UNIVERSITATEA ,,ALEXANDRU IOAN CUZA’’ DIN IAȘI

FACULTATEA DE CHIMIE

Specializarea Biochimie Tehnologică

Lucrare de licenţă

Coordonator ştiinţific,

Conf. Dr. Ionel Humelnicu

Absolvent, Buzatu Anca-

Alexandra

IAȘI

2015

Metode π electronice aplicate în studiul sistemelor

cu importanţă biologică

Cuprins

Cuprins........................................................................................................................................................3

Introducere..................................................................................................................................................4

Capitolul I. Elemente de teorie cuantică......................................................................................................7

I.1. Ecuaţia lui Schrödinger......................................................................................................................7

I.2. Aproximaţia Born-Oppenheimer.......................................................................................................8

I.3. Metoda câmpului self-consistent. Aproximaţia Hartree-Fock..........................................................9

I.4. Metoda orbitalelor moleculare a lui Roothaan................................................................................12

I.5. Baze de orbitale atomice.................................................................................................................13

I.6. Teoria funcţionalei de densitate....................................................................................................14

I.7. TDDFT..............................................................................................................................................17

Utilizări ale TDDFT.................................................................................................................................17

Capitolul II. Metode π electronice.............................................................................................................19

II.1 Metoda orbitalelor moleculare a lui Hückel (HMO).........................................................................21

II.2. Parametri şi descriptori ai reactivităţii chimice...............................................................................25

Capitolul III. Aspecte ale mecanismului acţiunii biologice.........................................................................33

III.1. Metode şi parametri în relaţiile cantitative; structură chimică-activitate biologică......................37

III.2. Utilizarea teoriei orbitalelor moleculare în determinarea relaţiilor cantitative structură-activitate...............................................................................................................................................................40

Bibliografie................................................................................................................................................42

Introducere

Biochimia cuantică încearcă să rezolve problemele biochimiei utilizând metode de

abordare ale chimiei cuantice. În general, biochimia, din punct de vedere didactic, poate fi văzută

ca o înlănţuire de reacţii chimice specifice chimiei organice. Spre deosebire de chimia organică,

interpretarea reacţiilor chimice este una mult mai complexă în sensul că în sistemele biologice

reacţia chimică este un proces mult mai complex. În astfel de sisteme, centrele de reacţie sunt în

anumite zone a unor structuri supramoleculare, iar adeseori reacţiile se petrec la suprafaţă sau în

vecinătatea unor membrane.

O reacţie într-un sistem de importanţă biologică poate conduce la produşi ce sunt

reactanţi în alte reacţii sau pot activa anumite enzime utilizând alte procese chimice. Ţinând cont

de aceste aspecte, o reacţie chimică într-un sistem biologic trebuie privită în toată această

complexitate de reacţii şi activări enzimatice, o multitudine de procese biologice şi chimice şi nu

privite în sensul strict de reacţie de chimie organică. Prin urmare, sistemele biologice sunt mult

mai complexe decât un sistem chimic ce este reprodus într-un laborator. Pentru a simula un

sistem biologic, datele iniţiale de care trebuie să se ţină cont sunt în număr foarte mare pentru ca

sistemul simulat să reproducă cât de cât realitatea. În aceste condiţii se pune întrebarea dacă un

sistem complex cum este viaţa poate fi redus la un sistem de laborator care să fie analizat din

punct de vedere fizic sau chimic. Cu aceste precizări ne punem întrebarea: Cum poate fi utilă

chimia cuantică biochimiei?

Chimia cuantică poate furniza o serie de informaţii şi de proprietăţi ale sistemelor

biologice de a prevedea anumite comportamente ale structurilor moleculare în anumite condiţii

de mediu. Astfel, chimia cuantică furnizează informaţii legate de sinteza reacţiilor de oxido-

reducere, efectul termic al unei reacţii, reactivitatea unor centre de reacţie, rolul solventului

asupra comportamentului unui anumit reactant, poate elucida mecanismul reacţiei chimice, poate

investiga un sistem molecular ce poate fi abordat, exprimând sau utilizând alte modalităţi de

lucru.

