metabolisme des bases puriques et pyrimidiques...
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METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES
---------------------Hypo/Hyper uricémies
Pr H Puy
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METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUESGénéralitésI. Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques
1) Synthèse du carbamyl P2) Aspartate transcarbamylase3) Dihydroorotase
4) Dihydroorotique déshydrogénase5) Formation du nucléotide6) Origine du noyau pyrimidique
II. Catabolisme des bases pyrimidiques
III. Biosynthèse des nucléotides puriques1) Synthèse de l’IMP2) De l’IMP à l’AMP et – 3) au GMP4) Régulations5) Recyclage des bases
IV. Catabolisme des bases puriques1) Catabolisme des acides nucléiques2) Catabolisme des nucléotides puriques
V. Intérêt en pathologie1) les maladies goutteuses2) les hypo-uricémies
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METABOSLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES
Généralités
Bases Pyr = Uracile, Thymine (ADN), CytosineBases Pur = Adenine, GuanineNucléoside (thymidine, adénosine, guanosine, cytosine) =
Base + ribose (RNA)Base + désoxyribose (ADN)
Processus ubiquitaires et cytoplasmiquesvitaux conduisant aux DNA,
RNA, ATP, AMPc,...
Equilibre quantitatif global entre les deux familles mais les bases puriques sont recyclées ⇒synthèse des Pyr >> synthèse des Pur
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Composants élémentaires des Ac. Nucléiques
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Nomenclature A.N.
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9
Adénosine = A Cytidine = CGuanosine = G
désoxythymidine 5’-monophosphate = dTMP
O
O
O - P
O
Uridine = U désoxythymidine = dT
A. Nucléosides
B. Nucléotides
Adénosine 3’-5’ monophosphate cyclique = AMPc
OAdénine
O
O P
O
O CH2
3’
5 ‘
O
O - P
O
O
O - P
O OO CH2
N N
NN
NH2
O
O - P
O
Adénosine 5’-monophosphate = AMP
Adénosine 5’-diphosphate = ADP
Adénosine 5’-triphosphate = ATP
liaison esterliaisons anhydride
d’acide
N
N
NH2
N
N
O1’
HOCH2 O1’
HOCH2
HN
NH2N N
N
O
9
O1’
HOCH2
N
NO
NH2
1
O1’
HOCH2
HN
N
O
O 1
CH3
O1’
HOCH2
HN
NO
O
1
OCH2
HN
NO
O
CH3
liaison ester
5’
liaison N-β osidique
liaison phosphodiester
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I Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques.
1) Etape préliminaire : synthèse du carbamyl P
Etape limitante ++++
L’enzyme : la Carbamyl P synthétase II: très différente de celle de l’Uréogénèse
2 ADP+Pi
Uréogénèse :- mitochondrie, foie
- le NH3 provient de NH3- activée par Acétyl-GLU
Synthèse des PYR:
- ubiquitaire, cytoplasmique
- le NH2 provient de la GLU-NH2- activée par 5’ PRPP et nucléotides puriques
- inhibée par UMP
- chez les mammifères : lieu de régulation prédominantes / aux réactions en aval
O
C O
O
O-
P O-H2N
Carbamylphosphate
Glutamine+
2 ATP+
HCO3-
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2) Aspartate transcarbamylase
combinaison à l’ac. Aspartique pour former l’acide carbamylaspartique
+
ATP-
CTP
O
C O
O
O-
P O-H2N
Carbamylphosphate
Aspartate
CHH2N
COO-
CH2
C
O
-O
PiATC
C
H2N
Carbamylaspartate
CHNH
COO-
CH2
C
O
-O
O
L’Aspartate transcarbamylase++ est un enzyme allostérique dont l’inhibiteur spécifique est le CTP et son activateur l’ATP
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3) dihydroorotase: fermeture du cycle par déshydratation
dihydroorotase
H2OC
H2N
Carbamylaspartate
CHNH
COO-
CH2
C
O
-O
OC
HN
Ac Dihydroorotique
CHNH
COO-
CH2
C
O
O
Dihydroorotate
CCH2
CC
O
NH H
COO-OHN
NAD+ NADH + H+
mitochondrie
dihydroorotiquedéshydrogénase
4) En présence de NAD, ladihydroorotique déshydrogénaseforme l’acide orotique
COO-O
Orotate
CCH
CC
O
NH
HN 56
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5) Formation du nucléotide
a) Formation du PRPP(5’ Phosphoribosyl-1-PyroP)
Le PRPP est synthétisé à partir du ribose P par une «kinase inhabituelle » avec transfert du PyroP et non d’un phosphate : la PRPP synthétase: enzyme allostérique à 2 domainesRégulateur (changements allostériques) et Catalytique
NB : des mutations sur les chaînes R et C ont été décrites, toutes conduisent à un hyperfonctionnement ⇒ accumulation d’acide urique.
