bei weir fortgesehrittener Erkrankung gr6ger als bei beginnender ist, sprieht dafiir, daft die retikuloendotheliale Reaktion erst dureh die Infektion der Krebsgesehwulst und wohl noeh mehr dureh den Zerfall gr6gerer Mengen yon Krebszellen hervorgerufen wird.

Die allm/~hlieh einsetzende Anregung der histiocyt~ren Abwehr wi~re demnaeh nieht der Ausdruek einer Abwehrbereitsehaft gegen das Ge- schwulstwaehstum, sondern des Versuehes der UnseMdliehmaehung der dureh den Ungergang yon Gesehwulstzellen freiwerdenden k6rper- seh/~dliehen Stoffe.

Auf folgende histologisehen Eigentiimliehkeiten der mesenchymale~z Realction in der Umgebu•g menschlicher Carcingme sei hingewiesen.

Fast bei allen Carcinomen wurden mehr oder weniger ausgedehnte kleinzellige Infiltrate mit weehselndem Gehalt an gundzellen, Neutro- phflen, Plasmazellen and Eosinophilen gefunden. Es war aber doch eine gewisse Gesetzm~Bigkeit in Art und Verteilung der Entztindungs- zellen zu erkennen. Die Durehsetzung des Bindegewebes mit I~undzellen, Plasmazellen und Eosinophilen war im Mlgemeinen starker am l~ande der oberfl~ehlichen, /tlteren Tumorabschnltte und fehlte verh~ltnism/~Big oft in der Umgebung gerade der tiefsten, also im allgemeinen jtingsten Geschwulstzapfen. Neutrophile Leukoeyten in t L u f e n oder diffuser Aus- breitung wurden vorwiegend u m u n d in Krebsgewebe mit deutliehen I)egenerationszeiehen der Krebszellen beobachtet, fehlten dagegen meist in der N~he unversehrter Krebszapfen.

Aueh diese Befunde k6nnen nieht devon iiberzeugen, dab die mesen- ehymMe l~eaktion um die Krebsgesehwulst eine Abwehrreaktion gegen die Wucherung der Gesehwulstzellen ist, denn dann ware es unverst~ndlieh, weshMb diese Reaktion gerade am Rande der jiingsten Tiefensprossungen so oft vermigt wird. Wahrseheinlieh werden die Zellen erst allm~hlieh dureh den Stoffweehsel der Ca-Zellen angeloekt und sind vielleieht die Tr/~ger der Abwehrfermente (Abderhalden) gegen die k6rpergiftigen Stofiweehselprodukte der Krebszellen. Sieher aber erseheint, dab die Neutrophilen n u r d e r Aufl6sung und Verdauung bereits abgestorbener Krebszellen, nieht aber dem Kampf gegen das Krebswachstum dienen;

Mesenchymale Reaktionen beim Krebs. 127

denn das Krebsgewebe beginnt nicht am Rande zu degenerieren, sondern zentral, also nicht infolge mesenehymaler ZerstSrungskr~fte, sondern in-

i01 e m :n clh@r rn hrun , Es wurden ferner bei Mausen mit Spontancarcinom, Imp~- und Reiz.

carcinom, hervorgerufen dutch Pinselung mit Benzpyren- oder Methyl- cho]~nthren-BenzollSsung, die mesenchymalen Reaktionen in dzr Nachbar- scha/t der Tumoren und in den an RE reichen Organen Leber und Milz untersucht. Bei den meisten M/iusen wurde durch Vitalf~rbung mit Trypanblau die Speicherungsf~higkeit des RES gepriift. Die Untersuchung erstreckte sieh bisher auf 120 M/iuse, yon denen hier das Ergebnis bei 83 M/iusen besprochen werden soll.