Ceea ce permite chimia cunatică la momentul actual, este să explice mărimea

constantelor de viteză ale diferitelor reacţii elementare şi variaţia acestora, determinată de

modificări ale moleculelor, iar uneori să şi prevadă semicantitativ variaţiile respective. Acest

lucru este deosebit de util pentru biochimie, unde avem de-a face deseori cu interacţii între

molecule în situaţii speciale (de exemplu: orientări reciproce fixe) care nu se pot studia deloc sau

numai foarte greu în chimia organică experimentală. Chimia cuantică permite să se evalueze şi

energiile de interacţie dintre molecule (care nu reacţioneză chimic) pe baza unor parametri

calculaţi pentru aceste molecule; asemenea energii de interacţie, determină echilibrele de

asociere, de precipitare.

Astfel, chimia cuantică ne poate furniza multe date privind procesele elementare de

reacţie şi interacţiile asociative dintre biomolecule. În special, chimia cuantică ne uşurează

enorm munca de sistematizare a datelor experimentale existente, referitoare la aceste procese,

obţinerea unor regularităţi pe baza unui număr nu prea mare de asemenea date experimentale.

Specificitatea de interacţie este în fond, o problemă de afinităţi chimice diferite, de exemplu a

enzimei pentru substratul pe care îl transformă, comparativ cu afinitatea pentru celelalte specii

moleculare similare existente în celulă. Tratarea acestor procese nu poate fi redusă la chimia

cuantică a sistemelor respective, dar metodele chimiei cuantice, împreună cu alte metode ale

chimiei fizice şi cu unele regularităţi empirice, folosite în special pentru efectuarea unor

simplificări în cadrul acestor metode, constituie împreună acest mod de tratare.

Dezideratul major al chimiei cuantice constă în necesitatea de a calcula nivele de energie

și funcții de undă prin metode ab initio. Metodele semiempirice se caracterizează prin aceea că

nu se iau în considerare toți electronii din sistem, nu se calculeză toate integralele, unele se

neglijeză, iar altele se aproximează, fie prin diferitele relații ce conțin o serie de parametrii având

semnificații experimentale, ori li se dau diferite valori parametrizate în așa fel încât să se obțină o

concordanță cât mai bună cu datele experimentale.

Metodele semiempirice au constituit un vast câmp de aplicații ale chimiei cuantice; în

același timp este de subliniat faptul că aceste metode sunt aplicabile pentru moleculele de

dimensiuni considerabile, cum ar fi polimerii de interes biologic.

Dintre numeroasele metode semiempirice vom descrie numai Metoda Hückel, metodă

care la ora actuală, deși nu prezintă o importanță deosebită, constituie totuși un bun model pentru

a ilustra modul de calcul al orbitalelor moleculare și a energiilor corespunzătoare într-un mod

aproximativ. Metoda Hückel folosită în cadrul sistemelor aromatice și utilizată pentru a prezenta

parametrii de reactivitate, are o importanță istorică și o aplicabilitate limitată. Actualmente,

această metodă este utilizată doar pentru a obține o primă structură și un prim set de coeficienți

ce vor fi ulterior supuși procesului de optimizare. Simplitatea acestei metode este dată de faptul

că sunt considerați doar electronii de tip π și sunt neglijate interacțiunile dintre electroni.

Capitolul I. Elemente de teorie cuantică

I.1. Ecuaţia lui Schrödinger

Pentru descrierea completă a distribuţiei electronice moleculare se folosesc metodele

mecanicii moleculare, prin rezolvarea ecuaţiei lui Schrödinger nerelativiste şi independente de

timp care poate fi scrisă sub forma:

(1.1)

unde reprezintă operatorul energiei totale a sistemului, hamiltonianul şi poate fi scris ca o

sumă de termeni ce corespund energiilor cinetice şi potenţiale ale electronilor şi nucleelor din

moleculă:

(1.2)

Primul termen reprezintă energia cinetică a electronilor, al doilea termen energia cinetică

a nucleelor, al treilea termen potenţialul datorat atracţiei coulumbiene dintre electroni şi nuclee,

al patrulea termen energia de repulsie dintre electroni, iar ultimul termen reprezintă energia de

repulsie coulombiană dintre nucleele moleculei.

Pentru un sistem molecular cu N electroni şi M nuclee, termenii hamiltonianului

molecular din relaţia (2) sunt exprimaţi utilizând sistemul de unităţi atomice:

(1.3)

În ecuaţia (1.3) prin litere mici (i,j) sunt reprezentaţi electronii moleculei şi cu litere mari

(A,B) sunt reprezentate nucleele din molecule, iar reprezintă raportul dintre masa moleculei

şi masa electronului.