R C
Mg++
ATP AMP
5’P-Ribosyl-PyroP synthétase
ribose 5’-phosphate5’-phosphoribosyl-1’-pyrophosphate
(5’ PRPP)
O
HO
OH
O CH2
OH
O
P-O-O
O
O
HO
O
O
O-
P
O
O-
P O-
OH
-
PURINES ET PYRIMIDINES
O CH2
O
P-O-O
PYR PURRéactions commune aux 2 voies (Pyr et Pur)+++
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b) le PRPP se combine à l’acide orotique sous l’action de l’orotate phosphoribosyl transférase⇒ Orotidine 5’-phosphate (ou acide orotydilique)
Mg++
PRPP
PPi
Orotate
OP OCH2
Orotidine5’-monophosphate
(OMP)
orotate phosphoribosyltransférase
COO-O
CCH
CC
O
NH
HNCOO-O
CCH
CC
O
N
HN
NB : L’oroticacidurie : maladie héréditaire ⇒ calculs urinaires d’acide orotique accumulés : déficit en orotate phosphoribosyl transferase
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b) Décarboxylation irreversible de l’acide orotidylique⇒UMP (acide uridylique ou Uridine - 5P)
Oritidine-5’ P-décarboxylase
CO2
OP OCH2
Orotidine5’-monophosphate
(OMP)
COO-O
CCH
CC
O
N
HN
Uridylate (UMP)
OP OCH2
O
CCH
CHC
O
N
HN
L’UMP est alors 2 fois phosphorylé par des kinases non spécifiquespour donner l’UTP
UMP + ATP UDP + ADP
UDP + ATP UTP + ADP
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CTP synthétase
c) l’UTP est transformé en CTP (cytidine Tri Phosphate par animation à partir de la glutamine par animation en C6) :
Cytidine Tri-Phosphate (CTP)
UTP
Glutamine+
ATP Glutamate +
ADP+ P i+ H2O
NH2
P OP OCH2
O
CCH
CHCN
N
P
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C
H2N
CarbamylaspartatePi
O
C O
O
O-
P O-H2N
Carbamylphosphate
Aspartate
Glutamine+
2 ATP+
HCO3-
CO2
H2O
1 2
3
PRPPPPi
5
6
CHH2N
COO-
CH2
C
O
-O
CHNH
COO-
CH2
C
O
-O
O
NAD+NADH+H+
4
mitochondrieDihydroorotate
CCH2
CC
O
NH H
COO-O
HN
COO-O
Orotate
CCH
CC
O
NH
HN 5
6O
CCH
CC
O
COO-
HN
ONP OCH2
Orotidine5’-monophosphate
(OMP)
Uridylate (UMP)
O
CCH
CHC
O
HN
ONP OCH2
CTP
UDP UTPATP ATP
Glutamine+
ATPGlutamate
+ ADP+ Pi
CH
O
C
CHC
N
ONP OCH2
NH2
PP
7 8 9
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Biosynthèse de novodes Pyrimidines : les enzymes
1) Carbamyl phosphate synthétase II2) Aspartate transcarbamylase3) Dihydroorotase4) Dihydroorotate déshydrogénase5) Orotate phosphoribosyltransférase6) Orotidylate décarboxylase7) Kinase8) Kinase9) CTP désaminase
} CAD: complexe multienzymatique
}
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d) Biosynthèse de la Thymidine
•Réactions d’interconversions: n’existant que dans l’ADN, elle n’est synthétisée qu’à partir de désoxyribonucléotides : les ribonucléotidesdiphosphorylés (ex CDP) sont transformés en désoxyribonucléotides(dCDP) par réduction du ribose en 2’par le système Thiorédoxine-réductase / ribonucléotide réductase
• Puis biosynthèse de la Thymidinepar apport de CH3 par le THF sur le dUMP
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CDPUDPADPGDP
dCDPdUDPdADPdGDP
dTMP
Thiorédoxineréduite
Thiorédoxineoxydée
S
S
Thiorédoxineréductase
NADPH2NADP+
FADFADH2
Ribonucléotideréductase
SH
SH
Ribonucléotideréductase
S
S
SH
SH
dATPATP
-+
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Fluorouracile
dUMP dTMPThymidylatesynthase
Glycine
Sérine
NADPH + H+
NADP+
Dihydrofolateréductase méthotrexate
N5, N10-méthylène-tétrahydrofolate 7,8-dihydrofolate
Tétrahydrofolate(THF)
-
-
HN
N
O
O
ribose 5’-phosphate
HN
N
O
O
ribose 5’-phosphate
CH3
SérineHydroxyméthyl
transférase
5
Biosynthèse de la (désoxy)thymidinepar apport de CH3 par
le THF sur le dUMP et anticancéreux
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6) Origine des atomes du noyau pyrimidique
La synthèse du noyau pyrimidique est donc complète (Ac Orotique) avant l’addition du PRPP, à la différence des bases Puriquesoù la biosynthèse du noyau se réalise par additions successivessur le PRPP
PRPP
x y z
nucléotide PUR
x y z
BASEPYR
PRPP
nucléotidePYR
C4
5C
6C1N
C2
N3Gluta.
