metabolismo das bases púricas e pirimídicas · os ácidos nucleicos da dieta (dna e rna) são...
TRANSCRIPT
![Page 1: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/1.jpg)
Metabolismo das bases
púricas e pirimídicas
Departamento de Biomedicina da Faculdade de Medicina do Porto
1
![Page 2: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/2.jpg)
As bases púricas e pirimídicas são componentes do (1) DNA e RNA
e de muitos outros importantes compostos como
(2) ATP e GTP (“moedas de troca energética”),
(3) Coenzima A, NAD+, NADP+ e FAD (coenzimas e grupos prostéticos), (4) AMP cíclico e GMP cíclico (reguladores alostéricos de cínases de proteínas),
(5) UDP-glicose, CDP-colina, GDP-manose (substratos de transférases), etc.
2
![Page 3: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/3.jpg)
Os nucleotídeos contêm uma
base púrica ou pirimídica ligada
ao carbono anomérico da
ribose (ou 2’-desoxiribose) e,
pelo menos, um fosfato (em
geral ligado no carbono 5’).
Por hidrólise da ligação
fosfoéster formam-se os
respetivos nucleosídeos.
UMP ou uridina-monofosfato
ou uridilato
uridina ou
ribonucleosídeo do uracilo
2’-dAMP ou desoxiadenosina-monofosfato
ou desoxiadenilato
2’-desoxiadenosina ou
2’-desoxiribonucleosídeo da
adenina
5’-nucleotídase
5’-nucleotídase
3
![Page 4: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/4.jpg)
As bases púricas e pirimídicas são anéis heterocíclicos contendo átomos de azoto e
carbono.
As bases púricas podem ser entendidas como constituídas por
um anel pirimidina (4C:2,4,5,6; 2N:1,3)
ligado a
um anel imidazol (3C:4,5,8; 2N:7,9).
Os números dos átomos nas pirimidinas e nas purinas...
4
![Page 5: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/5.jpg)
Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais) gerando em passos sucessivos polinucleotídeos, nucleotídeos e nucleosídeos.
As esmagadora maioria das moléculas dos nucleosídeos que são absorvidos sofrem catabolismo mas ...
... é possível que uma pequena parte dessas moléculas possa ser “salva” e seja utilizada na síntese de nucleotídeos
5
![Page 6: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/6.jpg)
Metabolismo das purinas
6
![Page 7: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/7.jpg)
Nucleotídeos Nucleosídeos Bases púricasInosinato
ou Inosina monofosfato
ou IMP Inosina
ou
ribonucleosídeo
da hipoxantina
Hipoxantina 6-oxipurina
Xantinilato
ou Xantosinamonofosfato
ou XMP Xantosina
ou
ribonucleosídeo
da xantina
Xantina 2,6-dioxipurina
Guanilato
ou Guanosina monofosfato
ou GMP Guanosina
ou
ribonucleosídeo
da guanina
Guanina ou 2-amina-6-oxipurina
Adenilato
ou Adenosina monofosfato
ou AMP Adenosina
ou
ribonucleosídeo
da adenina
Adenina ou 6-aminopurina
![Page 8: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/8.jpg)
As bases púricas derivam todas da hipoxantina (6-oxipurina).
Por aminação do carbono 6 da hipoxantina forma-se a adenina (6-aminopurina). Por oxidação do carbono 2 da hipoxantina forma-se a xantina (2,6- dioxipurina) e por aminação do carbono 2 da xantina forma-se a guanina (2-amino-6-oxipurina).
Os nomes dos nucleosídeos das bases púricas terminam em osina. A ligação (glicosídica de tipo N) envolve os carbonos 1’ da ose e azoto 9 da base.
Quando não se especifica o contrário subentende-se que o fosfato dos nucleotídeos está ligado (fosfoéster) no carbono 5 da ribose (ou da 2’-desoxiribose).
Número sem linha: átomo da base. Como em 6-aminopurina.
Número com linha: carbono da ribose ou desoxiribose. Como em 2’-desoxiadenilato.
8
![Page 9: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/9.jpg)
A síntese de
novo dos nucleotídeos púricosinicia-se com a síntese de ribose-5-P na via das pentoses-P e o primeiro nucleotídeo púrico formado é o IMP.