Astfel, dacă cunoaştem forma exactă a hamiltonianului pentru un sistem molecular,

teoretic putem determina energia totală şi funcţia de undă pentru sistemul considerat. Cu cât

sistemele considerate sunt mai complexe, cu atât rezolvarea ecuaţiei lui Schrödinger pentru

aceste sisteme este mai dificilă, motiv pentru care se apelează la aproximări care să simplifice

aceste ecuaţii şi să păstreze cât mai mult esenţa proceselor fizice caracteristice pentru aceste

sisteme. Rezolvarea ecuaţiei este dificil de abordat şi de aceea se

recurge la o primă aproximaţie: Born-Oppenheimer.

I.2. Aproximaţia Born-Oppenheimer

Pentru calculul stărilor cuantice ale sistemului şi cel al nivelelor de energie şi al funcţiilor

de undă, se apelează la o primă aproximaţie pentru rezolvarea ecuaţiei lui Schrödinger,

aproximaţia Born-Oppenheimer care separă mişcarea electronică de cea nucleară.

Masa electronului este mult mai mică în comparaţie cu cea a nucleului şi într-o primă

aproximaţie se poate considera că într-un sistem molecular mişcarea nucleelor este mult mai

lentă decât mişcarea electronilor, ceea ce permite a se considera că nucleele rămân într-o poziţie

fixă, iar din punct de vedere fizic aceste două mişcări pot fi tratate independent. În concluzie,

mişcarea electronilor se adaptează rapid mişcării nucleare, adiabatic.

Pentru un asemenea sistem ecuaţia lui Schrödinger se poate scrie pe componentele sale:

nucleară şi electronică:

(1.4)

Relaţia (1.4) defineşte hamiltonianul sistemului electronic:

(1.5)

Funcţia totală pentru sistemul electrono-nuclear este dată de relaţia:

(1.6)

Pentru rezolvarea acestei ecuaţii se sugerează separarea variabilelor electronice de cele

nucleare. Observaţia importantă de la care pleacă aproximaţia Born-Oppenheimer, constă în

faptul că într-un sistem molecular forţele care acţionează asupra nucleelor sunt comparabile ca

intensitate cu cele care acţionează asupra electronilor.

Funcţia de undă ce descrie mişcarea nucleară admite o primă aproximare (=const.)

obţinându-se astfel o funcţie de forma:

(1.7)

În aproximaţia Born-Oppenheimer rezolvarea ecuaţiei lui Schrödinger se reduce la

rezolvarea unei ecuaţii corespunzătoare subsistemului electronic, într-un context nuclear fixat.

I.3. Metoda câmpului self-consistent. Aproximaţia Hartree-Fock

Metoda Hartree-Fock constituie baza tuturor metodelor actuale de calcul a structurii

electronice, a sistemelor atomice şi moleculare.

Pentru un sistem atomic cu mai mulţi electroni, neglijând spinul electronilor şi considerând

numai interacţiunile principale din sistem, expresia hamiltonianului este:

(1.8)

Rezolvarea ecuaţiei lui Schrödinger cu dat de relația (1.8), comportă dificultăţi datorită

termenului ce redă repulsiile dintre electroni pentru că el depinde simultan de coordonatele a

două particule. Funcţia de undă a unui astfel de sistem, sub formă de determinant Slater, este

dată de expresia:

(1.9)

unde sunt spin-orbitale, adică produsul unei funcţii spaţiale cu cel al unei

funcţii de spin. Cu expresia funcţiei de undă din relaţia (1.9), ecuaţia lui Schrödinger (1.1) se

reduce la un sistem de ecuaţii de forma:

(1.10)

Relaţia (1.10) reprezintă o ecuaţie de valori proprii şi funcţii proprii şi este cunoscută sub

numele de ecuaţia Hartree-Fock, fiind operatorul Fock, este o spin-orbitală, iar reprezintă

energiile orbitale.

Pentru un sistem cuantic complet ocupat, cu spinul eliminat, se obţine următoarea

expresie pentru energie:

(1.11),

unde:

(1.12)

Integrala Coulombiană din relaţia (1.11) are semnificaţia energiei clasice de repulsie

dintre electroni şi este definită prin următoarea expresie:

(1.13)

Integrala de schimb:

(1.14)

Nu are analogie în fizică clasică şi exprimă corelaţia dintre doi electroni cu acelaşi număr

cuantic magnetic de spin, unde după eliminarea spinului integralele conţin orbitalele spaţiale şi

se ajunge la forma finală a energiei electronice totale pentru sistemul:

(1.15)

Această relaţie arată că energia electronică totală nu este egală doar cu suma energiilor

orbitalelor uni-electronice .