HCO3
PH2N COO ~
Ac. Asp
Carbamyl-P
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Schéma général 2ATP+CO2+NH3
Carbamyl P Synthétase
PRPPPurines
UMP
+ +
-
Carbamyl PASP+ ATP
CTP
PURINES
+
-
+++
Ac Carbamylaspartate
Ac orotique 5’PRPP
PURINES
Rib-5P + ATP
ADPPYR
-
-
UMP
UDP
UTP
CTP
Thiorédoxine / dUDPRibonucleotide réductase
dTMPN5-N10/THF
++++
Aspartatetranscarbamylase
dihydroorotase
dihydroorotiquedéshydrogénase PRPP
synthétase
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Glutamine + 2 ATP + HCO3-
carbamylphosphate
carbamylaspartate
orotate
OMP
UMP
UTP
CTP
dUDPdTMP
Carbamylphosphatesynthétase II
Aspartatetranscarbamylase
Orotate phosphoribosyltransférase
OMP décarboxylase
ribonucléotideréductase
aspartate
PRPPPurines
N5-N10-méthylène THF
+
ATP+
-
-
UDP
Régulation biosynthèse Py
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+H2O
-NH3
Uracile
TPNH+H-
TPN+
MethylcytosineCytosine Thymine
Dihydro-uracile
TPNH+H+
TPN+
Dihydro-thymine
+H2O-NH3
-H2O H2O
H2N-C-NH-CH2-CH2-COOH
O
acide β - Ureïdopropionique
H2O
H2N-CH2-COOH + NH3 + CO2
β - Alanine
β - Ureidoisobutyric acid
H2O
Acide β-Aminoisobutyric + NH3 + CO2
CHC
CHC
N
HON
NH2
OH
CHC
CHC
N
HON
OH
CH2
C
C
N
HON
CH2
C C
CHC
N
HON
NH2
CH3 C C
CHC
N
HON
OH
CH3
CHC
CH2C
N
HON
OH
CH3
-H2O H2O
H2N-C-NH-CH2-CH-COOH
CH3O
II. Catabolisme des bases pyrimidiques*Pas d’accumulation de déchets issus des Pyr chez l’homme.
*(Méthyl)Cytosine transformée(s) par hydrolyse/désaminante
*U et T ont un catabolisme commun :
- réduction de la double liaison en 5-6
- ouverture du cycle entre NH3 et C4
- Les produits finaux sont NH3, CO2, l’alanine (pour U et C) et l’acide aminoisobutyrique (pour T) qui sera transformé en acide méthylmalonique(⇒⇒⇒⇒cf métab des AG/nombres impairs de carbones)
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Erreur Innée du métabolisme des pyrimidines
• L’Acidurie Orotique :– Déficience (autosomique et récessive) en orotate
phosphoribosyltransféraseet orotidylate décarboxylase����anémie mégaloblastique, cristaux d’orotate dans les urines
– La déficience lève l’inhibition par le CTP de l’aspartatetranscarbamylase
– TT : uridine et cytidine pour rétablir le rétrocontrô le
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Anti rétroviral
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III Biosynth èse des nucl éotides Puriques1) Synthèse de l ’IMP (acide Inosinique)
Biosynthèse des nucléotides puriques: 10 étapes dont la première est catalysée par une enzyme allostérique strictement régulée. L ’ensemble mène à l’acide Inosinique
Glutamate
Aspartate
Glycine
