Metabolism of Nucleotides

核苷酸代谢

第八章

本章主要讨论的问题• 核苷酸有哪些重要生理功能？• 食物中核酸如何消化、吸收？• 体内核苷酸如何代谢 (合成与分解 )？• 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？• 核苷酸代谢类似物有何临床作用？

P

O

O

OH

OHO

CH2

OHOH

N

N

NH2

OOHO

CH2

OHOH

N

N

NH2

O

核苷酸：AMP, GMP, UMP, CMP

脱氧核苷酸：dAMP, dGMP, dTMP, dCMP

核苷酸 (ribonucleotide)

核苷（脱氧核苷）和磷酸以磷酸酯键连接形成核苷酸（脱氧核苷酸）。

5´ 端

3´ 端

•核苷酸的连接

核苷酸之间以磷酸二酯键连接形成多核苷酸链，即核酸。

C

G

A

核苷酸是核酸的基本结构单位。

人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。

核酸的降解

核酸

磷酸

单核苷酸

核苷

戊糖或磷酸 - 戊糖

碱基

水

解

胰核酸酶

核苷酸酶

核苷酶（水解或磷酸解）

何处去？

进入磷酸戊糖途径

或重新合成核酸 ？分解

合成

食物核蛋白

蛋白质 胃酸

核苷酸的生物功用

作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式

ATP 、 GTP 参与代谢和生理调节

cAMP 、 cGMP 组成辅酶

NAD 、 FAD 、 CoA 活化中间代谢物

UDPG 、 CDP- 胆碱

核苷酸代谢的动态核苷酸代谢的动态

单核苷酸库

氨基酸 葡萄糖 磷酸

核苷酸的从头合成

核酸的降解

核苷酸降解产物的再利用

核苷酸的降解

核酸的合成

第一节

嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Purine Nucleotides

嘌呤核苷酸的结构

GMPAMP

两条合成途径

1. 从头合成途径（肝、胸腺）：

R-5-P 核苷酸

2、补救合成途径（脑、骨髓）：

嘌呤或嘧啶碱+ R-5-P 核苷酸。

aa、“ -C” 及CO2等

（一系列酶促反应）

肝、小肠和胸腺的胞液。

（一）嘌呤核苷酸的从头合成

•合成部位

• 从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。

•嘌呤碱合成的元素来源CO2

天冬氨酸

甲酰基（一碳单位）

甘氨酸

甲酰基（一碳单位）

谷氨酰胺（酰胺基）

甘氨坐中间，谷碳站两边，

左手开天门，头顶二氧碳。

合成过程：两个阶段

IMP (Inosine-5'-Monophosphate) 的合成

AMP 和 GMP 的生成

HN

N

N

N

O

R- 5'-P

PRPP

(PRA)

( IMP )

R-5-P

ATP AMP

PRPPºÏ ³Éø

Gln Glu

õ£°· תÒÆø5-Á×ËáºËÌÇ°·

9 ²½·´ Ó¦

´Î »ÆàÑßʺËÜÕËá

(1) IMP 的合成 (11 步反应，过程只需了解 )

1. 从头合成途径

活化

H

H

O

O

OH

H H

OH

CH2

O PP O

P

H

H

CH2O

O

OH

H H

OH

OH

PAMPATP

Mg2+

PPi

O

OH

H H

OH

H

NH2

H

CH2OP

Gln

õ£°· תÒÆø

5-Á×ËáºËÌÇ1-½¹Á×Ëá £¨PRPP£©

5-Á×ËáºËÌÇ(R-5-P)

PRPPºÏ ³Éø

5-Á×ËáºËÌÇ°·

Glu

(PRA)