Deficienţe ale aproximaţiei Hartree-Fock

Mişcarea electronilor este corelată, în sensul că prezenţa instantanee a unui electron într-

un punct împiedică alţi electroni să se afle în vecinătatea acestuia. Corelaţia electronică dinamică

definită astfel, este abordată de aproximaţia Hartree-Fock doar pentru electronii cu spin paralel.

Descrierea stării electronice printr-un singur determinant Slater, nu ţine seama de corelaţia

statică. Energia Hartree-Fock , diferă de energia exactă , şi atunci vom defini energia de

corelaţie:

(1.16)

se consideră a fi energia exactă nerelativistă, nefiind egală cu energia măsurată experimental.

Deoarece energia Hartree-Fock se obţine printr-o metodă variaţională, aceasta va fi superioară

energiei exacte , astfel energia de corelaţie va fi totdeauna negativă.

În cazul unui sistem atomic energia calculată prin metoda Hartree-Fock reprezintă 99%

din , aceasta având o eroare de aproximativ 1% ce este dată de . Deşi aceasta poate fi

considerată o precizie acceptabilă pentru energia totală, în diferite aplicaţii poate conduce la erori

semnificative. A calcula energii de legătură prin metoda Hartree-Fock, adică făcând diferenţe

dintre energiile moleculare şi energiile atomice, se dovedeşte a fi o cale nerealistă. Există moduri

de a îmbunătăţi funcţiile de undă şi energiile Hartree-Fock pentru a descrie corect corelaţia

electronică. Ideea de bază constă ca, aceste funcţii de undă îmbunătăţite să reflecte mişcarea

corelată a electronilor, ei nu se pot apropia unul de altul la orice distanţă, pentru că au aceeaşi

sarcină.

Metodele care urmăresc îmbunătăţirea rezultatelor obţinute prin aproximaţia Hartree-

Fock, se regăsesc sub denumirea de metode post Hartree-Fock şi includ interacţiunea

configuraţională (CI), Complete Active Space SCF (CAS-SCF) sau metode perturbaţionale ca

Møller-Plesset 2 (MP2) sau 4 (MP4). Dezavantajul acestor metode este acela că sunt foarte greu

de aplicat pentru orbitale moleculare, fiind metode de calcul costisitoare în cazul moleculelor ce

conţin mai mult de 10 atomi grei.

I.4. Metoda orbitalelor moleculare a lui Roothaan

Rezolvarea ecuaţiilor Fock (10) poate fi simplificată dacă orbitalele moleculare care se

caută ca soluţii ale acestor ecuaţii, se dezvoltă într-o bază alcătuită din orbitale atomice,

cunoscute:

(1.17)

Rezolvarea problemei centrale în calculul structurii electronice moleculare se reduce la

rezolvarea coeficienţiilor , pentru a obține orbitalele moleculare .

Datorită modului de căutare a orbitalei moleculare, această metodă se întâlneşte în literatura de

specialitate sub denumirea de MO-LCAO: Molecular Orbital- Linear Combination of Atomic

Orbitals.

Luând în calcul relaţia (17), ecuaţia Hartree-Fock (10) devine:

(1.18)

Ţinând cont de operatorul Fock se obţine:

(1.19)

Aceste ecuaţii poartă numele sub denumirea de ecuaţii Roothaan, fiind un sistem de ecuaţii

algebrice liniare şi omogene, în necunoscutele .

Rezolvarea sistemului de ecuaţii Roothaan, în condiţiile în care matricea de acoperire este

ortogonală, este echivalentă cu găsirea vectorilor şi valorilor proprii ale matricei Fock, .

În concluzie, prin introducerea aproximaţiei LCAO-MO, Roothaan a convertit sistemul

de ecuaţii integro-diferenţiale Hartree-Fock într-un sistem de ecuaţii algebrice reprezentate prin

relaţia (1.19).

I.5. Baze de orbitale atomice

Orbitalele atomice din combinaţiile liniare din relaţia (1.17) pot fi funcţii de tip

hidrogenoid sau funcţii care să reproducă distribuţia spaţială a orbitalelor de tip hidrogenoid, dar

să fie mai uşor de integrat. Două moduri diferite de a construi orbitale atomice constau în

reproducerea orbitalelor hidrogenoide, folosind funcţii de tip Slater (STO) sau Gauss (GTO).