Os passos limitantes da velocidade são os catalisados pela
(1) síntase do
PRPP
(2) amidotransférase
do fosforibosilo
...que são inibidas alostericamente por nucleotídeos.
Quando dizemos “síntese de ATP” queremos quase sempre referir atransformação ADP→ATP (cerca de 100 moles/dia), mas o homem tambémsintetiza nucleotídeos púricos de novo a partir de intermediários anfibólicos
(cerca de 3 mmol/dia).
intermediários 5’-fosforibosilo
![Page 10: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/10.jpg)
O primeiro nucleotídeo sintetizado é o IMP (inosina monofosfato) cuja base é a hipoxantina. É a partir do IMP que se forma o AMP e o GMP.
A hipoxantina vai-se formando (“como uma árvore que cresce”) pela adição sucessiva de elementos à ribose-5-P (“a raiz da árvore”).
A glicina contribui para a formação dos átomos 4, 5 e 7; a glutaminapara os azotos 3 e 9; o CO2 para o carbono 6; o aspartato para o azoto 1; e o N10-formil-tetrahidro-folatocom os carbonos 2 e 8.
Para a síntese de novo das purinas contribuem aminoácidos (glicina, glutamina e aspartato) e unidades monocarbonadas do formil-H4-folatoe do CO2.
O ATP intervém em várias reações e a sua hidrólise (a ADP + Pi) constituí o componente exergónico dessas
reações.
10
![Page 11: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/11.jpg)
A síntese do AMP ocorre por aminação do carbono 6 da hipoxantina do IMP.
O dador do grupo amina é o aspartato...que sai como fumarato.
Oxidação do carbono 2 dependente do NAD+
A síntese do GMP ocorre via XMP:
(1) a hipoxantina do IMP é primeiro oxidada no carbono 2 formando-se o XMP;
O dador do grupo amina é a glutamina...que sai como glutamato.
(2) depois dá-se a aminação do mesmo carbono 2 formando-se o GMP
11
![Page 12: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/12.jpg)
O GTP intervém como substrato na síntese do adenilosuccinato e, portanto, na síntese de AMP.
... o ATP intervém como substrato na síntese do GMP.
O AMP inibe a síntese de adenilosuccinato e, portanto, a sua própria síntese.
O GMP inibe a síntese de XMP e, portanto, a sua própria síntese.
12
![Page 13: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/13.jpg)
A conversão dos diversos NDPsem NTPs é catalisada pela cínase de nucleosídeos difosfato(inespecífica).
A diminuição do número de fosfatos dos nucleotídeos ocorre em reações
(1) de fosfotransferência (cínases),
(2) de hidrólise (fosfátases) ou
(3) no decurso da síntese e degradação dos ácidos nucleicos.
A síntese do ADP a partir do adenilato (AMP) é catalisada pela cínase deadenilato. A formação dos outros NDPs a partir de NMPs também é catalisada
por cínases de nucleosídeos monofosfato específicas.
13
![Page 14: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/14.jpg)
O catabolismo dos nucleosídeos monofosfato implica a ação catalítica
(1) de 5’-nucleotídases
(NMP + H2O → nucleosídeo + Pi)
nucleotídeo
nucleosídeo
O anel púrico não sofre rotura URATO
O anel pirimídico sofre rotura UREIA e β-aminoisobutirato
(2) e de fosforílases de nucleosídeos
(nucleosídeo + Pi → ribose-1-P + base).
A ribose-1-P isomeriza-se a ribose-5-P
14
![Page 15: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/15.jpg)
No catabolismo dos nucleotídeos púricos os grupos amina da guanina e da adenina são eliminados como ião amónio pela ação catalítica de desamínases.
O anel purina não sofre rotura e, via
xantina, dá origem ao ácido úrico.
No caso “A”, a desaminação ocorre no AMP ou na adenosina.
No caso “G”, a desaminação ocorre na guanina (guanase).
15
![Page 16: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/16.jpg)
A enzima que catalisa as conversões hipoxantina → xantina → urato é mais frequentemente designada de oxídase da xantina mas é mais adequado designá-la como oxiredútase da xantina. In vivo coexistem duas formas da mesma enzima: uma que funciona como uma desidrogénase dependente do NAD+ e uma oxídase.
