metabolism lipidic 2015
DESCRIPTION
metabolismTRANSCRIPT
-
Curs 8 27.04.2015
Metabolismul lipidelorHidroliza TAG din tesutul adipos si alte tesuturi-soarta glicerolului;-soarta acizilor grai (b-oxidarea)
-
Ce rol au TAG ?
-
Triacilglicerolii (TAG) = depozit condensat de energie metabolic 9 kcal/gram TAG 4 kcal/gram carbohidrai sau proteine
1 gram de grsime de depozit nmagazineaz de 6 ori mai mult energie dect 1 gram de glicogen hidratat (1 gram de glicogen uscat leag 2 grame de ap)
-
TAG se depoziteaz n citoplasma celulelor adipoase
-
Ficatul i esutul adipos au rol: n stocarea rezervelor energetice i punerea lor n circulaie
-
Hidroliza TAG din esutul adipos i din alte esuturi
TAG sufer continuu lipoliz i reesterificare
Nivelul AG liberi, plasmatici, influeneaz metabolismul altor esuturi (ficat, muchi)
-
Etapele enzimatice ale lipolizei
Hidroliza TAG necesit trei enzime (lipaze) diferite: TAG-lipaza hormon sensibil;DAG-lipaza i MAG-lipaza
reacia catalizat de TAG-lipaza (hormon sensibil) este etapa limitant de vitez
-
Reglarea hormonal a lipolizei n adipocite
-
Ce hormoni controleaz lipoliza ?-glucagon -adrenalin -noradrenalin -ACTH-TSH (hormonul stimulator al tiroidei) -GH (hormonul de cretere) -vasopresina, fiecare prin receptori proprii
Glucocorticoizii i hormonii tiroidieni au aciune permisiv n raport cu ali factori endocrini lipolitici.
-
TAG lipaza (fosfo) TAG lipaza (defosfo)
-
Cum este concentraia acizilor grai liberi n snge dup ce ai but o cafea tare ?
-
Insulina antagonizeaz efectul hormonilor catabolizaniScade concentraia AMPcIntroduce glucoz n adipos
-
Hidroliza TAG din alte esuturi se face la fel ca n adipos
-
Obezitatea i leptinaLeptina (descoperit n 1994) = hormon peptidic (167 aminoacizi) adipocitar a crui absen determin obezitateBlocheaz centrul foamei din creierregleaz greutatea corporal, n special masa adipoas a organismului.
Adiponectin regleaz metabolismul glucozei i al acizilor grai Rezistin (produs de macrofage i adipocite-micoreaz sensibilitatea ficatului la aciunea insulinei)
-
Apetitul influenat de semnale:Semnale neuronaleHormoni circulaniMetabolii
-
leptina spune: eti plin, oprete-te!.
Grelina stimularea apetitului.
Dac nivelul grsimii scade, scade i nivelul de leptin i crete apetitul.
oarecii care sunt genetic incapabili s secrete leptin devin extrem de obezi pentru c nu au comanda oprete-te.
-
leptina este secretata doar in timpul somnului Oferiti corpului cel putin 7 ore de somn.
-
Cum evolueaz componentele rezultate prin lipoliza TAG ?
-
Metabolizarea gliceroluluiglicerol kinaza din esutul adipos are o activitate enzimatic foarte redusUnde ajunge glicerolul rezultat din lipoliza TAG din esutul adipos ?
-
Care este evoluia AG ?Acizii grai rezultai din lipoliz pot fi:oxidai total, ntr-o proporie foarte mic, n esutul adipos;
reconvertii n esutul adipos la acil~SCoA de ctre acil~SCoA sintetaz i reesterificai cu glicerol-3-fosfat (format prin glicoliz, din glucoza adus n esut de ctre insulin), cu formarea TAG;
Difuzeaz n plasm
-
Oxidarea acizilor grai
Acizii grai sunt puternic redui
prin oxidarea lor se formeazNADH FADH2 (care vor fi oxidate n lanul respirator) i acetil ~ CoA- substrat pentru ciclul acizilor tricarboxilici
-
Degradarea oxidativ complet a unui acid gras pn la CO2 i H2O se desfoar n trei etape: b - oxidareaCiclul KrebsLanul respirator
-
Etapele metabolizrii AG
1.Activarea acizilor grai2.Transportul AG cu lan lung, activai, din citosol n mitocondrie3.b-oxidarea acizilor grai4.Cetogeneza
-
Activarea acizilor grai -este singura etap consumatoare de ATP n degradarea AG -are loc n citoplasm, -este catalizat de acil-CoA sintetaz (numit i acid gras tiokinaz).