In der Umgebung der Spontancarcinome (Adenocarchlom) waren Rund- zelleninfiltrationen nut sps ausgebildet, bei Impflumoren fast nut in den nekrotisehen Bezirken des iiberimpften Tumors und bei Reiztumoren yon wechselnder St/~rke. Nieht alle Reiztumoren konnten bereits als Carcinom angesproehen werden. Aber aueh hier fiel, wie beim menseh- lichen Krebs, auf, dab gerade dort, woes sich um carcinomat6ses Tiefen- wachstum des Tumors handelte, Rundzelleninfiltrate fast stets vermil~t wurden, nnd dal~ Leukocyten fast nur in degenerierten Tumorabsehnitten oder unter Ulcera~ionen zu linden waren. Mit Trypanblau gespeicherte Zellen waren um Spontanearcinome sp/~rlich, nm Impf- und I~eiztumoren in wechselnder Menge zu linden. Wiehtig ist die Beobaehtung, daI3 naeh der Pinselung mit eancerogenen Kohlenwasserstoffen anfangs keine mesenchymale Reaktion unter der Haut erkennbar ist, sondern diese erst im Gefolge der Epitheliombildung auftritt. Das krebserzeugende Agens erzeugt also keine Entzfindung.

Das RE in Leber ur~l Milz ist ein Gewebe yon groi~er Proliferations- f/~higkeit und in der Lage, anf verschiedenartige lgeize, z. B. Infektion, durch ,,Neubildung yon Zellrassen und -typen aus pluripotenten Keim- lagern in der Naehbarsehaft der Blutbahn" (Siegmund) zu reagieren, kann aber auch durch Gifte gel~ihm~ werden. Die neugebildeten Zellen scheiden zum Tell aus dem Gewebsverband aus und werden an das Blur abgegeben. Das RE yon Leber und Milz kann also unter Um- st/~nden die embryonaIe

l%riv~scul~re Zellwucherungen in der Leber.

Normalm/~use . . .

Spontancarcinome

Impfcarcinome . .

1%izcarcinome . . Benzol . . . . . .

tt:eine o d e r s c h w a c h e

Mi t te l - S t a r k e s t a r k e

5 5

15 1

F/~higkeit zur Bildung myeloischer Blutzellen wieder erlangen. Auch die bekannte F/~higkeit der Phagoeytose und der Farbstoffspeicherung des RE ist Schwankungen unterworfen.

Die Idbersieht fiber die Sti~rke der perivasculiiren Zellwucherungen in der Leber bei den M/~usen 1/~gt erkennen, dab gelegentlich aueh bei un- beh~ndelten M/~usen mesenehymale Zellwueherungen in starkem Ausmage vorkommen, dab sie bei den wenigen Mi~usen mit Spontaneareinom fehlten und meist such bei den M~tusen, die nur mit Benzol gepinselt waren. Auch beim Impfcareinom, das mir Mlerdings aus verschiedenen Grfinden zum Studium der mesenchymalen Reaktionen beim Krebs wenig geeignet er- seheint, linden wir niemals starke perivaseul/tre Wucherungen. Ein ganz uneinheitliehes Bild bieten die Ms mit I~eiztumoren. Zur Erkls ffir das Verhalten bei l~eizeareinom sei darauf hingewiesen, dab es sehon bekannt war, dab Benzolvergiftung die Reaktionsf~higkeit des RE der Leber li~hmt, Teerpinselungen sie anregen. Es dfirfte also bei den M~tusen mit Tumoren, die durch Pinselungen erzeugt wurden, teils die ls Wirkung des Benzols auf das RE, tells die f6rdernde der caneerogenen Kohlenwasserstoffe in Erseheinung tres Das Wichtigste, das wir aus diesen Versuehsergebnissen en tnehmen k6nnen, ist, dab trotz starker Zellwucherungsherde die geiztumoren angehen und sieh sogar eehte Careinome entwickeln. Diese Beobaehtung zeigt, dab aueh

eine starke Proliferation mesen- M i t t e l w e r t e der Zahl der

S pe i che rze l l en .

Normalm~iuse . . . . . Spontaneareinom . . Impfearcinom . . . I{eizeareinom . . . . Benzol . . . . . .

Leber 5Iilz

22,09 16,5 39,89 24,05 13,85

11,72 1,5 9,45 9,23

10,14

ehymaler bzw. retieuloendothe- lialer Zellen in der Leber die Entstehung von Careinomen nieht hindert.