Hipoxantina
Xantina
Urato
NAD+
NADH
O2
H2O2
NAD+
NADH
O2
H2O2
Desidrogénase
da xantina
Oxídase da
xantina
Oxiredútase da xantina 16
![Page 17: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/17.jpg)
Em determinadas situações patológicas (quer por diminuição na excreção renal quer por aumento de formação) pode haver excesso de ácido úrico (ou do seu sal – urato) no sangue (hiperuricemia).
Devido à sua baixa solubilidade o urato pode depositar-se nos tecidos provocando inflamação (gota).
O Alopurinol
(análogo estrutural da hipoxantina e xantina)
inibe a oxiredútase da xantina
diminuindo a velocidade de formação de ácido úrico;
a hipoxantina e a xantina sobem no sangue mas, normalmente, mantêm-se abaixo da concentração de saturação.
17
![Page 18: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/18.jpg)
Vias de salvação de nucleosídeos e bases púricas Na maioria dos tecidos a actividade de síntese de novo de purinas é pouco activa mas, as vias de “salvação” de purinas são sempre importantes.
Os nucleosídeospodem ser “salvos” por acção de cínases de nucleosídeos
e as bases por acção de transférases de fosforibosilo.
18
![Page 19: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/19.jpg)
O facto de as cínases dos nucleosídeos serem enzimas com um grau relativamente elevado de especificidade tem consequências na ação terapêutica de medicamentos.
ATP ADP
Cínase da timidina codificada pelo vírus Cínases do
hospedeiro
O aciclovir trifosfato pode ser incorporado no DNA mas, porque não existe hidroxilo 3’, a polimerização é interrompida.
O aciclovir é um medicamento usado no
tratamento do Herpes sendo um pró-fármacoque só se torna ativo nas células infetadas pelo vírus.
Porque o 1º passo só ocorre em
células infetadas pelo vírus só nestas células é que se forma
aciclovir monofosfato.
O aciclovir-monofosfato é fosforilado a
aciclovir-difosfato e este a aciclovir-
trifosfato por cínases do hospedeiro.
19
![Page 20: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/20.jpg)
A criança tem gota e alterações neurológicas nomeadamente comportamento auto-mutilanteque obriga a medidas de proteção.
Hipoxantina guanina fosforibosiltransférase
hipoxantina ou guanina
No síndrome de Lesch-Nyhan há ausência da hipoxantina-guanina fosforibosil-transférase.
hipoxantina ou guanina
hipoxantina ou guanina
O síndrome de Lesch-Nyhan é muito raro (1/200000 nascimentos) mas as suas consequências mostram a importância desta enzima.
20
![Page 21: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/21.jpg)
A 6-mercaptopurina é um pró-fármaco porque só tem ação depois de, no organismo, ser convertido no nucleotídeo correspondente.
PRPPPPi
Fosforibosiltransférase da
hipoxantina e guanina
PRPP
glutamina
glutamato + PPi
Amidotransférase
do 5-fosforibosilo
5’-fosforibosilamina
IMP
XMPAdenilo-succinato
NAD+
NADH
Aspartato +
GTP
GDP
+Pi
Sintétase do
adenilo-
succinato
Desidrogénase
do IMP
É usado no cancro porque o ribonucleosídeo-monofosfato da 6-mercaptopurina inibe enzimas chave na síntese de novo das purinas.
O ribonucleotídeo da 6-mercaptopurina inibe a amido-transférase de fosforibosilo, a sintétase do adenilosuccinato e a desidrogénase do IMP. 21
ribonucleotídeo da 6-mercaptopurina
![Page 22: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/22.jpg)
A redução dos nucleotídeos a 2’-desoxinucleotídeos ocorre por ação da
redútase dos ribonucleosídeos difosfato que só está ativa na fase S do ciclo
celular.Os substratos podem ser ADP, GDP, CDP e UDP… mas não o TDP.
A, G, C ou U
A, G, C ou U
2’-desoxinucleosídeo difosfato da Adenina, Guanina, Citosina ou Uracilo
Tioredoxina reduzida
Tioredoxina oxidada
Glutaredoxina reduzida
Glutaredoxina oxidada
NADPH
NADP+
2 GSH
GSSG
Redútase da tioredoxina
Redútase da glutaredoxina
Os agentes redutores envolvidos podem ser duas proteínas na forma reduzida: a tioredoxina reduzida ou a glutaredoxina reduzida.