-
Pirofosfataza hidrolizeaz pirofosfatul anorganic favoriznd termodinamic reacia de activare a acizilor grai
-
In celule exist dou sisteme activatoare:Acil-CoA sintetaza din reticulul endoplasmic activeaz acizii grai cu lan lung (peste 12 atomi de carbon);
Acil-CoA sintetaza din mitocondrie, activeaz acizii grai cu lan mediu (4 - 10 atomi de carbon) ca i pe cei cu lan scurt. Aceti acizi intr n mitocondrie independent de carnitin.
-
Carnitinatransport acizii grai cu lan lung, activai, din citosol n matrixul mitocondrial
-
Carnitina poate fi: -exogen (din carnea roie i produsele lactate) sau -endogen sintetizat, n ficat i rinichi, din lizin, donatorul de grupri metil fiind metionina.
-
Carnitina
-este distribuit peste tot (abundent n muchi). -formeaz cu acizii grai, esteri (acil-carnitin)
-
Etapele transferului acizilor grai n mitocondrie:
2 reacii de transacilare catalizate de:
Carnitin acil transferaza (CAT-I), localizat intermembranar, pe faa intern a membranei externe catalizeaz reacia:
-
Translocaza
transfer Acil carnitina de-a lungul membranei interne mitocondriale
-
carnitin-acil transferaza II (CAT-II) (ataat pe faa intern a membranei interne) transfer gruparea acil pe CoA-SH. se reface acil-CoA Carnitina este translocat n spaiul extern al membranei interne de ctre aceiai translocaz.
-
Deficiene n transportul acizilor graila nivelul carnitinei (primar i secundar) la nivelul CAT
-
La nivelul carnitineiDeficiena primar (concentraii sczute de carnitin n esuturi): deficiene n sinteza carnitinei;alterarea transportului carnitinei n esuturiafectarea reabsorbiei renale a carnitinei
-
Simptomele deficienei de carnitin:crampe musculare, scdere ponderal sau chiar moarte, determinate de: -b-oxidarea AG cu lan lung este compromis-AG sunt depozitai ca TAG, n miocard i muchi-hipoglicemie
-
Cum se trateaz ?prin adugare de carnitin n diet
-
Deficiena secundar deficiene genetice la nivelul enzimelor b-oxidrii i Cetogenezeiacumulare de acil-CoA i acil-carnitin care afecteaz captarea carnitinei libere de ctre esuturi.
-
Deficienele genetice la nivelul CAT-I afecteaz numai ficatul i se manifest prin hipoglicemie iar la nivelul CAT II se manifest n special la nivel muscular
Soluiile: -evitarea perioadelor de foame-o diet srac n AG cu caten lung -suplimentarea dietei cu TAG care conin acizi grai cu lan mediu (mai puin de 10 atomi de carbon), pentru a cror oxidare nu este necesar carnitina.
-
b - oxidarea acizilor grai
-
b - oxidarea acizilor graiare loc n matrixul mitocondrial presupune participarea O2ncepe dup activarea acestora sub form de tiol-esteri ai coenzimei A (R-CO ~ S CoA).
-
Etapele b-oxidrii
-
b-oxidarea acil-CoA cuprinde o secven de patru reacii:-2 dehidrogenri separate de -o reacie de hidratare; -tioliza legturii Ca - C b via coenzima A
-
Ecuaia global a unui ciclu b-oxidativ este:
-
Bilanul energetic al oxidrii complete a acidului palmitic
Krebs + LR LR LR 8 x 12 = 96 7 x 2 = 14 7 x 3 = 21
-
Bilanul arderii acidului palmitic:14 + 21 + 96 = 131 moli ATP Activarea AG la acil-CoA consum dou legturi fosfat macroergice131 2 = 129 moli ATP (beneficiul energetic net al arderii acidului palmitic)
-
b-Oxidarea acizilor grai nesaturai
-
b-Oxidarea acizilor grai nesaturai
Oxidarea acidului oleic -AG nesaturai au configuraia cis-intermediarii nesaturai de tip 3-enoil-CoA din b-oxidarea AG nesaturai, au configuraia trans.