Glutamine
N10-formyl-tétrahydrofolate
N5, N10-méthylène-tétrahydrofolate
Bicarbonate
Glutamine
PRPP glutamylAminotransférase (PAT)
PRPP
O
O
HO OH
O
O
O-
P
O
O-
P O-
O CH2
O
P-O-O
5’-phosphoribosylamine
NH2
+ PPi
OO CH2
O
P-O-O
HO OH
AMPGMP
-
Inosinate(IMP)
CC
CHCCH
N N
NHN1
23
4
56
98
7
OO CH2
O
P-O
HO OH
-O
O
La première étape: amination du PRPP par la 5P-Ribosylpyrophosphate-glut. amido-trfasefait l’objet d’une rétro-ihibition cumulative par AMP, GMP, et IMP. Nb: il n’existe pas d’activation par les bases pyrimidiques.
-
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- Le nucléotide est constitué d’emblée à partir du PRPP et non après la synthèse du cycle (différent des bases pyr)
- les donneurs d’N sont : Glutamine(2), Glycine (1),Aspartate (1)- Les carbones proviennent de: Glycine(2),Ac. Formique (2), CO2 (1)
- Origine des atomes du squelette purique:
HCO3
C6
N1
C23N
4C 9N
8C Acide formique -THF
N7
5C
Glycine
Glutamine
Aspartate
Glutamine
Acide formique -THF
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Inosinate(IMP)
Adénylosuccinate
Fumarate
Adénylate(AMP)
Asp+ GTP
GDP+ Pi + H2O
Ribose-P
6
HN
N N
N
O
N
N
NH2
N
N
Ribose-PRibose-P
N
N N
N
-OOC C
NH
COO-CH2
H
6
Adénylosuccinatesynthétase
Adénylosuccinatelyase
AMP Désaminase
NH3ATP
+GTP
-
NB: en cas d ’excès d’ATP,l’activation par l’ATP del’AMP désaminaserégénèrel ’IMP pour privilégier la synthèsede GTP (+++)
-
2) de l’IMP à l’AMP par amination en C6
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Inosinate(IMP)
Xanthylate(XMP)
NAD+
NADH + H+
Ribose-P
2
HN
N N
N
O
HN
NHN
N
O
Ribose-P
O
H2O
Guanylate(GMP)
HN
NH2N N
N
O
Ribose-P
2
IMPdéshydrogénase
Gln + ATP
Glu + AMP +PPi
GMPsynthétase
Adénylosuccinatesynthétase
Adénylosuccinate
Fumarate
Adénylate(AMP)Adénylosuccinate
lyase
3) de l’IMP à l’acide guanylique (GMP) par amination en 2
Après oxydation de l’IMP en Ac Xanthylique (XMP), fixation d’une amine sur le C2 àpartir d’une glutamine
-
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Adénylosuccinate
AMPGMP
Xanthylate
NucléotidespyrimidiquesRibose 5’-phosphate
5’-phosphoribosylamine
IMP
PRPP synthétase
ATP AMP
PRPP
Glu
Gln
GDP ADP
GTP ATP
⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕
- -
--
-
-PRPP glutamyl
aminotransférase
4) Régulation de la biosynthèse des nucléotides puriques
⊕⊕⊕⊕AMP Désaminase
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Régulation globalede la synthèse des nucléotides (PUR + PYR)- synthèse du 5’ PRPP fonction : -1) des apports en glucose (Ribose 5P:
facteur limitant) + -2) rétroinhibition par les bases Pur. et Pyr.
