met. insulin &glukagon
TRANSCRIPT
Metabolisme Hormon Insulin Dan Glukagon
Wiryatun Lestariana
Bagian Biokimia Fak. Kedokteran UGM
Pendahuluan
• Pankreas tdr. dari organ-organ yg. berbeda ttp. terdapat dalam 1 bangunan
• Terdiri bagian eksokrin dan endokrin• Mensekresi enzim dan ion-ion proses pencernaan lumen duodenum• Bag. endokrin terdiri dari pulau-pulau
Langerhans yang mensekresi * insulin * glukagon * somatostatin * polipeptida pankreas
lanjutan
* Hormon yang disekresi vena portal
* terutama insulin dan glukagon hati terlibat dalam metabolisme trtm. karbohidrat
* Somatotastin: 1. menghambat sekresi
hormon pertumbuhan
2. mengatur sekresi
hormon insulin dan
glukagon
* Polipeptida pankreas: mempengaruhi sekresi hormon gastrointestinal
Kepentingan Biomedik
• Insulin * hormon polipeptida yang dapat disintesis dengan berbagai tehnik kimia dan molekuler biologik * mempunyai implikasi medik yang penting karena hubungannya dengan penyakit DM * DM disebabkan karena insufisiensi kerja insulin, baik krn. tidak ada kerja hormon tersebut atau akibat adanya resistensi thd. kerja hormon tsb.
• Glukagon * kerjanya berlawanan dengan insulin memperparah DM
Insulin
• digunakan secara luas untuk pengobatan diabetes• pankreas babi dan pankreas sapi mengandung insulin
yang dapat bekerja aktif dalam tubuh manusia• protein pertama yang terbukti mempunyai kerja
hormonal• merupakan protein yang terdiri atas 2 rantai: rantai A dan rantai B digabungkan dengan 2
jembatan disulfida yang menghubungkan A7 dng. B7 dan A20 dng. B19,
• sedang dalam rantai A itu sendiri ada 1 jembatan disulfida yang menghubungkan asam amino A6 dan A11
lanjutan
• Lokasi 3 jembatan disulfida selalu tetap• Rantai A mengandung 21 asam amino dan
rantai B mengandung 30 asam amino • Dari struktur insulin, bagian yang selalu
dipertahankan adalah * posisisi 3 ikatan sulfida * residu hidrofobik pada bagian karboksil- terminal rantai B * bagian amino-terminal dan karboksil-terminal rantai A
Sekresi insulin
• Pankreas manusia mengkresikan 40 – 50 unit/hari mewakili sekitar 15 – 20% dari hormon yg disimpan dalam kelenjar
• Sekresi insulin merupakan proses yang membutuhkan tenaga dan sejumah zat-antara yang terlibat, a.l.
A. Glukosa - peningkatan konsentrasi glukosa dalam plasma faktor fisiologik penting mengatur sekresi insulin
Lanjutan glukosa
- konsentrasi ambang sekresi insulin kadar glukosa plasma puasa (80 – 100mg/dL) dan respon maksimum kadar glukosa plasma 300 – 500mg/dL) - Bagamana glukosa mengatur sekresi insulin Ada 2 mekanisme 1. pengikatan glukosa dengan reseptor yang terletak pada membran sel B mengaktifkan mekanisme pelepasan insulin 2. metabolit intrasel atau kecepatan aliran metabolik lewat suatu lintasan: pentosa fosfat, siklus asam sitrat, glikolisis
B. Hormon
* sejumlah hormon mempengaruhi
pelepasan insulin:
- epineprin: menghambat pelepasan
insulin yaitu dengan meningkatkan
cAMP intrasel
- paparan hormon pertumbuhan, kortisol,
laktogen plasenta, estrogen, dan progestin
yang tinggi dalam jumlah berlebihan
sekresi insulin meningkat
• Preparat farmakologik * banyak obat meransang sekresi insulin
* yang sering digunakan adalah senyawa
sulfunilurea untuk terapi DM
* obat tolbutamid merangsang sekresi
insulin dng. mekanisme yang berbeda
dng. yang dipakai glukosa DM
tipe 2 (DM yang tidak tergantung insulin)
Metabolisme Insulin
• Dimetabolisis dengan cepat• Insulin berbeda dng. faktor pertumbuhan mirip-
insulin, insulin tidak memp. protein pembawa dalam plasma usia paruhnya dalam plasma kurang dari 35 menit
• Organ utama yang terlibat dalam metabolisme insulin: hati, ginjal, plasenta
• 50% insulin dikeluarkan melalui jalan tunggal
lewat hati
• Metabolisme insulin: mekanisme yang
melibatkan 2 sistem enzim
1. enzim protease spesifik-insulin terdapat
pada banyak jaringan (terutama dalam hepar,
ginjal, plasenta) enzim yang
bekerjanya tergantung pada gugus sulfhidril dan