-
Oxidarea oleil-CoA (C18) 9 CH3-CO~SCoA necesit fa de oxidarea C18 -enoil-CoA izomeraza-7 FAD (nu 8 ca n cazul AG corespunztor)
-
Oxidarea acizilor grai polinesaturai
-
Oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon
se afl n cantitate foarte mic n esuturile umane. sunt degradai oxidativ prin b-oxidare la acetil-CoA + propionil-CoA.
-
Restul propionil provenind dintr-un AG cu numr impar de atomi de carbon este singura parte glucogenic dintr-un AG.
-
Oxidarea peroxizomal a AG cu catene foarte lungi Oxidarea peroxizomal are rolul de a scurta catenele AG (C20, C22) pn la opt atomi de carbonoxidarea octanoil-CoA continu n mitocondrie de ctre sistemul b-oxidativ
-
Peroxizomii -organite subcelulare, sferice sau ovale, prezente la toate tipurile de celule eucariote-conin catalazau rol n: -oxidarea AG cu lan lung;-sinteza plasmalogenelor i izoprenoizilor; -sinteza acizilor biliari
-
Oxidarea peroxizomal, la nivelul ficatului:-este indus de o diet bogat n lipide; -de medicamente hipolipemiante (ex. clofibratul) -este crescut n diabet i inaniie.
-
AG intr n peroxizomi independent de carnitin enzime implicate:transformareaacil-CoA enoil-CoA este catalizat de o oxidaz (acil-CoA oxidaz), i nu de o dehidrogenaz, ca n mitocondrii.
-
Activitile enoil-CoA hidratazei i b-hidroxiacil-CoA dehidrogenazei se afl pe acelai lan peptidic
b-cetotiolaza are specificitate pentru acizii grai cu peste 8 atomi de carbon.
-
Acetil-CoA + octanoil-CoA sunt preluate de carnitina peroxizomal Idegradate n mitocondrie
-
Deficiene n funcionarea peroxizomilor
>50 enzime n peroxizomi
>25 boli determinate de deficiene n sinteza peroxizomilor sau a enzimelor peroxizomalescderi ale concentraiei plasmalogenelor;creterea concentraiei AG cu catene lungi; acumularea derivailor acidului colestanoic (precursorii acizilor biliari).
-
a-oxidarea a-hidroxilarea acizilor grai n care oxidarea se produce la C2 nu la C3 ca n b-oxidare.
-
a-oxidarea are loc la acizii grai ramificai ca acidul fitanic provenit din degradarea clorofileiconstituent al lipidelor din produsele lactate i din grsimile animale
La indivizii normali a-oxidarea precede b-oxidarea.
-
Sindromul Refsum sau (sindromul depozitrii acidului fitanic) caracterizat prin:pigmentarea retineitulburri neurologicepierderea vederii nocturneSe exclude din diet acidul fitanic
-
Corpi cetonici
-
Corpii cetonici unde ?se sintetizeaz n mitocondriile hepatocitelor cnd ?concentraia AG n snge este mare (foame, inaniie, diet bogat n grsimi, diabet insulino dependent)
-
Din cine ?
-din Acetil~S-CoA rezultat din b-oxidarea acizilor grai
-
La b-oxidarea AG n mitocondriile hepatocitelor, se formeaz NADH FADH2 ATP i acetil-CoA
-
Ce soart are acetil-CoA produs prin b-oxidarea AG n mitocondriile hepatocitelor ??
-
oxaloacetatul necesar iniierii ciclului este angajat n gluconeogenez, n faza catabolicRaport mare glucagon/insulin
Se adeverete astfel maxima: Lipidele ard la flacra glucidelor.
-
O parte din acetil-CoA este folosit la sinteza corpilor cetoniciacetil-CoA acetoacetat aceton D-b-hidroxibutirat
-
Corpii cetonici = substraturi energetice preferate de: inimmuchi scheletici rinichi
-
In contrast, glucoza este substratul preferat pentru creier i eritrociteIn condiii normale, creierul utilizeaz numai glucoz ca surs de energie n inaniie creierul utilizeaz corpii cetonici ca surs de energie
-
Biosinteza corpilor cetonici
-
Numai acetoacetatul liber, neactivat este corp cetonic.