Régulation globale des PUR (A+G)- feed back - des bases ADP, AMP, ou GTP, GDP sur la 5’PRPP glutamine amino transferase
Balance entre les Bases Puriques (A/G):régulation croisée à partir de l’IMP- un excès de la voie AMP/ADP/ATP => 4 effets :
Inhibition de l’adénylo succinate synthétase Activation de l’AMP désaminaseActivation de la guanosine monoP synthétase Inhibition de l’APRTase (cf voie recyclage)
NB: régulation des bases Pyrimidiques : Carbamyl-P-synthétase(via PRPP; Pur; UMP)
- un excès de la voie GMP/GDP/GTP => 4 effets :Inhibition de l’Inosinique déshydrogénaseInhibition de l’AMP désaminaseActivation de l’Adénylosuccinate synthétase Inhibition de l’HGPRTase (cf voie recyclage)
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5) Recyclage des bases et nucléosides puriques
a) La récupération des nucléosidespuriques est négligeable: uniquement l’adénoside et la désoxy-adénosine grâce àl’adénosine kinase
Adénosine kinase
Adénosine AMP
ADP
En revanche l ’adénosine kinase dans les tissus périphériques assure la fonction très importante de resynthèse de l’AMP à partir de l’adénosine qui leur est adressée par le foie.
b) Réactions de recyclage des basespuriques (++++):* APRT (Adénine-P ribosyl Tfase)
Adénine Adénosine
P ~ P
A.P.R.T.
5’PRPP
ATP
AMP
* HGPRT (Hypoxanthine -Guanine- Phosphoribosyl Tfase
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H.G.P.R.T.
5 ’PRPP P ~ P
GMP
Hypoxanthine 5 ’PRPP P ~ P IMP
Conclusions
- Les bases pyrimidiques ne sont pas recyclées malgré des besoins identiques => Biosynthèse «de novo» des Pyr>>> Pur
- La biosynthèse des Pyr est activée par les Pur mais pas l’inverse
- Le recyclagedes bases Pur est intense dans les tissus à renouvellement rapide:Lc, érythroblastes, fibroblastes, hépatocytes
- Le recyclagegénère une importante économie d’énergie: synthèse «de novo»d’AMP consomme 7 liaisons riches en énergie, et 8 pour celle de GMP,tandis que le recyclage seulement 2.
Guanine
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IV. CATABOLISME DES ACIDES NUCLEIQUES & NUCLEOTIDES
-1) Catabolisme des acides nucléiques
Acides nucléiques
Nucléotides
Nucléosides
Base azotée Ose
Acide Phosphorique
Hydrolyse acide /enzymatique(exo-, endo-, Dnases, Rnases
nucléases)
Phosphatase
Nucléosidase
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AMP IMP GMP
5’-nucléotidase
Adénosine Inosine GuanosineADA
PNP
AdénineHypoxanthine Guanine
Xanthine
Acide urique
Xanthineoxydase
O2
H2O2O2
.