Slater a sugerat că orbitalele atomice ale unui atom de hidrogen obţinute din soluţiile ecuaţiei lui

Schrödinger pot fi folosite ca seturi de bază. Expresia acestor tipuri de orbitale Slater (STOs)

sunt date de ecuaţia:

(1.20)

unde N reprezintă constanta de normalizare, r este distanţa electrono-nucleară, n este numărul

cuantic principal al orbitalelor de valenţă, iar este exponentul orbital Slater. Armonica funcţiei

sferice depinde de momentul unghiular l şi momentul magnetic m, numite numere

cuantice. Utilizarea STO în chimia computaţională este limitată deoarece STOs nu oferă o soluţie

analitică valabilă pentru calculul integralelor tetra-centrice. Pentru ca STOs să fie o soluţie

analitică se transformă în . Astfel, funcţiile orbitalelor atomice sunt alese să aibă forma

unei funcţii gaussiene. Prin urmare se înlocuieşte STOs cu GTOs ce depinde de coordonate

carteziene:

(1.21)

unde i, j şi k sunt numere întregi pozitive şi . Exponentul controlează lăţimea

GTO.

Utilizarea orbitalelor de tip Slater sau Gauss prezintă o serie de avantaje , dar şi dezavantaje:

La orbitalele Slater dependenţa exponenţială in raport cu r conduce la obţinerea unor

rezultate similare utilizării orbitalelor de tip hidrogenoid şi asigură o convergenţă rapidă cu

creşterea distanţei r. Un dezavantaj major este acela că integralele tri şi tetracentrice nu pot fi

rezolvate pe cale analitică. Aceste orbitale pot fi aplicate cu mare acurateţe în calcule ale

sistemelor aromatice şi biatomice, dar pot fi recomandate și pentru calcule semiempirice în cazul

neglijării integralelor tri- şi tetra-centrice.

Prin intermediul orbitalelor Gauss pot fi rezolvate integrale multicentrice, utilizând soluţii

analitice sau pot fi utilizate sub formă de combinaţii liniare. Un deficit al acestor orbitale este

acela că nu pot reproduce corect comportarea electronilor în imediata vecinătate a nucleului. Un

alt dezavantaj este acela că converge rapid cu creşterea distanţei şi nu determină efectul de coadă

al orbitalelor atomice. Orbitalele Gauss sunt recomandate pentru micşorarea timpului de

rezolvare al integralelor, pentru utilizarea de seturi de funcţii de bază, sau pentru rezolvarea

integralelor multicentrice.

Utilizarea orbitalelor de tip Slater pentru obţinerea orbitalelor moleculare este

anevoioasă, necesitând un timp mare de calcul, dar rezultatele obţinute sunt similare cu cazul în

care sunt utilizate orbitale de tip hidrogenoid. În mod obişnuit, în calculele cuantice nu sunt

utilizate orbitale de tip Slater sau Gauss. Îmbunătăţirea acurateţei calculelor se face utilizând

combinaţii liniare de orbitale atomice de tip Gauss pentru a reproduce sau simula o orbitală de tip

Slater.

În literatura de specialitate, utilizarea unei combinaţii de mai multe orbitale de tip Gauss

în a simula o orbitală de tip Slater se notează STO-nG, în care n reprezintă numărul de funcţii

Gauss utilizate pentru a reproduce o funcţie Slater. Odată cu creşterea numărului de funcţii

Gaussiene, acoperirea sau fitarea funcţiei Slater este mai bună, apare astfel tendinţa de a utiliza

mai multe funcţii Gauss pentru a reproduce o funcţie de tip Slater. Crescând numărul de funcţii

Gaussiene, vom observa că timpul de calcul va fi mai redus decât în cazul utilizării funcţiei de tip

Slater.

În concluzie, avantajul pe care îl prezintă GTOs faţă de STOs este acela că funcţia

conţine , iar integrala unui produs de două sau mai multe funcţii gaussiene se poate calcula

folosind formulele analitice de cuadratură gauss. Dezavantajul la GTOs este că nu reprezintă

bine densitatea electronică reală, aceasta fiind reprezentată mai bine prin intermediu teoriei

funcţionalei de densitate.

I.6. Teoria funcţionalei de densitate

O metodă alternativă de investigare a structurii şi proprietăţilor moleculare care s-a

dezvoltat foarte mult în ultimul timp, este cunoscută sub numele de metoda funcţionalei de

densitate. Această metodă poate fi încadrată în clasa metodelor de tip ab initio. Utilizarea acestor

metode pentru obţinerea rezultatelor similare cu cele din metodele Hartree-Fock, adeseori este

mult mai bună şi cu un timp de calcul mult mai redus.