22
redútase dos ribonucleosídeos difosfato
![Page 23: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/23.jpg)
AMP
ATP
Ribose-5-P
PRPP
4 ATP + 2 glutamina + glicina + 2 N10-formil-H4-folato + CO2 + aspartato + 2 H2O
PPi + 4 ADP + 4 Pi + 2 glutamato + 2 H4-folato + fumarato
IMP
intermediários fosforibosilo
GDP+ Pi
GTPAMP+ PPi
AMP GMP
Adenilosuccinato
XMP
aspartato fumarato
NAD+
NADH
glutamina
glutamatoATP
NMP
NTP
ADP
NDP
ATP
ATP
ADP
2’-dNDP
TioredoxinaH2 ou GlutaredoxinaH2
Tioredoxina ou Glutaredoxina
inosina adenosinaguanosina
H2O
Pi
H2O
Pi
H2O
Pi
NH3
H2ONH3
xantina H2O
H2ONH3
Ácido úrico
ATP
ADP
PRPP
PPi
PRPP
PPi
23
Pi
Ribose-1-P
hipoxantina adenina guanina
Pi
Ribose-1-P
Pi
Ribose-1-P
![Page 24: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/24.jpg)
Metabolismo das pirimidinas
24
![Page 25: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/25.jpg)
Nucleotídeos Nucleosídeos Bases pirimídicas
Uridilato
ou uridina monofosfato
ou UMP Uridina
ou
ribonucleosídeo
do uracilo
uracilo 2,4-dioxipirimidina
Citidilato
ou citidinamonofosfato
ou CMP Citidina
ou
ribonucleosídeo
da citosina
citosina 2-oxi-4-aminopirimidina
Orotidilato
ou orotidina monofosfato
ou OMP Orotidina
ou
ribonucleosídeo
do orotato
orotato 2,4-dioxi-6-carboxipirimidina
Timidilato
ou timidina monofosfato
ou TMP Timidina
ou
desoxiribonucleosídeo
da timina
timina 2,4-dioxi-5-metil-pirimidina
25
![Page 26: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/26.jpg)
As pirimidinas também podem ser sintetizadas de novo mas, neste caso, a incorporação da ribose-5-P na base só ocorre após a formação da primeira base pirimídica, o orotato (ou ácido orótico). Primeira base
pirimídica
A formação do OMP (o primeiro nucleotídeo pirimídico) é a consequência da acção catalítica de uma transférase de fosforibosilo
(transferência de ribose-5-P do PRPP para o orotato).
Primeiro nucleotídeo pirimídico
Ribose-5-P
Síntase do PRPP
UDP
CTP
2’-dUMP
2’-dCMP
TMP 26
![Page 27: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/27.jpg)
Todas as bases pirimídicas resultam da transformação do OMP (orotidinamonofosfato ou orotidilato).
... por aminação do carbono 4 do resíduo uracilo do UTP forma-se o CTP.
...por descarboxilação no carbono 6 do resíduo orotato do OMP forma-se o UMP.
... por metilação do carbono 5 do resíduo uracilo do 2’dUMP forma-se o TMP.
27
![Page 28: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/28.jpg)
O CO2 (átomo 2), o azoto grupo do amida da glutamina (átomo 3) e o aspartato (átomos 1, 4, 5 e 6) contribuem para a formação do anel pirimídico.
Por descarboxilação do OMP forma-se o UMP que por ação duma cínase
gera o UDP.
É a partir do UDP que se forma o UTP e o CTP ... e o TMP.
Na via da síntese das pirimidinas de novo
os passos limitantes da velocidade são os catalisados pelas
(1) sintétase de carbamil-fosfato II (citosólica)
(2) transcarbamílase do aspartato.
![Page 29: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/29.jpg)
É a partir do UDP que se forma o CTP ... e o TMP.
O dador do grupo amina é a amida da glutamina.
A síntese do CTP é catalisada pela
sintétase do CTP.