Guanase
5’-nucléotidase
Purine NucléosidePhosphorylase Ribose
H2O
NH3
Ribose
Ribose
O2
H2O2O2
.
AMP désaminase
PRPP
PRPP
HGPRTase
NAD+
NADH
NAD+
NADH
Adénosinekinase
PRPP
Allopurinol
-
HN
NH NH
NH
O
O
O
APRTasePNP
HGPRTase
Pi Pi Pi
-2) Catabolisme et récupération des nucléotides Pur (essentiellement hépatique)
H2N
NH NH
NHO
O
OCH
C
Uricase
2H2O+ O2 H2O2+ CO2
Allantoïne(primates, reptiles)
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Voie de récupération et dégradation des bases puriquesPAT: PRPP glutamyl amino Tfase
![Page 37: METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES ...l2bichat2012-2013.weebly.com/uploads/1/3/9/0/13905422/cours_1.pdf · METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES Généralités](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020216/5c96fc2309d3f2650d8d4a33/html5/thumbnails/37.jpg)
Chez l ’homme, le catabolisme complet des bases puriques mène àl’acide uriquepar action successive : 5’nucléotidases, Purine nucléoside phosphorylase (PNP), Xanthine oxydase; essentiellement hépatocytaire, rénal et accessoirement intestinal.
NB: absence d’adénase (alors qu’il existe une guanase), ce qui rend l’adénosine désaminase (ADA) très limitante.
Xanthine et hypoXanthine issues de la dégradation de GMP et AMP, quittent les tissus périphériques ⇒ circulation sanguine ⇒ foie, rein et intestin. En revanche Adénine et guanine ne sont pas exportées
Au niveau hépatique, l’hypoxanthine, sous l ’effet de l’HGPRT, redonne l’IMP, puis l’AMP, puis l’adénosine qui est exportable vers les tissus périphériques.
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V Intérêt en pathologieV.1. La Goutte
• Tophus : dépôt péri articulaire et sous cutané d’urate de Na
• Arthropathie goutteuse inflammatoire (ténosynovite, bursite, cellulite) –monoarthrite métatarso-phalangienne du gros orteil l’acide urique interagit avec les plaquettes ⇒ inflammations ±thromboses veineuses
• Néphro- ou urolithiases(cristallisation Ac Urique dans l’urine filtrée à pH acide)
• IRC avec HTA• TT : Colchicinepuis Allopurinol, alcalinisation des
urines
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GoutteGoutte
Accumulation de cristaux Accumulation de cristaux dd’’urates de sodiumurates de sodium
HyperuricHyperuric éémiemie primitive primitive ou secondaireou secondaire(ob(ob éésitsit éé, alimentation), alimentation)
MacroscopieMacroscopietumtum ééfactions factions ppéériarticulairesriarticulaires(petites articulations distales (petites articulations distales +++)+++)
![Page 40: METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES ...l2bichat2012-2013.weebly.com/uploads/1/3/9/0/13905422/cours_1.pdf · METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES Généralités](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020216/5c96fc2309d3f2650d8d4a33/html5/thumbnails/40.jpg)
GoutteGoutteTophus goutteuxTophus goutteux
Substance dSubstance d ’’aspect aspect peignpeign éée, peu colorablee, peu colorable
EntourEntour éée de d’’une rune r ééaction action macrophagiquemacrophagiquehistiocytaire et histiocytaire et gigantocellulairegigantocellulaire
Dissous dans lDissous dans l ’’alcoolalcool
Dans les liquides articulairesDans les liquides articulaires= cristaux en aiguillebiréfringents en lumière polarisée
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Uricémie Nle : 150 – 400 µmole/L (urates >>> ac urique)
les maladies goutteusesPhysiopathologie: 2 mécanismes
- A.1. Diminution de l’élimination rénale 75%Uricémie augmentée, uricurie diminuée. Deux types:
- Primaire idiopathique
- SecondaireRéduction de la masse rénale fonctionnelle (maladie rénale chronique)