bekerja aktif pada pH fisiologis
2. enzim hepatik glutation-insulin transhidrogenase
mereduksi ikatan disulfida rantai A
dan B masing-masing diuraikan
Defisiensi insulin
• Akibat defisiensi insulin hiperglikemia,
karena
- berkurangnya masuknya glukosa ke dalam sel
- berkurangnya penggunaan glukosa oleh
berbagai jaringan
- peningkatan produksi glukosa di hepar
(glukoneogenesis)
Defisiensi Insulin (dan kelebihan Glukagon)
Berkurangnya Peningkatan Peningkatan Peningkatan pengambilan produksi katabolisme lipolisis glukosa glukosa protein
hiperglikemia, glukosuria peningkatan asam peningkatan asam diuresis osmotik, berku- amino plasma, lemak bebas plasma, rangnya elektrolit ketogenesis, ketonuria, ketonemia
dehidrasi, asidosis
Gambar: patofisiologis defisiensi insulin
Gejala defisiensi insulin
Poliuria Polidipsia Penurunan berat badan meskipun asupan kalorinya
memadai * Poliuria - kadar glukosa plasma pada orang normal tidak lebih dari 120mg/dL - Kadar glukosa plasma > 180mg/dL taraf maksimal reabsorbsi glukosa pd tubulus renalis akan dilampaui glukosa akan diekskresikan ke urin (glikosuria) volume urin meningkat karena diuresis osmotik dan kehilangan air pada saat yang bersamaan (poliuria)
* polidepsia
- kehilangan air yang banyak dehidrasi
(hiperosmolaritas) bertambahnya rasa
haus dan gejala banyak minum (polidepsia)
* polifagia
- glikosuria kehilangan kalori yg cukup
besar deplesi otot dan adiposa
penurunan berat badan meskipun terjadi
peningkatan selera makan (polifagia)
asupan kalori normal/ meningkat
Efek defek insulin pada transportasi membran
• Kadar glukosa intrasel < ekstrasel • Kecepatan pengangkutan glukosa lewat
membran plasma sel otot dan adiposa menentukan kecepatan fosforilasi glukosa dan met. selanjutnya (kalau insulin normal)
• Di dlm. jaringan adiposa pengangkutan glukosa dari sebuah depot inaktif dlm. fraksi Golgi dan kmd. menggerakkannya ketempat inaktif dlm. membran plasma yang distimulasi insulin dan
tergantung dari suhu dan energi
Efek defisiensi insulin pada penggunaan glukosa
• Pada orang normal, ± 50% glukosa diet
energi lewat glikolisis dan ± 50% disimpan sebagai glikogen dan lemak
• Insulin rendah
- glikolisis, glikogenesis dan lipogenesis
- 5% glukosa lemak
- aktivitas glukosa 6-fosfatase (hati)
lanjutan
• Dalam kondisi normal, insulin merangsang lipogenesis dalam jaringan, sebab
- insulin menyediakan asetil-KoA dan
NADPH sintesis asam lemak
- mempertahankan kadar normal enzim
asetil-KoA karboksilase menga-
talisis asetil-KoA malonil-KoA
- menyediakan gliseril-P yang terlibat
dalam sintesis triasil-gliserol
Efek pada produksi glukosa (glukoneogenesis)
• Pada defisiensi insulin glukoneogenesis meningkat karena def. insulin meningkatkan aktivitas fosfoenol karboksikinase
• Dalam kondisi normal, insulin merangsang sintesis protein dan menghambat penguraian protein
• Def. insulin sintesis protein menurun dan penguraian protein meningkat
Pengaruh defisiensi insulin
• Pada metabolisme karbohidrat
* glikolisis akan menurun
* proses anabolik glikogenesis menurun
* menurunkan aktifitas enzim glukokinase,
fosfofrukto kinase, piruvat kinase
* mengatifkan enzim fosfatase
Lanjutan pengaruh defisiensi insulin
• Pada metabolisme lipid
* lipogenesis akan terhambat
* mengatifkan enzim lipase lipolisis
meningkat
* asam lemak bebas dalam hepar dan
plasma meningkat
* menurunkan kadar cAMP
* meningkatkan aktifitas enzim fosfodiesterse
* meningkatkan badan-badan keton
Insulin
membran
Glucose Transmembrane
transport signals
Protein Activation, Protein
phosphorylation- inhibition of synthesis
dephosphorylation enzymes
Cell growth
And replication
NUKLEUS
DNA synthesis mRNA synthesis
Tabel: Pengaruh insulin pada aktivitas enzim yang terlibat dalam metabolisme
Enzim Perubahan aktivitas
Mekanisme yang mungkin terjadi
Metabolisme cAMP - fosfodiesterase (Km rendah) - protein kinase yg tgt cAMP
MeningkatMenurun
fosforilasi Pengikatan antara subunit R dan C