Acetoacetatul activat sub form de acil-CoA este un intermediar al b-oxidrii tuturor acizilor grai (este penultimul derivat b-cetoacil-CoA al spiralei Lynen)
-
Acetoacetatul este redus la D(-)-b-hidroxibutirat Echilibrul acestei reacii este controlat de raportul mitocondrial [NAD+]/[NADH], deci de starea redox. Raportul [b-hidroxibutirat]/[acetoacetat] n snge variaz ntre 1:1 i 10:1.
-
Oxidarea corpilor cetonici Ficatul nu are capacitatea de a metaboliza acetoacetatul Activarea acetoacetatului i D-b-hidroxi butiratului are loc n esuturile extrahepatice:
-
D(-)-b-hidroxibutirat acetoacetat
acetoacetil-CoA
acetoacetil-CoA 2 acetil-CoA
ciclul acizilor tricarboxilici.
-
Reglarea cetogenezei n condiii normale:-cetonemia este foarte mic ( 0,2 mM) -eliminrile prin urin 1mg/24 ore
Creterea concentraiei corpilor cetonici: hipercetonemie i cetonurie
Cetonurie crescut determin cetoacidoza i depleia organismului de rezerva sa alcalin
-
n inaniie: -crete sinteza corpilor cetonici -cetonemia 3-5 mM
Prioritatea metabolic n condiii de nfometare a organismului este:
asigurarea glucozei necesare pentru creier i alte esuturi (eritrocite) dependente de aceast surs de energie
-
n stadiul primar de postinima i muchii utilizeaz corpi cetonici se conserv glucoza pentru sistemul nervos central
Scade glicemiascade concentraia sanguin a insulineiglucoza nu intr in muschi crete glucagonul
-
Ce procese stimuleaz glucagonul ?
-hidroliza TAG din esutul adipos -gluconeogeneza n ficat Ficatul oxideaz acizii grai eliberai din esutul adipos Muchiul trece de la utilizarea glucozei la utilizarea acizilor grai ca surs de energie
Rezult acetil-CoA citrat care inhib glicoliza
-
Glucagonul stimuleaz gluconeogenezapiruvatullactatul alanina, furnizate de muchi i glicerolul, furnizat de esutul adipos sunt convertite n glucoz la nivelul ficatului
-
Este stimulat GNG
si inhibat glicoliza
-
Cantitatea mare de Acetil-CoA rezultat din degradarea acizilor grai inhib piruvat dehidrogenaza
-
~85% din depozitele de energie sunt reprezentate de grsimi 14 % de proteine musculare i < 1 % de glicogen
-
Acizii grai nu sunt convertibili n glucoz Glicerolul din TAG poate fi convertit la glucoz, dar este n cantitate mic
Muchiul este surs de aa n inaniie dar masa muscular trebuie protejat, pentru a putea asigura micarea.
-
a doua prioritate metabolic n inaniie este cruarea proteinelor ficatul i muchiul trec de la utilizarea glucozei ca surs de energie la utilizarea: acizilor grai (ficat si muschi) i a corpilor cetonici (muschi).
-
n postul prelungit -crete sinteza corpilor cetonici din acetil-CoA
Gluconeogeneza epuizeaz rezerva de oxaloacetat, esenial pentru iniierea ciclului Krebs-creierul ncepe s utilizeze, n locul glucozei, cantitile apreciabile de acetoacetat produs de ficat. Dup trei zile de foame: 1/3 din energia necesar creierului este furnizat de corpii cetonici miocardul de asemenea utilizeaz corpii cetonici ca surs de energie
-
Dup o sptmn de foame: -corpii cetonici = sursa major de energie pentru creier.
Creierul folosete Prima zi de foame dup o sptpmn de foame 120 mg de glucoz/ zi, 40 mg de glucoz/ziSe micoreaz degradare proteinelor musculare 75 g proteine musculare/zi 20 g proteine/zi Durata de nfometare compatibil cu viaa este n principal determinat de mrimea depozitului de triacilgliceroli.
-
n cetoacidoza diabetic corpi cetonici n snge (pn la 20 mM)
-
Sunt 3 puncte eseniale n reglarea cetogenezei:Lipoliza TAG n adipos-b-oxidare sau reesterificare-cetogenez sau ciclul Krebs
-
1mol acid palmitic se formeaz 129 moli ATPCnd produsul final este acetoacetatul se formeaz 33 moli ATP iar cnd produsul final este 3-hidroxibutiratul se formeaz 21 moli ATP.