Insuffisances glomérulaires, réduction de la filtration glomérulaire (déplétion volumique, sténose des artères rénales, diabète insipide néphrogénique,…)
Réduction de la clairance de l’acide urique: hypertension; hyperparathyroïdies, SIADH,syndrome de Down, néphropathie toxique (Plomb), sarcoïdose, diminution iatrogène de la secrétion tubulaire distale (diurétiques: furosémide ou laxilix; salicylates à faible dose,éthambutol…)…
![Page 42: METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES ...l2bichat2012-2013.weebly.com/uploads/1/3/9/0/13905422/cours_1.pdf · METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES Généralités](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022020216/5c96fc2309d3f2650d8d4a33/html5/thumbnails/42.jpg)
- A.2. Excès de formation 25%Uricémie et uricurie augmentées. Non expliqué par les seuls apports exogènes:
a) secondaire10% : grands renouvellements tissulaires: Psoriasis, maladies myéloet lympho-prolifératives, leucémies, maladie de Paget,
carcinomatoses, anémies hémolytiques chroniques, maladie de Gaucher; production augmentée de ribose 5P: glycogénose de type I ou maladie de von Gierke, la surcharge en glycogène par déficit en glucose 6-phosphatase s’associe à une hyperuricémiemarquée dès l’enfance génératrice d’arthropathies goutteuses et de déficits rénaux précoces.
b) primitives15%: augmentation de la synthèse de novo des purines, maladies héréditaires affectant surtout les hommes (95%)
- goutte familiale de l’adulte
* Mutation du gène 5’PRPP synthétase⇒ site catalytique hyperactif ou site de régulation insensible au rétrocontrôle inhibiteur, de transmission liée à l’X ⇒ Les enfants mâles et les hommes jeunes développent une hyperuricémie avec urolithiase et goutte.
* Mutation du gène 5 ’PRPP glutamyl-aminotfase⇒ devenu insensible aux rétro-inhibitions AMP, GMP et IMP.
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-goutte primaire de l ’enfant :maladie de Lesh Nyhan
Déficit sévère en HGPRT lié au chromosome X
⇒Voie de récupération des bases puriques insuffisante⇒ Concentrations insuffisantesen acides guanylique, inosinique et adénylique⇒ lèvée d’inhibition de la PAT ⇒production exagérée primaire de bases puriques.
Clinique: garçon, mouvements anormaux (choréo-athétose), tophus, retard mental++, automutilation
Diagnostic biochimique: hyperuricémie élevée + forte augmentation de l’excrétion urinaire de l’acide urique + concentration accrue de PRPP + déficit de l’activitéHGPRT sur lysat de globules rouges, leucocytes, cellules amniotiques (diag prénatal).
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Traitement de la goutteAiguë: Les crises de goutte sont traitées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens(inactivation de la voie de la cyclo-oxygénase) et la colchicinequi bloque le cytosquelette des cellules inflammatoires, inhibant leur migration et leur activation. Ces deux types de traitement ont pour but d’arrêter la libération des médiateurs inflammatoires.
Chronique:Le traitement de fond peut être entrepris en tenant compte des complications de l’hyperuricémie. L’allopurinolest le traitement de choix: –1) inhibe la xanthine-oxydase et –2) Réduit la biodisponibilité du PRPP⇒ réduit la vitesse de synthèse de novodes bases puriques.
Le probénécideaugmente l’excrétion de l’acide urique mais ces drogues uricosuriques sont généralement contre-indiquées en cas d’urolithiase, une production exagérée primaire d’acide urique avec une élimination urinaire importante d ’acide urique et d’insuffisance rénale.
Règles hygiéno-diététique: pas d’amaigrissement rapide qui augmente le catabolisme des bases puriques et la production d’acide urique;entretien d ’une bonne diurèse par la prise de boissons abondantes et peu chargées en sels.