HO

H2NC

CC

N

CH

N

O

R-5'-PH2N

C

HC

N

CH

N

R-5'-P

C

H2C

NH

CH

HN

R-5'-P

HNO

C

H2C

NH

CH

HN

R-5'-P

OO

CO2

H2O

ATP

O

OH

H H

OH

H

HN

H

CH2OCO

H2C

NH2

POHCO

H2CNH2

FH4

ATP

O

OH

H H

OH

H

NH2

H

CH2OP

ATP

Gln

Glu

5-°±»ùßäßò-4-ôÈËáºËÜÕËᣨ CAIR£©

5-°±»ùßäßòºËÜÕËᣨ AIR£©

¼×õ£̧ Ê°±ßäºËÜÕËᣨ FGAM£©

¼×õ£̧ Ê°±õ£°·ºËÜÕËᣨ FGAR£©

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Gly

ת¼×õ£»ùøADP+Pi

GARºÏ ³Éø

PRA

N10-CHO FH4

FGAMºÏ ³Éø

AIRºÏ ³Éø

HN

HCN

C

CC

N

CH

N

O

R-5'-P

H2N

HC

NH

C

CC

N

CH

N

O

R-5'-P

O

H2N

H2NC

CC

N

CH

N

O

R-5'-P

H2O

FH4

NH

H2NC

CC

N

CH

N

O

R-5'-P

HC

CH2

COOH

COOH

HO

H2NC

CC

N

CH

N

O

R-5'-P

H2OATP

IMP 5-¼×õ£°· »ùßäßò-4-¼×õ£°· ¡¡ ¡¡ ºËÜÕËᣨ FAICAR£©

5-°±»ùßäßò-4-¼×õ£°·ºËÜÕËá £¨ AICAR£©

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ת¼×õ£»ùø

N10-CHO FH4

5-°±»ùßäßò-4-(N-çúçêËá)¼×õ£°· ºËÜÕËá (SAICAR)

ÑÓºúË÷Ëá

Áѽâø

5-°±»ùßäßò-4-ôÈËáºËÜÕËᣨ CAIR£©

Asp

ºÏ ³Éø

① R-5’-P 活化（ PRPP ）② Gln 提供 N9（ PR

A ） ③ Gly 加合， 提供 4 ， 5 ，N7④ C1 提供 8

⑤ Gln 提供 N3

⑥ 环化

P

AMPPRPP 合成酶

P P

ATP

酰胺转移酶

N

C

C

N

C

2

（脱水）

HN

咪唑环

⑦ CO2 提供 6

O

C║

⑧ Asp 提供 N1

N

⑨ 裂解

HOOC |

CH2 |

CH |

HOOC

⑩ C1 提供 2

（咪唑环）

C

11 环化 （ IMP ）

（脱水）

叶酸类似物• 氨蝶呤 (amimopterin, AP) 和甲氨蝶呤 (methotrexate,

MTX)

R＝H：AP

folic acid

N

NN

N

NH2

H2N

CH2 N C

R O

NH CH

COOH

R＝CH3：TXT

CH2 CH2 COOH

N

NN

N

OH

H2N

CH2 N C

H O

NH CH

COOH

CH2 CH2 COOH

MTX

FH2 FH4FH2 »¹Ô ø

Ò¶Ëá

NADPH + H+

NADP+NADPH + H+

NADP+

AP »ò MTX

- -FH2 »¹Ô ø

① 腺苷酸代琥珀酸合成酶； ② 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ③ IMP 脱氢酶； ④ GMP 合成酶

AMP 和 GMP 的生成

次黄嘌呤(H)

6- 巯基嘌呤(6-MP)

•6- 巯基嘌呤 ( 6-Mercaptopurine ， 6-MP)

AMP ADP ATP

ADPATP

激酶

ADPATP

激酶

GMP GDP GTP

ADPATP

激酶

ADPATP

激酶

从头合成途径的特点①参与从头合成途径的酶均在胞液中；

②先合成 IMP ：在 5- 磷酸核糖分子上，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，完成 IMP的合成；

③从 IMP 出发再合成 AMP 和 GMP ；

④IMP 的合成需 5个 ATP ， 6个高能磷酸键； AMP 或 GMP 的合成又各需 1个 ATP 。

嘌呤核苷酸从头合成的调节

• 原则之一：满足需求，防止供过于求。

ATP

GTP

R-5-P

ATP

PRPP合成酶

PRPP

酰胺转移酶

PRA IMP

AMPS AMP ADP

XMP GMP GDP

• 原则之二：相互调整，比例平衡

IMP

腺苷酸代琥珀酸

XMP

AMP ADP

GMP GDP GTP

ATP

ATP

GTP

IMP

HGPRT

PRPP

PPi

GMP

PPi

APRT

PRPP

AMP

次黄嘌呤 鸟嘌呤 腺嘌呤

- -

腺嘌呤核苷 AMP

ATP ADP

腺苷激酶

( 二 ) 嘌呤核苷酸的补救合成

•腺嘌呤磷酸核糖转移酶

(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)

•次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine-

guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)

•腺苷激酶 (adenosine kinase)