Cetogeneza permite ficatului s oxideze cantiti crescute de AG fr s creasc investiia total de energie
Acetoacetatul are rol reglatorCantiti mari de acetoacetat n snge semnific abundena unitilor acetil i conduce la scderea lipolizei n esutul adipos
-
Cetoacidoza diabeticdiabet zaharat insulino-dependentrata mortalitii este de 6-10%. lipsa insulineise impune administrarea de insulin.
-
Care sunt cei 3 corpi cetonici ?
In ce compartiment celular are loc cetogeneza?
Care este substratul pentru sinteza corpilor cetonici ?
Ce hormon stimuleaz cetogeneza ?
Cnd apare cetonurie ?
-
Biosinteza acizilor graiBosinteza acidului palmitic
-
Bosinteza acidului palmitic
-
proces invers b-oxidriise condenseaz CH3-CO~S-CoA
David Rittenberg i Konrad Bloch n 1945 -precursorul reaciei de condensare:CH3-CO~S-CoA -n 1950 cnd Salih Wakil bicarbonatul este necesar pentru biosinteza AG
malonil-CoA este un intermediarHOOC-CH2-CO~S-CoA
-
Compoziia depozitelor de energie nu depind de factorii nutriionali: 85% grsimi 14% proteine musculare 1% glicogen
Biosinteza acizilor grai depinde de:cantitatea de lipide i proteine din diet necesitatea convertirii excesului de glucoz n AG
-
Caracteristici procesului de sintez a AGCe Substraturi se folosesc ?glucoza din diet anumii aminoacizi
-
Unde se face sinteza ?
In citosol
-
enzimele - localizate n citosol proces reductiv necesit NADPH + H+ rezultat din glucoz pe calea pentozo fosfailor (ficat, esut adipos, glanda mamar)transformarea malatului n piruvat catalizat de enzima malicenergia provine din glucide sinteza AG se produce n faza anabolic dominat de insulin.
-
Teoretic: AG, rezult prin legarea cap-coad a unitilor de CH3-CO~S-CoA
-
Comparaie ntre sinteza acizilor grai i b-oxidarea acestora
-
Biosinteza citosolproces endergonic, reductiv enzimele sunt asociate n complexul multienzimatic: acid gras sintazaCoenzimele: NADPHDonorul unitilor de cte doi atomi de carbon n etapa de elongare este malonil-PTAcondensarea se oprete la acidul palmitic (C16). b-oxidarea matrixul mitocondrialproces exergonic, oxidativ;enzimele b-oxidrii nu par s fie asociate;Coenzimele: NAD+ i FADProdusul final al b-oxidrii este acetil-CoA
-
Biosinteza acidului palmiticficatul deine rolul principal n sinteza de novo a acidului palmitic
-
Sinteza din acetil~SCoA
-
Stoechiometria sintezei acidului palmitic
-
Citratul-transportor de grupri acetil din mitocondrie n citosol
este translocat n citosol mitocondrie Krebs
-
Malatul surs de NADPH pentru sinteza acizilor grai
-
Piruvatul format trece n mitocondrii unde prin carboxilare genereaz oxaloacetat:
-
Transferul acetil-CoA n citosol, depinde de:
oxaloacetat (care se formeaz din piruvat) citrat i ATP
-
Formarea malonil-CoA etap reglatoare n sinteza acizilor grai sinteza de AG necesit obligatoriu CO2transformarea acetil-CoA malonil-CoA reprezint etapa de iniiere i control n sinteza AG:
-
Reglarea alosteric i covalent a activitii acetil-CoA carboxiligazei
-
Reglarea covalent (fosfo-defosfo)
-
Acid gras sintazaeste organizat ca sistem multienzimatic
este activ numai ca dimer
-
fiecare monomer posed 2 grupri SH: -Cys-SH la care sunt ataate resturi de acetil n faza de iniiere i resturi acil cu 4 -14 atomi de carbon n fazele de elongare -fosfopanteteinSH denumit protein transportoare de acil (ACP=acyl carrier protein) la care sunt ataate resturi de malonil i ceilali derivai acil, b-cetoacil, b-hidroxiacil, enoil.
-
Pe un dimer de acid gras sintaz se afl n curs de formare, simultan, dou molecule de acid palmitic.