N1
654
3
N
278
N
NN C
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Hypo Uricémie
• Hypo uricémie : – Déficit de production :
• déficits en XO, PRPP synthétase• Insuffisance hépatique• Allopurinol
– Excrétion augmentée :• Troubles rénaux :
– Déficits tubulaires– Uricosuriques– Anticoagulants coumariniques– SIADH
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B) Les hypo-uricémiesDiminution de la production de l’acide urique et/ou associées à une excrétion augmentée de l’acide urique.
1) Xanthinurie
Maladie autosomale récessive rare: Déficit sévère en Xanthine oxydaseassociée avec une hypo-uricémie, une hyperXanthine et hypoxanthinémie et une excrétion excessive de xanthine et d’hypoxanthine. Formation de calculs urinaires de xanthine, myopathie modérée et dépôts synoviaux de cristaux.
2) Déficit en Adénosine Dé-Aminase (ADA)
Transmission selon un mode autosomal récessif.
Lymphopénie B et T avec hypogammaglobulinémie, conséquence d’une accumulation cellulaire et excrétion de désoxyadénosine et d’adénosine. La désoxyadénosinetriphosphate est un inhibiteur puissant de la ribonucléotide réductase et inhibe la polymérisation de l’ADN ⇒ cassures des brins d’ADN ⇒ lymphopénie B et T.
Les enfants touchés meurent d’infections dans la première année.
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3) Déficit en Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP)
L’enzyme catalyse la phosphorylation de l’inosine en hypoxanthine. Son déficit, transmis de façon autosomique et récessive, provoque une accumulation d’inosineet de dGTP inhibiteur de la ribonucléotide réductase ⇒ défaut de synthèse d’ADN ⇒ lymphopénie T isolée ⇒ Enfants présentant des infections respiratoires et virales.
4) Déficit en 5 ’nucléotidase (5’NT)
L’enzyme catalyse la transformation de l’acide adénylique en adénosine. Son déficit ⇒ des hypogammaglobulinémie liés à l’X. ⇒ arrêt de la maturation du Lc B
5) Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase (APRT)Transmise sur un mode autosomal récessif, le déficit sévère présent chez les homozygotes provoque la formation de calculs rénaux de 2,8-dyhydroxyadénine, dérivés de l’adénine formés par l’action de la xanthine-oxydase. La maladie s’exprime dès l’enfance par des poussées lithiasiques +/- insuffisance rénale aiguë. Traitement: administration d’un inhibiteur de la XO, l’allopurinol, chez les patients ne présentant pas d’insuffisance rénale.
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6) Les autres hypo-uricémies
Déficit de production Excrétion augmentée
• Déficit enzymatique : • Troubles rénaux
- xanthine oxydase - déficits tubulaires : isolé, - PRPP-synthétase généralisés (syndromes
de Franconi)
• Insuffisance hépatique sévère - Médicaments uricosuriques : probénécide, phénylbutazone
• Médicaments : allopurinol - Anticoagulant coumarinique- SIADH : augmentation de la
filtration glomérulaire,diminution de la réabsorption tubulaire du Na+ et des urates.
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ARXantholithiaseXOXanthinurie
ARLithiase 2,8dihydroxyadénineAPRTUro-lythiase
AR
Lié à l’X
Déficit isoléT lc + (désoxy)-inosinurie et guanosinurie
arrêt maturation B lcHypoGammaglob
PNP (14q13)
5’NT
ImmunoDef
ImmunoDef
ARDéficit combinéB et T + désoxyadénosinurie
ADA (20q13)ImmunoDef
Déficit total
R lié à l’X
Surprod. + hyperexcr. Pur, retard mental, automutilation
HGPRTase
(Xq26-27)
Lesh-Nyhan
Déficit partiel
R lié à l’X
Surprod. + hyperexcr. PurHGPRTase
(Xq26-27)
Goutte
ARSurprod. + hyperexcr. PurPATGoutte
R lié à l’XSurprod. + hyperexcr. PurPRPP synthétaseGoutte
TransmissionCliniqueEnzymeAffectionHyper/Hypouricémie
Maladies Héréditaires du métabolisme des Purines