În metodele Hartree-Fock toate calculele obţinute sunt axate pe obţinerea unor funcţii de

undă cât mai exacte, variabila de bază în aceste calcule fiind constituită din funcţia de undă, care

pentru un sistem de N electroni depinde de 4N variabile (3N variabile spaţiale şi N variabile de

spin), dacă se exclude variabila de spin metoda de calcul Hartree-Fock va depinde doar de 3N

variabile. Teoria funcţionalei de densitate este descrisă de densitatea de sarcină , o funcţie

de trei variabile spaţiale care reflectă distribuţia electronilor într-o anumită stare a sistemului,

care poate fi evidenţiată experimental, fiind uşor de vizualizat.

Metoda DFT urmăreşte să găsească funcţionala de densitate a energiei totale a sistemului,

iar apoi minimizarea acesteia cu restricţiile impuse asupra densităţii electronice, găsindu-se

densitatea electronică pentru starea fundamentală prin intermediul căreia se calculează proprietăţi

de interes. Pentru a exprima densitatea electronică prin intermediul funcţiei de undă, considerăm

un sistem molecular constituit din N electroni şi notăm prin coordonatele spaţiale şi de spin

ale electronului i, unde prin s-a notat variabila de spin. Astfel,

funcţia de undă electronică va depinde de coordonatele spaţiale şi de spin al tuturor electronilor,

fiind o funcţie de forma:

(1.22)

Expresia Hamiltonianului electronic în unităţi atomice este de forma:

(1.23)

unde:

(1.24)

reprezintă energia potenţială de interacţiune a electronului i cu nucleele de sarcină . are

semnificaţia de densitate de probabilitate, fiind descrisă sub forma:

(1.25)

Aceasta reprezintă probabilitatea de a găsi simultan electronii 1, 2,... , N în elementele de volum

spaţiale şi de spin , unde:

(1.26)

Integrând relaţia (1.25) după variabilele spaţiale şi de spin al tuturor electronilor se obţine

condiţia de normare:

(1.27)

care reprezintă probabilitatea de a găsi cei N electroni în spaţiu indiferent de spin. Conceptul de

bază ce stă la baza teoriei DFT, densitatea electronică , este dată de ecuaţia:

(1.28)

reprezintă probabilitatea de a găsi oricare din cei N electroni în elementul de volum cu

spin arbitrar, în timp ce restul de N-1 electroni au poziţii şi spini arbitrare în starea descrisă de

funcţia . Doar integrala multiplă din (28) reprezintă probabilitatea ca un anume electron să se

găsească în elementul de volum . Densitatea electronică este o cantitate pozitivă şi este o

funcţie de trei variabile spaţiale care se anulează la infinit:

Dacă se integrează după variabilele spaţiale ale unui electron, conduce la numărul total de

electroni, scris sub forma generală:

(1.29)

Mai mult, prezintă maxime locale care corespund coordonatelor nucleelor.

Pe de altă parte, densitatea electronică ne dă toate informaţiile necesare pentru a construi

Hamiltonianul electronic, pentru a rezolva ecuaţia lui Schrödinger şi a determina funcţia de undă

şi a energiei totale a sistemului. Energia totală a sistemului este de forma:

(1.30)

Unde include contribuţia energiilor de schimb şi de corelare prin care se deosebeşte expresia

energiei totale de cea din teoria Hartree Fock, unde se ia în considerare doar termenul de schimb.

I.7. TDDFT

Formalismul Kohn-Shan se limitează la descrierea stării fundamentale a unui sistem.

Problemele dependenţei de timp a moleculei într-un câmp electric extern sau fotoabsorbant nu

sunt la îndemână cu DFT, aceste probleme putând fi tratate prin intermediul dependenţei de timp

extinse a DFT. Deşi aceste două teorii par similare la prima vedere, fizica referitoare la

funcţionale de exemplu, diferă semnificativ.

Teoria TDDFT se bazează pe rezolvarea ecuaţiei lui Schrödinger dependente de timp:

(1.31)

Dacă sistemul evoluează de la o stare staţionară la alta, densitatea electronică este dependentă de

timp:

(1.32)

Relaţia (1.32) dă posibilitatea găsirii oricărui electron în elementul de volum .