29
![Page 30: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/30.jpg)
A síntese dos nucleotídeos da timina pode envolver
(1) redução da ribose do UDP a 2’-desoxiribose
(2) a ação sequenciada de uma cínase e de uma fosfátase (que liberta PPi) que originam 2’dUMP e
(a redútase dos nucleosídeos-difosfatos é inespecífica relativamente à base)
ATPADP
2’dUTP
(3) metilação do 2’-dUMP a TMP pela síntase do timidilato. 30
![Page 31: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/31.jpg)
Síntase do timidilato
Desamínase do desoxi-citidilato
A síntese dos nucleotídeos da timina pode envolver a conversão do 2’-dCMP em 2’dUMP pela desamínase do desoxi-citidilato.
31
![Page 32: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/32.jpg)
A síntese do TMP implica a formação de dihidrofolato que, para funcionar como
aceitador e dador de unidades monocarbonadas, é reduzido a tetrahidrofolato.
Ciclo do dihidrofolato
32
![Page 33: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/33.jpg)
Medicamentos que, como o 5-fluor-uracilo, inibem a síntase do timidilato,
impedem a síntese de DNA e são usadas na terapêutica de
neoplasias.
O 5-fluor-uracilo é um pró-fármaco: é, no organismo, convertido em 5-fluor-2’-desoxiuridilato via ação da fosforibosil-transférasedo uracilo, de uma cínase, da redútase dos nucleosídeos difosfato e de uma nucleotídase. O 5-fluor-2’-desoxiuridilato é o inibidor direto da síntase do timidilato. 33
![Page 34: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/34.jpg)
Medicamentos que, como o metotrexato, inibem a ação da redútase do dihidrofolato dos mamíferos, impedem a síntese de DNA e são também usadas na
terapêutica de neoplasias.
34
![Page 35: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/35.jpg)
Ao contrário do que acontece no catabolismo das purinas, no catabolismo das pirimidinas há rotura do anel.
O processo envolve
uma etapa redutora
dependente do NADH.
Os produtos formados são o CO2, o amoníaco (que acaba por dar origem a ureia) e β-aminoácidos que podem ser catabolisados ou
excretados intactos.
35
![Page 36: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/36.jpg)
CMP
A ação das cínases de nucleosídeos pirimídicos “salvam” nucleosídeos.
ATP
ADP
UMP TMP
ATP
ADP
PRPP
PPi
Fosforibosil-transférase do uracilo
A fosforibosiltransférase do uracilo pode “salvar” uracilo convertendo-o em UMP.
36
![Page 37: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/37.jpg)
Pi
CO2 + glutamina + 2 ATP
Carbamil-aspartato
2 ADP + Pi + glutamato
aspartato
Carbamil-P
Ácido orótico
Q
OMP
PRPP PPi
AMP
ATP
Ribose-5-P
ADP
UMP UDP
CO2
UTP
CTP
glutamina
glutamato
ATP
ADPNMP
NTP
ATP
ATP
ADP
NDP
2’-dCDP e 2’-dUDP
TioredoxinaH2 ou GlutaredoxinaH2
Tioredoxina ou Glutaredoxina
H4-folato
serina
glicina
NADPH
NADP+
Pi
H2O
Pi H2O
Pi
H2O
nucleosídeos
Ribose-1-P
Pi
citosina uracilo
timina
CO2
β-aminoisobutirato
+ NH3
UREIA
QH2 +H2O
2’-dCMP
NH3
H2O
2’-dUDP
2’-dUMP
TMP
N5,N10-metileno-H4-folato
H2-folato
NADPH
NADP+
ADP
ATP
PRPP
PPi
37
![Page 38: Metabolismo das bases púricas e pirimídicas · Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (nucléases pancreáticas e fosfátases intestinais)](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022050717/5e159f7417ee846f5e7f67a8/html5/thumbnails/38.jpg)
Bibliografia aconselhada:
Murray, R. K., Granner, D. K., Mayes, P. A. & Rodwell, V. W. (2012) Harper's Illustrated Biochemistry, 29th edn,Lange, New York.
Nelson, D. L. & Cox, M. M. (2013) Lehninger Principles of Biochemistry, sixth edition edn, W. H. Freeman andCompany, New York.
Voet, D. & Voet, J. G. (2004) Biochemistry, 3rd edn, John Wiley and Sons, Inc., New Jersey.
38