参与补救合成的酶

补救合成的生理意义

补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。

体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。

遗传疾病Lesch-Nyhan 莱 - 尼综合征，自毁容貌综合征

----- 罕见的性染色体 X 连锁遗传病

疾病生化本质 : HGPRT 基因缺陷

缺乏 HGPRT ，使补救合成途径受阻，导致中枢神经系统功能失常，自我损伤。 缺乏 HGPRT ，使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为 IMP 和 GMP ，而是降解为尿酸， 明显的高尿酸血症。

Lesch-Nyhan syndrome

临床表现：

1、高尿酸血症和高尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝，大脑瘫痪4、舞蹈样动作，自残行为

（四）脱氧核糖核苷酸 (dNTP) 的生成

在核苷二磷酸水平上进行（ N 代表 A 、 G 、 U 、 C 等碱基）

dNDP + ATP 激酶

dNTP + ADP

二磷酸脱氧核苷NDP dNDP

二磷酸核糖核苷

NADP+ NADPH + H+

核糖核苷酸还原酶， Mg2+

还原型硫氧化还原蛋白 -(SH)2

氧化型硫氧化还原蛋白 S

S

硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)

嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。

采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成 , 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。

由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛 , 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。

(五 ) 嘌呤核苷酸的抗代谢物

嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物6- 巯基嘌呤6- 巯基鸟嘌呤8- 氮杂鸟嘌呤等

氮杂丝氨酸等 氨蝶呤氨甲蝶呤等

次黄嘌呤(H)

6- 巯基嘌呤(6-MP)

•6- 巯基嘌呤 ( 6-Mercaptopurine ， 6-MP)

6-MP 6-MP 核苷酸

从头合成途径

补救合成途径

HGPRT

PRPP 酰胺转移酶IMP

AMP 和 GMP

--

-

-

-

• 6-MP 核苷酸是 IMP 的类似物

氨基酸类似物

• 氮杂丝氨酸 (AS) 是 Gln 的类似物 .

H2N C CH2

O

CH2 CH

NH2

COOH Gln

C

O

CH2 CH

NH2

COOH ASNN CH2 O

叶酸类似物• 氨蝶呤 (AP) 和甲氨蝶呤 (MTX)

R＝H：AP

folic acid

N

NN

N

NH2

H2N

CH2 N C

R O

NH CH

COOH

R＝CH3：TXT

CH2 CH2 COOH

N

NN

N

OH

H2N

CH2 N C

H O

NH CH

COOH

CH2 CH2 COOH

MTX

FH2 FH4FH2 »¹Ô ø

Ò¶Ëá

NADPH + H+

NADP+NADPH + H+

NADP+

AP »ò MTX

- -FH2 »¹Ô ø

甲酰甘氨酰胺核苷酸

（ FGAR ）

PRPP

谷氨酰胺（ Gln ）

=

PRA

甘氨酰胺核苷酸

（ GAR ）

= = 甲酰甘氨脒核苷酸

（ FGAM ）

5- 氨基异咪唑 -4- 甲酰胺核苷酸

（ AICAR ）

=5- 甲酰胺基咪唑 -4- 甲酰胺核苷酸（ FAICAR ）IMP次黄嘌呤

（ H ）

PRPP PPi

=

AMP

=

PRPP

PPi

=

腺嘌呤（ A ）

GMP

=

=

PRPPPPi

鸟嘌呤 (G)

6-MP

6-MP

6-MP

6-MP

6-MP

6-MP

氮杂丝氨酸

氮杂丝氨酸

氮杂丝氨酸

MTX

MTX

二、嘌呤核苷酸的分解代谢

核苷酸 核苷核苷酸酶

Pi

核苷磷酸化酶

碱基1- 磷酸核糖

•部位：肝、小肠、肾

特点：嘌呤环不被打破 产物不易溶于水。

嘌呤碱的最终

代谢产物

• 痛风症一词来源于拉丁语“ GUTTA” 。　

• 正常人血浆尿酸含量 0.12～ 0.36 mmol/L （ 2

～ 6mg%) 。

• 由于嘌呤代谢异常，使尿酸生成增多，血尿酸增加（ >0.48mmol/L ），难溶的尿酸盐晶体沉积于关节、软骨、肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病等。

