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Dr. Max Müller-Mustermann
Metastasiertes Kolonkarzinom-Stellenwert der Onkologie-
Dr. Christian MüllerLtd. OberarztKlinik für internistische Onkologie und HämatologieKliniken Essen Mitte23.01.2016
12. Jahrestagung der Vereinigung der Koloproktologen an Rhein und Ruhr (VKRR^)
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Dr. Max Müller-Mustermann
Therapie Kolonkarzinom metastasiert:Möglichkeiten der Systemtherapie
FIRE- 32014AllRasWildtyp 33,1MonateTRIBE2015All RasWildtyp 37,1Monate
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Dr. Max Müller-Mustermann
MetastasiertesCRC
• Synchrone Metastasierung: • Operation Primarius: notwendig? wann?
• Resektable Lebermetastasen:• Primäre Resektion?• Perioperative Therapie?
• Potentiell sekundär resektable Lebermetastasen• Welche Therapie?• + ablative Verfahren?
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Dr. Max Müller-Mustermann
MetastasiertesCRC
Eine Erkrankung für die interdisziplinäre Therapie !
Fall 1:
48 Jahre, weiblich, ECOG 0
10/2013 ED Sigmakarzinom durch Anämie, Lebermetastasen in beiden Leberlappen
21.10.13 Lap. assist. Sigmaresektion, pT3 pN1 lokal R0 (extern)
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Dr. Max Müller-Mustermann
MetastasiertesCRC
Histopathologischer Befund:
pT3a, pN1a (1/14) V1 L1 V G2 lokal R0 cM1 (hep)
Mäßig differenziertes intestinales Adenokarzinom
Molekularpathologie:
K-RAS und N-RAS: Wildtyp
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Dr. Max Müller-Mustermann
MetastasiertesCRC
Primäre Tumorresektion:Indikation?S3
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Dr. Max Müller-Mustermann
MetastasiertesCRC
Primäre Tumorresektion:
• Metastasierung in der Regel prognostisch führend: primäre CTX gute Option
• Komplikationen durch Primarius selten <10 %
• Metaanalysen zeigen Vorteil für primäre Resektion Stillwell, A.P., P.G. Buettner, and Y.H. Ho, Meta-analysis of survival of patients with stage IV colorectal
cancer managed with surgical resection versus chemotherapy alone. World J Surg, 2010. 34(4): p. 797-807
Daten real?
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MetastasiertesCRC:PrimäreTumorresektion
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MetastasiertesCRC:PrimäreTumorresektion
Kontrolliert Randomisierte Studie:
Primäre Resektion vsprimäre ChemotherapieZiel:
Verbesserung Überleben 20 auf 26 MonateN: (693) 392 Patienten
Einschlusskriterien: Analog Vorgaben S3
Primärer Endpunkt: Überleben
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Dr. Max Müller-Mustermann
MetastasiertesCRC
Fall 1: Lebermetastasen: Resektabilität?
Ca. 8 Herde in beiden Leberlappen, alle peripher gelegen
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Dr. Max Müller-Mustermann
MetastasiertesCRC
Lebermetastasen: primäre Resektabilität?was tun?
Definition der Resektabilität?
wenn >30 % Lebergewebe erhalten kann (ESMO Guideline 2014)
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Dr. Max Müller-Mustermann
• Operabilität: Entscheidung lokaler Chirurg im MDT ; 1-4 Herde
• 18-80 J• WHO PS 0 bis 2• KM- CT, keine extrahep. Läsion
N= 364 78 Zentren Europa und Hong KongFolfox4 6 x prä und postop versus alleinige Resektion
Primärer Endpunkt: PFS
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Dr. Max Müller-Mustermann
Studien: Primär resektable Metastasen
Intend to treat PerProtokollOperierte
OP Periop OP periop
PFS3J% 28 35 33 42 42HR0·73p=0·02
OAS8,5JLongterm 2013
54M 62M - -
OAS5JOA8,5J
Longterm 2013Lancet
48% 51%
Primärer Endpunkt: PFS
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Dr. Max Müller-Mustermann
Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable
colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial
John Primrose The Lancet Oncology Volume 15, Issue 6, Pages 601-611 (May 2014) DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70105-6
Endpunkt: PFSN: 257 kRAS WTResektable Metastasen: MTD des Zentrums
Verschiedene CTX Optionen:1. FOLFOX2. XELOX3. FOLFIRI (Option nach Folfox adj.)
Randomisation Cetuximab ja/nein
Follow up 20,7 M
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Dr. Max Müller-Mustermann
Figure 2
The Lancet Oncology 2014 15, 601-611DOI: (10.1016/S1470-2045(14)70105-6) Copyright © 2014 Elsevier Ltd Terms and Conditions
New EPOC:
ExperimentellerArm mit Cetuximabsignifikant unterlegen!
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Dr. Max Müller-MustermannJCO Vol 33 No3 2015
Zahlreiche Kritikpunkte:- Keine geschulten Chirurgen (MDT lokal)- Ziel > 1cm im Gesunden: nur 33%- < 1cm 40 %- R1 8%- R1 je Arm 8% ohne 12 % mit Cetuxi- Kein Tumor: 15% warum??- Rezidive: nicht berichtet nach Ort/ Abstand
zu Resektion (R1)- ………
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Dr. Max Müller-MustermannCRS: preoperative clinical risk score (CRS) je ein Punkt:1. N+2. <12 Monate DFI3. > 1 Filia4. 1 Herd größer 5 cm5. CEA 200 ng/ml
CRS:Low 1-2High 3-5
KohortenstudieRetrospektiv 1985-1994N=612 mit 10 Y follow upN=102 alive nach 10 JahrenDavon 97% ohne Tumor
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Dr. Max Müller-Mustermann
MetastasiertesCRC
Fall 1: Lebermetastasen: Resektabilität nur grenzwertig gegebenPrimäre Chemotherapie empfohlen
Beginn Irinotecan/5FU/FA + Cetuximab (EGFR)
Gutes Ansprechen, gute Verträglichkeit.
