metabolismus steroidů
DESCRIPTION
Metabolismus steroidů. Petr Tůma, 3LF. Steroidy. lipidy hydrofóbní charakter syntetizovány z acetyl-CoA izoprenoidy během syntézy izopren Co patří mezi steroidy? cholesterol a jeho estery pohlavní hormony hormony kůry nadledvinek žlučové kyseliny vitamíny D. Steran - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/1.jpg)
Metabolismus steroidů
Petr Tůma, 3LF
![Page 2: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/2.jpg)
Steroidy• lipidy
– hydrofóbní charakter– syntetizovány z acetyl-CoA
• izoprenoidy– během syntézy izopren
Co patří mezi steroidy?• cholesterol a jeho estery• pohlavní hormony• hormony kůry nadledvinek• žlučové kyseliny• vitamíny D
1
2
3
45
6
7
8
910
11
12
13
1415
16
17
A B
C D
Steran• cyklopentanoperhydrofenantren• je syntetizován• není štěpen
![Page 3: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/3.jpg)
Cholesterol • je mateřskou molekulou všech steroidů v lidském
organismu• je výchozí molekulou pro syntézu žlučových kyselin a
steroidních hormonů (pohlavní hormony, gluko- a mineralokortikoidy)
• je složkou plasmatických membrán
12
34
56
7
89
10
1112
13
14 1516
17
HO
18
19
20
21 22
23
2425
26
27
![Page 4: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/4.jpg)
Syntéza cholesterolu• orgánová lokalizace
– játra, střevo, kůže, kůra nadledvin
• subcelulární lokalizace– hladké endoplazmatické retikulum (ER)
• množství– asi 1 g denně = endogenní cholesterol– asi 0,3 g cholesterolu je denně přijato potravou (živočišný
původ)
• regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza• hladina cholesterolu v buňce je regulována proteiny
ER: SREBP (sterol regulatory element binding protein) a SCAP (SREBP cleavage activating protein)
![Page 5: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/5.jpg)
Stupně syntézy cholesterolu
1. syntéza mevalonátu z acetyl-CoA
2. syntéza izopentenyldifosfátu („aktivní izopren“) z mevalonátu
3. syntéza skvalenu ze 6 jednotek izopentenyldifosfátu
4. cyklizace skvalenu za vzniku cholesterolu
![Page 6: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/6.jpg)
Od acetylCoA, přes mevalonát k aktivnímu izoprenu
![Page 7: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/7.jpg)
Skvalen, lanosterol a cholesterol
C10
C15
C30
C30
C30
C27
![Page 8: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/8.jpg)
Regulace syntézy cholesteroluRegulační enzym HMG-CoA-reduktáza• cholesterol zpětnovazební inhibitor - působí jako represor
proteosyntézy enzymu• platí pro endogenní i exogenní cholesterol
Hormonální regulace HMG-CoA-reduktázy
• glukagon → ↑ cAMP → fosforylace enzymu → inhibice• inzulín → ↓ cAMP → defosforylace enzymu → aktivace
kompetitivní inhibitory – léky např. lovastatin (struktura podobná mevalonátu)
Plasmatické hladiny cholesterolu• 4 – 7 mM (nad 5 mM rizikové) z toho 2/3 esterifikováno• veškerý podíl vázán v lipoproteinech (LDL a HDL)
aktivní defosforylovaná
forma
málo aktivní defosforylovaná
forma
![Page 9: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/9.jpg)
Co se stane s vytvořeným cholesterolem?1. Esterifikace cholesterolu:
– enzym - lecithincholesterolacyltransferáza (LCAT) – přenos acylu mastné kyseliny na –OH skup. cholesterolu v
poloze 3 → lipoproteiny– osud 80-90% exogenně přijatého cholesterolu
2. Cholesterol syntetizovaný v játrech: – podléhá modifikacím při zachování steroidního jádra– rychle se přeměňuje - poločas rozpadu - dny– asi 75% je přeměněno na žlučové kyseliny– malé množství nemodifikovaného cholesterolu transportováno
žlučí do střev – působením mikroorganismů → cholestanol
3. Cholesterol syntetizovaný v kůži– přeměna na 7-dehydrocholesterol → hormon D (kalcitriol)
4. Transport cholesterolu do kůry nadledvinek a pohlavních žláz– syntéza steroidních hormonů
![Page 10: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/10.jpg)
Metabolismus cholesterolu
cholesterolestery
cholesterolu
zabudování do membrán
žlučové kyseliny cholestanol
progesteron kortikoidy
steroidní pohlavníhormony
7-dehydrocholesterol kalcitriol(vitamin D)
žluč75 %
stolice
kůže
![Page 11: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/11.jpg)
Žlučové kyseliny = cesta, jak vyloučit přebytečný cholesterol
cholesterol - hydrofóbní
kyselina cholová - hydrofilní
Konjugáty
![Page 12: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/12.jpg)
Systém žlučových kyselin
• primární žlučové kyseliny:cholová a chenodeoxylová
• syntéza z cholesterolu v játrech a vylučovány do žluče
• sekundární žlučové kyseliny:deoxycholová a lithocholová
• funkce: emulgace lipidů ve střevě → trávení a absorpce
![Page 13: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/13.jpg)
