metabolismo de fármacos y respuesta inmunitaria
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Desarrollo de la respuesta inmunitaria por los metabolitos de los fármacos y la influencia de los polimorfirmosTRANSCRIPT
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UA de CFacultad de Medicina
Unidad Torreón
Relación entre el estado inmunológico con la respuesta a la
terapéuticaTitular: Dra. Dealmy Delgadillo GuzmánPonente: José Eduardo Rosales Jiménez
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¿Porqué del metabolismo de xenobióticos?• Metabolismo de sustancias extrañas sin relevancia para el metabolismo energético
• Xenobióticos? Naturaleza lipofílica Volátiles Hidrosolubles
• Hígado biotransformación/detoxificación Intestinos - MOO Pulmones Piel Riñón
Fármacos = Xenobióticos
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Etapas del metabolismo y enzimas implicadas
Más polar, reactivo y
menos lipófilo
↑hidrosolubilidad y ↓act.
Farmacológica/toxicológica
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CYP450
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Flavín-monooxigensas • Segundo lugar de importancia • Oxigenación de compuestos nitrogenados, organofosforados y organosulfurados
• En hígado y pulmón• Coenzima: flavina-adenosina dinucleótido (FAD) que usan NADPH, con una interacción más laxa con el xenobiótico
• Oxidación por la hidroperoxi-flavin monooxigenasa
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Otras reacciones…
• MAO • DAO• Xantina oxidasa• Deshidrogenaciones por alcohol y aldehído deshidrogenasas
• Otras enzimas poco específicas (CH4)
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Reacciones de fase II• Conjugación de xenobióticos • UDP-glucoronil transferasa• Glutatión transferasa • N-Acetil Transferasa 2
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Biotransformación, bioactivación y detoxificación• Biotransformación metabolitos más hidrosolubles
Interacción con biomoléculas celulares (CYP450)• Bioactivación reaccionan con nucleófilos de la célula o unirse covalentemente a macromoléculas
• Especies reactivas del fármaco + ERO (peroxidación de lípidos) daño celular
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Sistemas antioxidantes Glutatión peroxidasa• H2O2 + 2 GHS homodímero de glutatión (GSSG) + 2 H2O
• 2 OH + 2 GSH GSSG + 2 H2OCatalasa2 H2O2 O2 + 2 H2OSOD2 O-2 + 2H H2O2 + O2
Hígado es el mejor
“preparado”
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Balance entre bioactivación, mecanismos de defensa y biotransformación detoxificación o daño celular
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Formación de aductos covalentes por el metabolismo y bioactivación de fármacos• Metabolitos de la fase I y II reaccionan con macromoléculas celulares
• Fármacos proteínas y á. nucleicos a) Cantidad del metabolitob) Vida mediac) Difusión d) Capacidad de reaccionar
A + B = AB
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• Aducto proteico durante la fase I• Aducto con conjugados inestables en la fase II
Á. carboxílico + á. glucorónico acil-glucorónidos proteínas
• CYP450 Isoformas en la membrana del RE Citosol Membrana celular
• Unión covalente fenómeno tóxico Bromobenceno y paracetamol
Haptenización proteica estimulación
del sistema inmune
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“La posibilidad de que se formen intermedios reacivos está ligada a la expresión de las enzimas responsables de su bioactivación.”
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Variabilidad en la expresión enzimática y sus consecuencias
Inducción e inhibición
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Relevancia de los aductos covalentes• Formación de metabolitos reactivos• Formación de aductos
Posibles RA• Metabolitos eletrófilos muy reactivos alquilación de á. nucleicos Fáciles de detectar Antitumorales alquilantes De importancia: aductos proteicos
• El lugar de la formación de los aductos es determinante para la respuesta alérgica
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Ejemplo:• Sulfametoxazol rx cutáneas por hipersensibilidad retardada Metabolizado por queratinocitos NAT-1 N-4-hidroxilamina aducto hapteno alérgia
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Retos…• ¿Cuál es el nivel máximo aceptable de formación de aductos?
• ¿Qué dianas proteicas son relevantes desde el punto de vista alérgico?
• ¿Cómo poder anticipar el riesgo de una posible reacción alérgica en un nuevo compuesto, basados en los datos analíticos del metabolismo?