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Dr. Max Müller-Mustermann
MetastasiertesCRC
Lebermetastasen: potentielle Resektabilität?
Welches Regime?
Kombinationsbehandlung mit potentiell hoher Resektionsrate einsetzen
Mit modernen Kombinationen können bis zu 80 % Remissionen erreicht werden!
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Dr. Max Müller-Mustermann
Rate der Leberresektionen nach Chemotherapie
G. Folprecht et al. Ann Oncol 2005;16:1311-1319
© 2005 European Society for Medical Oncology
UnselektionierteStudien
Selektionierte Studien
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Tumor Progression unter Chemotherapie:Kontraindikation für Resektion multipler Herde?
René Adam, MD, PhD, Gerard Pascal, MD, Denis Castaing, MD, Daniel Azoulay, MD, PhD, Valerie Delvart, Biostatistician, Bernard Paule, MD, Francis Levi, MD, PhD, and Henri Bismuth, MD, FACS Hon
Retropektive Analyse, N = 131; > 4 Herde, Verschiedene Protokolle
• Progress unter CTX ungünstig p < 0.0001 • Preop CA 19–9 p < 0.0001• Zahl resezierter Filiae p < 0.001
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MetastasiertesCRC
Fall 1: Lebermetastasen: Resektabilität nur grenzwertig gegebenPrimäre Chemotherapie empfohlen
11/13-01/14 Irinotecan/5FU/FA + Cetuximab: PR
02/2014 Offene Resektion Seg II III V VI VII IV z.T. R1
03/14 erstes Postop CT: V.a. neuen Herd VIIIpostop CTX gleiches Regime: Herd PR
06/14 Progress des Herdes VIII (solitär)08/14 RFA Seg VIII (Hämatom)
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MetastasiertesCRC:lokaleAblationCLOCCTrial:
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MetastasiertesCRC:lokaleAblationCLOCCTrial:
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MetastasiertesCRC:lokaleAblationCLOCCTrialupdate2015:
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MetastasiertesCRC:lokaleAblationCLOCCTrialupdate2015:
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MetastasiertesCRC
Fall 1:
10/14 Erneuter Progress Segment 1 (Resektion?)
11/14 1. Re Induktion gleiches Regime:
01/15 Partielle Remission: Pause (Erhaltungstherapie besser?)
07/15 Progress Leber und LK: 2. Re Induktion (Therapiewechsel?)
10/10 PR: Pause !
01/16 Progress nur Leber: deutlich in RFA Narbe
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MetastasiertesCRC
Fall 1:
01/2016 3. Re Induktion
FUFIRI und Cetuximab
Lebt 26 Monate seit Diagnose, ECOG 0
Wie geht es weiter?
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ESMO Guidelines metastasiertes CRC
Aktuelle Standardoptionen
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MetastasiertesCRCSalvage Optionen:
Regionaltherapie bei dominanter Lebermetastasierung (TACE)
Neue Substanzen „old school“:
- Ramucirumab (VEGF) RAISE, sec. Line
- TAS-102 RECOURSE last line
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Therapie Kolonkarzinom metastasiert:
Die personalisierte Therapie geht weiter !
Molekulare Marker:
Pflicht: All Ras Status: Mutation vs Wildtyp
Wildtyp profitiert deutlich von EGFR Substanzen
Kür: BRAF/ V600 Prognose schlecht: 3er ? Beva? EGFR?
Her2neu: Subgruppe 5% profitiert von Target off label!
MSI: Immuncheckpoint PD profitiert off label!
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Molekulare Marker beim CRC
Mikro Satelitten Instabilität MSI:
-sporadisch bei bis 12-17 % UICC II durch Promotor Hypermethylierung MLH1
Mikrosatelitten: 3 Gruppen:
-MSS stabil-MSI-L low frequency proficient MMR-MSI-H high frequenzy deficient MMR
-hereditäre (HNPCC) haben zu 90% MSI (Keimbahndefekt)
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Neue Trends:
Her2positive Karzinome: ca. 5 % positiv
Heracles Trial ASCO 2015J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 3508)
Trastuzumab und Lapatinib Doppelblockade
Phase II, „last line“ - AnsprechenN= 23
Ansprechen 34% PFS: 5,5 Monate
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Neue Trends:
MSI positive Karzinome: ca. 5 % positiv
LBA100: PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency - Pembrolizumab -Dung T. Lee, Baltimore, USA, et al.
PFS und OAS für MSI
Nicht erreicht!
HR PFS 0.13OAS 0.21
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Dr. Max Müller-Mustermann
Kolonkarzinom metastasiert:Zusammenfassung
• Deutlich verbessertes Gesamtüberleben durch verbesserte Medikamentöse Therapie möglich
• Personalisierte Medizin gewinnt Bedeutung
• Interdisziplinäre Behandlung kann Erkrankung „chronifizieren“
• Bestes Langzeitüberleben durch Nutzung aller Therapiemodalitäten
• Multidisziplinäres Team extrem wichtig
• Onkologe ist guter Moderator
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Dr. Max Müller-Mustermann
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!