Enterohepatální oběh žlučových kyselin
![Page 14: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/14.jpg)
Cholesterol jako zdroj steroidních hormonů
• cholesterol je metabolický prekursor všech steroidních hormonů
• při syntéze hormonů se mění počet C atomů z 27 (cholesterol, kalcitriol) na 21 (progestageny, kortikoidy), na 19 (androgeny) a na 18 (estrogeny)
• reakce: hydroxylace (monooxigenasy P450 + O2), dehydrogenace (NADP+), izomerace, odštěpení atomů C, tvorba benzenového jádra (aromatasa)
• konverze na steroidní hormony se odehrává v kůře nadledvin a pohlavních žlázách
Rozdělení steroidních hormonů• progestageny• glukokortikoidy a mineralokortikoidy• androgeny (mužské pohlavní hormony)• gestageny (ženské pohlavní hormony)• hormon D - kalcitriol
![Page 15: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/15.jpg)
Syntéza progesteronu
• úvodní krok syntézy všech steroidních hormonů• probíhá v kůře nadledvin, vaječnících a varlatech• progesteron (hormon žlutého tělíska) je
syntetizován i u mužů
cholesterol pregnelonon
progesteron
štěpení postranního
řetězce v mitochondrii
cytoplasma
![Page 16: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/16.jpg)
Syntéza kortikoidů• postupnou hydroxylací progesteronu
– glukokortikoidy v polohách: 17, 21 a 11– mineralokortikoidy v polohách: 21 a 11
• probíhá v kůře nadledvinek– glukokortikoidy – zóna fasciculata– mineralokortikoidy – zóna glomerulosa
progesteron
glukokortikoidykortisol
mineralokortikoidyaldosteron
![Page 17: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/17.jpg)
Fyziologické funkce kortikoidů a kalcitriolu• kortisol
– nejúčinnější a nejvíce syntetizovaný glukokortikoid– regulace metabolismu proteinů a sacharidů – stimulátor
glukoneogenese– inhibuje imunitní reakce– analogy: syntetické kortikoidy (progestiny)– potlačení zánětu
• aldosteron– nejúčinnější mineralokortikoid– stimuluje reabsorpce Na+ v ledvinách přes Na+/K+ ATPasa– zvyšuje vylučování K+ a H+, nepřímo zvyšuje krevní tlak
• kalcitriol = hormon D– prekursorem vitamín D a D2
– endogenně syntetizován z 7-dehydrocholesterolu vlivem působení UV záření v kůži
– syntéza dokončena v játrech a syntetizován v ledvinách– absorpce Ca2+ a fosfátů ze střeva a jejich ukládání v kostech
![Page 18: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/18.jpg)
Syntéza kalcitriolu
cholesterol7-dehydrocholesterol
kalcitriol =hormon D
kůže
UV zářeníkůže
hydroxylace v játrech
kalciol kalcidiol
hydroxylace v ledvinách
vitamín D vitamín D2
![Page 19: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/19.jpg)
Androgeny - mužské pohlavní hormony• vznikají z progestagenů odstraněním 2 atomů C na C17 v
testes a ovariích• nejúčinnější testosteron – Leydigovy buňky testes• méně účinné – dehydroepiandrosteron, androstendion
pregnelononDHEA
dehydroepiandrosteron
androstendion
testosterondihydrotestosteron
![Page 20: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/20.jpg)
Estrogeny - ženské pohlavní hormony• vznikají z androgenů ve folikulech vaječníků (v jiných
buňkách než progesteron)
• přeměna – aromatizace kruhu A + ztráta C19– nejúčinnější estradiol– méně účinný estron a estriol
androstendion
estron
estriolestradiol
aromatasa
aromatasa
testosteron
![Page 21: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/21.jpg)
Fyziologická funkce pohlavních hormonů
• progesteron– syntéza kůra nadledvinek, žluté tělísko, placenta – změny děložní sliznice, implantace vajíčka, vývoj
mléčných žláz, udržuje těhotenství• estradiol
– nejaktivnější estrogen– syntéza: vaječník, placenta– kontrola menstruačního cyklu – proliferace endometria,
vznik sekundárních pohlavních znaků• testosteron
– nejaktivnější androgen– syntéza: Leydigovy buňky v testes– diferenciace embrya v samčí pohlaví, řídí
spermatogenesy a vznik ejakulátu, vývoj sekundárních pohlavních znaků
![Page 22: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/23.jpg)
Degradace steroidních hormonů
• velmi krátký poločas rozpadu• steranový skelet je velmi stabilní
a nelze jej rozštěpit• inaktivace steroidů většinou
zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A
• inaktivační reakce převládají v játrech
• konjugace s kyselinou glukuronovou nebo sírovou
• vzniklé konjugáty se vylučují z těla močí
![Page 24: Metabolismus steroidů](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062308/568134a2550346895d9ba365/html5/thumbnails/24.jpg)
Mechanismus působení steroidních hormonů
• přenášeny krví jako lipoproteiny
• procházejí cytoplasmatickou membránou
• receptory v cytoplasmě nebo v jádře
– malý počet: 1000 – 10.000
– vysoká afinita: 10-8 – 10-10 mol/L
– vysoká specifita
• receptory tvoří dimery
• transkripční faktory