Zur Beurteilung der Funk- tion des RE in der Leber und Milz wurde aueh die Stgrke der Farbsto//speicherung in diesen Zellen untersueht, und zwar

wurde die Inittlere Zahl der Speieherzellen in einem Gesiehtsfeld naeh Vitalf~rbung mit Trypanblau festgestellt.

Die J~'arbstoffspeieherung in der Leber - - die Zahl der Speicher- zellen in der Milz soll zuns aus hier nicht zu er6rternden Grfinden unberfieksiehtigt bleiben - - bei den 6 Ms mit Spontaneareinom ist so untersehiedlieh, dab der niedrigere Mittelwert als bei Normal- ms noeh nieht als Beweis ffir eine sehw~tehere Speieherungskraft ~ngesehen werden kann. Einwanddrei erh6ht ist die Speieherungs- fs bei M~usen mit Impfeareinom, das in dieser Hinsieht die gleiehe Wirkung auf die Speieherungsfi~higkeit des RE ausiibt wie die Infektion. Am st~rksten war die Speieherung bei den M~usen, bei denen der Impf tumor bereits ganz oder zum gr6Bten Teil nekrotiseh war.

I m Speieherungsversueh ist also weder eine Funktionssteigerung noeh eine Sehws des RE mit Sieherheit Iestzustellen, also weder eine Steigerung noeh eine L/~hmung der Abwehr gegeniiber dem Krebs- waehstum zu vermuten. Allerdings sehen wir hier eine Aktivierung des

Nesenchymale t~eaktionen beim Krebs. 129

RE bei starkem Tumorzerfall (Impfcarcin0m), also wahrscheinlieh eine Steigerung yon Schutzfunktionen gegen die kSrperfremden EiweiBstoffe der Krebszellen.

Die sch/~digende Wirkung des Benzols auf die Speicherungsf/~higkeit des I~E ist beim Reiztumor nicht zu erkennen.

Zusammenfassung. 1. Der Krebs fiihrt zu einer allm/;hlichen Schw/~chung der Lympho-

poese und damit zum Erlahmen der lymphoeyt/tren Abwehr im Blur. 2. Es kommt zu einer allm~hliehen Mobilisierung der Histiocyten

und des RE (Cantharidenreizexsudat) und damit zu einer Steigerung der mesenehymalen Abwehrbereitschaft, die wahrscheinlich dem Auffang der durch den Zerfall yon Tumorzellen frei werdenden Toxine dien~.

3. Die mesenchymale Reaktion ist st/trker in der Umgebung ~tlteren als in der jfingeren Krebsgewebes. Auch sie dient deshalb wohl mehr der Entgiftung (gundzellen, Plasmazellen und Eosinophile) und der Einschmelzung und Verdauung bereits gescMdigter Carcinomzellen (Neu- trophile), als da$ sie intakte Krebszellen zerst6rt und'ihrer Vermehrung Schranken setzt.

4. Mesenchymale (retikuloendotheliale bzw. Mmatopoetische) Zell- wueherungen in der Leber seheinen beim Spontaneareinom der Maus in der Regel zu fehlen, sind aber oft beim Reizcarcinom vorhanden. Sie spielen also wohl als Abwehrkr/~fte gegen den Krebs keine Rolle.

5. Die Speicherungsf/~higkeit bzw. Phagocytose des RE in Leber und Milz ist beim" M/~usecareinom zun~ehst anscheinend unveri~ndert, bei Tumorzerfall (Impfcarcinom) gesteigert. Die gesteigerte Speieherungs- f/thigkeit des RE beim Carcinomzerfall daft deshalb wohl auch als Zeichen dafiir angesehen werden, da$ sich der K6rper mittels des RE gegen die Zerfallsprodukte des Tumors zu schiitzen versucht.