-
Numai legtura tiolesteric a acidului palmitic cu Pant-SH este hidrolizat
-
Cnd are loc procesul ?Ce hormon domina faza ?In ce esut are loc predominant ?In ce organit celular ?Cine transport gruprile acetil ntre mitocondrie i citosol ?Cine transport gruprile acil ntre citosol i mitocondrie ?
-
De cine sunt legate gruprile acil ?Cine sunt cofactorii oxido-reducerii ?Donorul unitii de 2 atomi de carbon/produsul ?Activatorul enzimei carboxiligaza ?Inhibitorul ?Produsul cii ?
-
Acidul palmitic este precursorul altor acizi grai Prin acid gras sintaz se formeaz acidul palmitic. Acidul palmitic produs prin sintez de novo poate fi transformat prin: elongare desaturare hidroxilare.
-
Elongarea acizilor graiLa elongare pot participa -AG saturai cu mai mult de zece atomi de carbon n molecul i -AG nesaturai.
-
Inaniia suprim sau activeaz elongarea ?
-
Inaniia suprim procesul de elongare. elongarea AG se produce:-n reticulul endoplasmic -n mitocondrie.
-
Biosinteza acizilor grai nesaturaiacidul palmitoleic (16:1:D9)
acidul oleic (18:1:D9).
-
Desaturarea AG, la mamifere, -se produce n reticulul endoplasmic, -este realizat de oxidaze cu funcii mixte -necesit oxigen
-
oxidaze cu funcii mixte oxideaz simultan dou substraturi: NDPH i acidul gras.
-
sistemul de desaturare are trei componente: desaturaza, citocromul b5 i NADPH-citocrom b5 reductaza.
-
insulina i hidrocortizolul induc activitatea stearoil-CoA desaturazei acizii grai polinesaturai n concentraie crescut n diet inhib activitatea enzimei
-
Acizi grai eseniali La plante se pot introduce duble legturi n D6, D9, D12, D15 fa de captul carboxil terminalSe sintetizeaz acizii grai eseniali: acid linoleic (C18:2:D9,12 ) i acidul a-linolenic (C18:2:D9,12,15 )
-
La mamifere nu se pot introduce duble legturi ntre captul terminal i D9 -acidul oleic nu poate fi transformat n acid linoleic i acid linolenic. -acidul linoleic poate fi transformat n acid arahidonic C20:4:D5,8,11,14 prin combinarea reaciilor de elongare i desaturare
-
Acizii grai eseniali importan -fosfolipide -esterii colesterolului care intr n structura membranelor celulare. Acidul linoleic= precursor al sintezei acidului arahidonic
-
Reglarea biosintezei acizilor graiLa un raport insulin/glucagon mic (diabet i inaniie)
La un raport insulin/glucagon mare
-
Biosinteza triacilglicerolilorPentru a fi transportai la esuturi i depozitai, AG sunt transformai n TAG
-
dou ci pentru sinteza TAG: -calea monoacilglicerolului (enterocite) i -calea glicerol 3-fosfatului (toate esuturile) .
-
Calea monoacilglicerolului
funcioneaz n enterocite cale de resintez a TAG din produii de digestie, absorbii din intestin.
-
Chilomicroni:2% proteine (apo B 48 i apo A)98% lipide:86% TAG exogene6% colesterol8% fosfolipide
-
Calea de esterificare a glicerol 3-fosfatului Are loc n toate esuturile care au glicerol kinaz din glicerol prin fosforilare direct n prezen de ATPglicerol-3-PIn esutul adipos (unde lipsete glicerol kinaza). Glicerol-3 fosfatul se obine prin: -reducerea dihidroxiacetonfosfatului (DHAP) rezultat din glucoz sau din calea glicerolneogenezei
-
Sinteza TAG n ficat
glicerolfosfat -din glucoz -prin activarea glicerolului (din TAG din adipos i din chilomicroni)-pe calea glicerolneogenezei majoritar in foame
Acizii grai provin din: 1.Sinteza de novo din glucoz, 2.Din plasm prin captare din fraciunea de acizi grai liberi (0,3 mmoli/l).
TAG VLDL plasm
esuturile extrahepatice.
-
VLDL (pre beta-lipoproteine)10 % proteine (apo B-100; apo C; apo E)90% lipide60% TAG endogene19 % colesterol21% fosfolipide
-
Sinteza TAG n esutul adiposSinteza TAG n adipos = lipogenez (stocare a excesului caloric)
-
Acizii grai -sinteza de novo, din glucoz-hidroliza TAG (lipoliza) -hidroliza TAG prezeni n plasm sub form de chilomicroni (transport TAG de origine exogen, alimentar) VLDL (transport TAG de origin endogen, sintetizai n ficat)
lipogeneza este dependent de glicemie i insulinemie.