Utilizări ale TDDFT

Simularea de spectre UV-vis în chimia computaţională este deosebit de atrăgătoare,

deoarece abordările moderne sunt capabile să ofere rezultate cu o precizie comparabilă cu cea

obţinută de experimente. În acest sens, metode bazate prin intermediul teoriei dependenţei de

timp extinse a DFT (TD-DFT) oferă rezultate foarte precise şi acurateţe mai bună. Metodele

cuantice ce permit calcularea de tranziţii electronice dau energiile prin urmare, lungimea de undă

a radiaţiilor corespunzătoare. Intensităţile benzilor de absorbţie sunt apoi evaluate prin tăria

oscilatorului, acesta din urmă fiind obţinut de la momentele de tranziţie.

(1.33)

Unde şi e sunt masa, respectiv sarcina electronului, iar absorbţia simulată. Calculând

raportul din relaţia (1.33), ce conţine doar constante, se va scrie:

(1.34)

În practică pentru tranziţiile de dipol electric permise şi pentru tranziţiile

interzise.

În acest context, o abordare integrată a fost dezvoltat pentru simularea spectrelor de

absorbţie UV-vizibil. Pornind de la tranziţiile obţinute prin TD-DFT, se obţine spectrul

electronic apoi, prin optimizarea fiecărei funcţii Gauss. O astfel de procedură de calcul este

capabilă de a creşte în mod semnificativ acordul dintre spectrul experimental şi cel teoretic.

Capitolul II. Metode π electronice

Majoritatea sistemelor cu importanţă biologică au ca structură cicluri aromatice. Proprietăţile acestor sisteme aromatice sunt considerate a fi determinate de electronii π, unele dintre proprietăţile specifice ciclurilor aromatice sunt:

1. Au nucleele atomilor situate în acelaşi plan, sunt deci planare, abaterea de la planeitate fiind considerată neglijabilă.

2. Pentru aceste molecule există în general mai multe moduri de reprezenta legăturile simple şi duble astfel încât să fie satisfăcute valenţele atomilor.

3. Energetic sunt mai stabile decăt este de aşteptat pe baza aditivităţii energiilor legăturilor. Această extrastabilitate se exprimă prin ceea ce se cunoaşte sub numele de energie de rezonanţă, termen mult utilizat în chimia organică

4. În general lungimile legăturilor sunt specifice. De exemplu, în benzen toate cele 6 legături C-C au lungimea 1,397 Å, neputând să fie considerată nici legătura simplă, care are distanţa C-C de 1,53 Å, dar nici dublă, unde distanţa corespunzătoare este de 1,34 Å.

5. Moleculele au proprietăţi de reactivitate caracteristice. De exemplu, se ştie că în seria aromatică, reacţiile de substituţie sunt cele caracteristice şi nu cele de adiţie specifice, în general pentru sistemele nesaturate.

6. Au proprietăţi spectrale uşor de investigat, chiar cu spectrofotometre mai puţin performante, deoarece absorb radiaţii în domeniul ultravioletului apropiat (lungimea de undă λ fiind cuprinsă aproximativ în intervalul 200 -350 nm). Pe de altă parte, moleculele saturate absorb în ultravioletul îndepărtat (sub 200 nm), accesibil doar unor aparate spectrale mai greu accesibile deoarece necesită instalaţii în vid.

Toate aceste proprietăţi sunt considerate a fi determinate de existenţa electronilor π în sistem, aceşti electroni sunt delocalizaţi, sunt mai mobili, mai polarizabili şi în consecinţă, proprietăţile reactive sunt dictate de aceştia. Considerându-se aceste aspecte, se poate face o separare a sistemului σ electronic de cel π electronic. Separabilitatea sistemului σ-π implică anumite considerente la nivel Hamiltonian şi funcţiei de undă în rezolvarea ecuaţiei lui Schrödinger.

(2.1)

Hσ-π reprezintă hamiltonianul interacţiunii dintre electronul de tip π si cel σ. Acest termen este cel care face ca rezolvarea ecuaţiei lui Schrödinger să fie dificilă deoarece depinde simultan

de coordonatele a doi electroni. Din această cauză într-o primă aproximaţie se neglijează acest termen , constituind baza aproximaţiei π electronice.

(2.2)

Dacă hamiltonianul depinde de anumite coordonate particule, atunci şi funcţia de undă trebuie să depindă de acelaşi parametru.Ţinând cont de relaţia de mai sus, se pote obţine:

(2.3)

Având aceste considerente, în urma calculelor ecuaţiilor determinate anterior, se vor obţine ecuaţii de tip Schrödinger câte una pentru fiecare sistem în parte.