痛风症（ gout ）

痛风的尿酸钠晶体

嘌呤代谢紊乱——

痛风病

高嘌呤饮食

体内核酸大量分解

肾疾病

嘌呤核苷酸代谢酶缺陷

血中尿酸含量升高

N

N

N

N

OH

N

N

NN

OH

痛风的治疗

次黄嘌呤 别嘌呤醇

别嘌呤醇

抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成

与 PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，减少嘌呤核苷酸的生成

•别嘌呤醇抑制尿酸的生成

鸟嘌呤

次黄嘌呤

黄嘌呤 尿酸黄嘌呤氧化酶

黄嘌呤氧化酶

别嘌呤醇

•治疗方案–一方面抑制尿酸的生成，

•如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶。

–另一方面促进尿酸的排泄，•如：使用含碱性的药物（如口服小苏打片或枸橼酸钾），使尿液中的 pH 值升高。

•尿酸在碱性环境中不容易形成结晶，可以减轻其对肾小管的伤害。

本小节要求• 了解嘌呤核苷酸从头合成途径和补救合成途径；• 掌握嘌呤合成时的元素来源、特点和补救合成途径的生理意义；

• 熟悉 IMP 转变为 AMP及 GMP 的过程。 • 了解脱氧核苷酸生成和嘌呤核苷酸合成的抗代谢物的作用环节；

• 熟悉嘌呤核苷酸分解代谢的终产物。

复习题一、名词解释： 1 、核苷酸的从头合成途径 2 、核苷酸的补救合成途径 3 、核苷酸的抗代谢物 二、问答： 1 、简述核苷酸的生物学功用。

2 、试述核苷酸补救合成的生理意义。

第二节

嘧啶核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides

嘧啶核苷酸的结构

一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径

( 一 )嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单

合成部位

主要是肝细胞胞液 合成原料

谷氨酰胺、 CO2 和天冬氨酸

嘧啶合成的元素来源

氨基甲酰磷酸

天冬氨酸

合成过程

尿嘧啶核苷酸的合成

谷氨酰胺 + HCO3-

氨基甲酰磷酸合成酶 II

2ATP

2ADP+Pi

谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸

NADH+H+ NAD+

胞嘧啶核苷酸 (CTP) 的合成

ATP ADP

尿苷酸激酶UDP

二磷酸核苷激酶

ATP ADP

UTPCTP 合成酶

谷氨酰胺ATP

谷氨酸ADP+Pi

dTMP 的生成

TMP 合酶

N5, N10- 甲烯 FH4 FH2

FH2 还原酶FH4

NADP+ NADPH+H+

dUMP 脱氧胸苷一磷酸dTMP

UDP脱氧核苷酸还原酶

dUDP

CTP CDP dCDP dCMP

核苷酸的从头合成总结

5- 磷酸核糖

PRPP

Asp

CO2 + Gln

氨基甲酰磷酸

乳清酸

UMP dTMP

UTP CTPGTP ATP

AMPGMPIMP

Gln

GlyGln

一碳单位

一碳单位

CO2

Asp

（二）嘧啶核苷酸的补救合成

嘧啶 + PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶

尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶

UMP +ADP

胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶

TMP +ADP

（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物

嘧啶类似物

胸腺嘧啶 (T) 5-氟尿嘧啶 (5-FU)

某些改变了核糖结构的核苷类似物

UMP UTP CTP CDP dCDP

UDP dUDP dUMP dTMP

氮杂丝氨酸 阿糖胞苷

氨甲碟呤

5FU

• 嘧啶核苷酸类似物的作用环节

二、嘧啶核苷酸的分解代谢

嘧啶碱

1- 磷酸核糖

嘧啶核苷酸 核苷 核苷酸酶

PPi

核苷磷酸化酶

β －丙氨酸 β- 氨基异丁酸

CO2

CO2

NH3NH3

胞嘧啶 胸腺嘧啶

胞嘧啶NH3

尿嘧啶

二氢尿嘧啶 H2O

CO2 + NH3

β-丙氨酸

胸腺嘧啶

β-脲基异丁酸

β- 氨基异丁酸

H2O

丙二酸单酰 CoA

乙酰 CoA

TAC

肝

尿素甲基丙二酸单酰 CoA

琥珀酰 CoA

TAC 糖异生

• 嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同是

• 嘧啶环被彻底打破，产物易溶于水，故嘧啶代谢异常的疾病较少。

本章要求

•掌握：核苷酸从头合成的成环原料、基本阶段及特点，嘌呤核苷酸分解代谢终产物及其临床意义 .

•熟悉：临床常见核苷酸抗代谢物及其作用机理。

•了解：核苷酸的合成代谢和分解代谢过程，核酸的消化与吸收。