-
Glicerolfosfatul este obinut din intermediarul glicolitic
Dihidroxiacetonfosfatpe calea gliceroneogenezei
-
Ciclul TAG/Acizi graiIn foame, scade insulina, crete lipoliza, se elibereaz acizi grai n snge
-
Calea gliceroneogenezei n ficat i esut adiposIn foame, aceast cale, care este o versiune prescurtat a gluconeogenezei, produce glicerol-3-P pentru sinteza trigliceridelorEnzimele cheie a gliceroneogenezei: 1.piruvat carboxilaza, 2.malatdehidrogenaza NAD dependent mitocondrial i citosolic 3.fosfoenolpiruvat carboxi kinaza (activ i n foame i n nutriie) 4. Glicerol-3-fosfat dehidrogenaza
-
In nutritie glicerol-3-P din glucoz prin glicoliz
In foame glicerol-3-P pentru reesterificare acizi grasi se formeaza prin gliceroneogeneza
-
In foame 65% dintre AG sunt reesterificai la TG n ficat i alte esuturi
In ficat , AG TG VLDL trimii napoi n adipos pentru depozitare ca TG
Se consum 3-6% din energia unui mol de TG
-
Metabolismul colesterolului
-
Biosinteza colesterolului
n citosol n toate esuturile din organism (predominant n celulele hepatice i intestinale)
din acetil-CoA -glucoz -acizi grai -catenele unor aminoacizi
-
Care este forma de trecere a acetil-CoA din citosol -- mitocondrie ????
-
Biosinteza n citosol cuprinde etapele:
-
Sinteza 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA
-
Sinteza mevalonatului
-
HMG-CoA mevalonat -proces reductiv -dependent de NADPH -prima etap specific colesterologenezei -etapa reglatoare a procesului
-
Reglarea activitii HMG-CoA reductazei, enzim localizat la nivelul reticulului endoplasmic-feed back inhibiie conc. > de colesterol-controlul transcrierii genei-controlul degradrii enzimei-covalenta fosfo-defosfo
-
Reglarea covalent (fosfo-defosfo)-forma fosfo mai puin activ-forma defosfo mai activ. Insulina scade concentraia AMPc -stimuleaz biosinteza colesteroluluiGlucagonul crete concencentraia AMPc-inhib biosinteza colesterolului.hipotiroidism creste concentratia colesterolului
-
inhibiie competitivCrestor (rosuvastatin)compactinlovastatin (mevacor)pravastatin (pravachol)simvastatin (zocor) (cu structur asemntoare mevalonatului)
-
Reglarea concentraiei HMG-CoA reductazei prin reglarea vitezei de sintez i degradare. T1-2- HMG-CoA reductaz - 2-4 ore
Colesterolul celular = factor reglator; -represeaz sinteza-accelereaz degradarea
Glucagonul, glucocorticoizii i postul inhib sinteza Insulina i hormonii tiroidieni stimuleaz sinteza HMG-CoA reductazei
-
Transformarea mevalonatului n izopren biologic activ
-
Farnezil-pirofosfatul este precursorul colesterolului ubiqinonei i dolicolului
-
Ubiquinona (Coenzima Q)transportor de electroni i H+ n respiraia mitocondrial n forma redus (Ubiquinol), este antioxidant, protejaz celulele mpotriva stressului oxidativ.
-
Farnezil-PP = substrat pentru izoprenilarea proteinelor. proteine Gproteine cu rol n transducia unor semnale extracelulare sau implicate n diviziunea celularoncopreoteine
-
Lanosterolul este produs prin ciclizarea scualenului
transformarea Lanosterol Colesterol s-a produs dup ce atmosfera a devenit aerob.
-
Colesterolul este sintetizat din lanosterol
-
Catabolismul colesterolului Nucleul tetraciclic al colesterolului nu poate fi degradat n organism;
-
Circuitul enterohepatic al acizilor biliari
-
95-98% din acizii biliari secretai zilnic se rentorc n circulaia portal i ajung din nou n ficat
includerea n diet a colestiraminei
-
**************************************************************************************************************************************************************************