So sind dutch die verschiedensten Untersuchungsmethoden keine mesenchymalen Ver~nderungen aufgefunden worden, die als Ausdruck einer Krebsdisposition gedeu~et werden k6nnten, es hat sieh aber ge- zeigt, dag durch den Krebs eine teilweise Aktivierung des Mesenchyms ausgelgst wird, die abet nut als Abwehr gegen d~e Krebstoxine, nieht gegen das Krebswachstum gedeutet werden kann, dab aber oft auch eine Sehw~- ehung eines anderen Teils mesenehymaler Abwehffunktion, n~mlich der lymphatischen, effolgt.

Die Tatsache, dal] wir keine mesenchymalen Reaktionen linden, die als Abwehr gegen die Bildung und das Wachstum der Geschwulst gedeutet werden, sondern nur als Abwehr gegen die Krebstoxine, legt es nahe, die epitheliale Geschwulstbildung selbs~ als Abwehrreaktion des Organismus gegen irgendwelche Seh~digungen anzusehen, also zuniiehst als tgitige Funk~ion im Sinne yon Bier, die nicht andere gegen sie gerichtete t~tige

Archly f. Gynfikologie. 173. 9

]30 ttermann Siegmund: Zur operativen Heilung yon Blasenfisteln

Funktioncn ausl5st. Erst wenn der K6rper durch Stoffwechselproduk~e dieser neuen Zellrasse zu leiden beginnt, setzt er sich gegen die Vergiftul~g zur Wehr, allerdings erfolglos.

Die Beobaehtung, dal~ die cancerogenen Kohlenwasserstoffe ua- mittelbar epitheliale und nicht entzfindliche mesenchymale Reaktionen ausl6sen, war Anregung zu einer neuen Versuchsreihe, in der unter- sueht werden soll, ob es gelingt, durch entziindungserregende Reize die Carcinomentstehung durch Kohlenwasserstoffe zu verhindern (Beeren- blum und Oesterlin) und Spontancarcinome zur Riiekbildung zu bringen, ob man also dureh Mobflisierung der mesenchymalen Abwehrkrs die epitheliale Abwehrreaktion aussehalten kann.

14. Herr H. Dietel-Hamburg: Zwillingsforschung bei Uteruscarcinom.

Auch ffir die Praxis ist die Frage nach der Vererbbarkeit tier Carcinome aul~erordentlich wichtig. Denn miil3ten wir sie bejahen, so wiirde bei erb- lich Belasteten dadurch die Prognose der Behandlung aul~erordentlich getriibt werden. Sie wiirde uns zwingen, bei ihnen besondere Vorsichts- untersuehungen durchzufiihren, and trotzdem mfil~ten wir aber das Wesentliche, eben die erbliche Verantagung zur Krebserkrankung, be- stehen lassen. Der Vortragende hat zusammen mit Habs diese Frage fiir den Gebs mit der Zwillingsmethode zu 15sen versucht. Bei den an einer auslesefreien Zwillingsserie durchgefiihrten Unter- suchungen liel~ sich kein Anhalt fiir eine erbliche allgemeine Carcinom- disposition finden. Wohl aber scheinen bei der Lokalisation des Carcinoms erbliche Einflfisse eine gewisse Rolle zu spielen. In der Praxis werden wit deshalb bei der Untersuchung unserer Patientinnen diesem Punkt be- sondere Aufmerksamkeit zuwenden miissen.

15. Herr Hermann Siegmund-Wien: Zur operativen Heilung yon Blasen- tisteln nach prophylaktiseher Nachbestrahlung mit Radium.

Radiumfisteln entstehen an der Stelle der st/s Radium- schs also im Zentrum des strahlengesch/~digten Gewebes. Nach intracervicaler Radiumeinlage sind Blasenscheidenfisteln bei ausge- bildeter Technik zu vermeiden. Gef/~hrlich dagegen ist die sog. pro- phylaktischcr Nachbehandlung mit Radium naeh Radikaloperation des Collumcarcinoms. Die Blase gehSrt zwar nicht zu den besonders strahlen- empfindlichen Organen. Sie kann aber dureh abdominale oder vaginale Radikaloperationen zu einem gesch/idigten und damit strahlenempfind- lichen Organ werden. Das um so mehr, je schwieriger und radikaler die