Metabolisme glikogen - Glikogen sintase - Fosforilase kinase - Fosforilase
MeningkatMenurunMenurun
DefosforilasiDefosforilasidefosforilasi
Glikolisis dan Glukoneogenesis - Piruvat dehidrogenase - Piruvat kinase - 6-fosfofrukto 2-kinase - Fruktosa 2,6-bisfosfatase
Metabolisme lipid
- AsetilKoA karboksilase
- HMG-KoAreduktase - Triasilgliserollipase
MeningkatMeningkatMeningkatMenurun
MeningkatMningkat Menurun
DefosforilasiDefosforilasiDefosforilasiDefosforilasi
AdefosforilasiDefosforilasiDefosforilasi
Lain-lain mol. Penanda - p42/44 MAP kinase - P90rsk - GSK3 - p70 S6 kinase - fosfoprotein foafatase 1G
MeningkatMeningkatMenurunMeningkatmeningkat
DefosforelasiDefosforilasiDefosforilasiDefosforilasiDefosforilasi
Lanjutan pengaruh def insulin
Pada metabolisme protein
• Pada kondisi normal, insulin
- menstimulasi sintesis protein
- menstimulasi uptake asam amino netral
ke otot sintesis protein
- efek insulin pd sintesis protein di otot
skelet dan otot jantung serta di hepar
karena stimulasi translasi mRNA
Mekanisme kerja insulin
• Begitu Insulin mengikat reseptor glikoprotein spesifik pd. permukaan sel target
- dlm. beberapa detik/menit proses
transfer, fosforilasi protein, aktivasi atau
penghambatan enzim, sintesis RNA
berlangsung
- dlm. beberapa jam sintesis DNA,
sintesis protein, pertumbuhan sel berlangsung
Def insulin hubungannya dg met. KH, Lipid, Protein Glikogen Lemak
(Jaringan adiposa)
Glukosa Gllukosa 6-P
Hiperglikemia Reaksi Asam lemak bebas
Pentosa (plasma)
fosfat
Triosa fosfat
Glukosa dlm. Urin Asam Asil-KoA
(glukourea) Fosfoenolpiruvat amino
Triasilgliserol
lipolisis meningkat Piruvat Asetil-KoA (hiperlipidemia)
glikogenolisis
meningkat Okasoasetat Benda-keton
glukoneogenesis Siklus Asam Sitrat Sitrat (hiperketonemia)
meningkat Alfa-Ketoglutarat
glikolisis, sintesis Benda-keton
glikogen, oksidasi Asam-asam amino dalam urin
asetil-KoA menlemah
Glukagon
merupakan antagonis insulin hormon yang diproduksi oleh sel-sel A pankreas disekresi sebagai suatu respon terhadap hipoglisemia dan menstimulasi glikogenolisis di hepar dengan aktivasi fosforilase tetapi tidak mempunyai pengaruh pada fosforilase otot meningkatkan glukoneogenesis dari asam amino dan laktat dengan jalan meningkatkan cAMP baik glikogenolisis maupun glukoneogenesis di hepar kontribusi terjadinya hiperglikemia akibat efek glukagon
lanjutan
• Sekresi glukagon dihambat oleh glukosa• Glukagon menimbulkan mobilisasi cepat sumber
energiyg potensial ke dalam glukosa dng merangsang:
- glikogenolisis
- lipolisis• Hormon glkoneogenik yang poten• Bersifat ketogenik• Hati mrpk sasaran utama kerja glukagon• Mengaktifkan enzim adenilil siklase:
mengaktifkan enzim fosforilase
menghambat kerja enzim glikogen sintase• Glukagon tidak memp. efek thd. glikogenolisis dlm. Otot,
sedang epineprin bekerja aktif di otot dan hati
Kenaikan cAMP
• Merangsang asam amino glukosa dgn mengiduksi enzim yg terlibat dlm lintasan glukoneogenesis trtm. glukosa hati meningkat
glukosa darah meningkat • Meningkatkan kecepatan transkripsi mRNA dari PEPCK
merangsang sintesis PEPCK• cAMP sel adiposa meningkat enzim lipase aktif
lipolisis meningkat asam lemak meningkat
dimetabolisis energi/ benda keton (asetoasetat dan hidroksi butirat) kadar glukagon pd DM selalu tinggi
Tabel: Enzim-enzim yg diinduksi atau direpresi oleh insulin atau glukagon
• Enzim yang diinduksi oleh rasio insulin dan glukagon tinggi dan yang direpresi oleh rasio insulin dan glukagon yang rendah
- * glukokinase -* piruvat kinase
- * enzim pemecah sitrat -* 6-fosfofrukto 1-kinase/
- * asetil-KoA karboksilase fruktosa2,6 -bisfosfatase
- * HMG-KoA karboksilase• Enzim yang diinduksi oleh rasio insulin dan glukagon rendah dan
yang direpresi oleh rasio insulin dan glukagon yangtinggi
- glukosa 6-fosfatase
- fosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK)
- fruktosa 1,6-fosfatase
SELAMAT BELAJAR
SUKSES SELALU