(2.4)

Deoarece se consideră că sistemele aromatice sunt date de sistemele π electronice, se va neglija relaţia anterioară, rezolvându-se doar ecuaţia de tip Schrödinger ce ia în calcul doar electronii de tip π.

(2.5)

unde n, π reprezintă numărul de electroni π din sistem, i, j distanţa dintre electronii i şi j.

(2.6)

, reprezintă energia cinetică a electronilor de tip π notat cu i într-un potenţial creat de

miezul molecular, prin urmare într-o primă aproximare sistemul σ electronic a fost neglijat, dar se regăseşte în potenţialul considerat în a descrie energia cinetică a electronilor π.

Metodele π electronice sunt metode aproximative care sunt utile actualmente ca metode de prim calcul în metode mai elaborate de tip ab initio.

II.1 Metoda orbitalelor moleculare a lui Hückel (HMO)

Teoria orbitalelor moleculare ale lui Hückel este prima teorie din punct de vedere istoric

aplicată studiului sistemelor moleculare aromatice. Aceasta este o metodă des utilizată și

actualmente ca o primă metodă în calcule de tip ab initio, per total conținând o serie de

aproximații.

Aproximația σ−π. Baza fizică pentru înțelegerea celor ma multe dintre proprietățile

menționate o constituie aproximația π – electronică, prin care se înțelege că abordarea teoretică,

adică în fond, calculul orbitalelor moleculare și a energiilor corespunzătoare pornește de la

separabilitatea σ – π. Din punct de vedere experimental, se evidențiază prin numeroase

investigații chimice și spectrale, că proprietățile principale ale moleculelor conjugate pot fi

atribuite în cea mai mare măsură electronilor π. Prin urmare, pentru investigarea teoretică a

sistemelor conjugate se poate porni cu un Hamiltonian de forma:

(2.7)

În această relație se referă numai la electronii σ, numai la electronii π, iar reprezintă interacțiunea coulumbiană dintre cele două sisteme electronice. Aproximația π – electronică se exprimă prin

(2.8)

Adică se neglijează interacțiunea dintre cele două sisteme electronice, astfel încât, în Hamiltonianul (2.7) rămân numai primii doi termeni.

Ținând cont de (2.8), ecuația lui Schrӧdinger devine

(2.9)

Ținând cont și de semnificația operatorilor și ,

; ,(2.10)

Caz în care, ecuația (2.9) se scindează în două, anume

(2.11)

(2.12)

Aceste două ecuații exprimă, în esență, baza aproximației π – electronice sugerând că sistemele σ

și π pot fi investigate separat.

Pentru rezolvarea ecuației π–electronice, se notează cu nπ, numărul de electroni π dintr-un

sistem considerat atunci, în conformitate cu modelul propus, se formulează pentru Hamiltonianul

π – electronic o expresie de forma

(2.13)

unde, , reprezintă energia cinetică a electronului π notat cu i, reprezintă energia

potențială a acestui electron în câmpului miezului format din nucleele atomice, electronii

interiori și cei care participă la formarea legăturilor σ, iar ultimul termen reprezintă energia de

repulsie coulumbiană dintre electronii π.

Neglijarea interacțiuniulor dintre electroni. În metoda Hückel interacțiunile dintre

electroni sunt neglijate, cu toate acestea pot fi considerate într-un model hamiltonian de forma

(2.14)

Unde consideră într-un oarecare mod și efectul interacțiuniunilor de repulsie dintre

electronii π. În fapt, metoda lui Hückel nu specifică nici o formă explicită pentru acest operator.

În esență, este o suma de operatori uni-electronici (aceștia nu depind de spin)

; ; ; (2.15)

unde, sunt funcții de undă ce depind de coordonatele unui singur electron, deci sunt orbitale

moleculare și satisfac o ecuație Schrӧdinger de forma

(2.16)

unde Ei sunt energiile orbitale corespunzătoare.

Aproximația MO-LCAO. Orbitalele moleculare , din ecuația (2.16) se construiesc sub

formă de combinații liniare de orbitale atomice. Drept bază de orbitale atomice se utilizează

orbitalele 2pz., notând aceste orbitale cu φs, vom avea

(2.17)

unde suma se extinde pentru toate orbitalele atomice din bază. Conform ecuației (2.17) şi (2.16)

avem

(2.18)

(2.19)

sau

(2.20)

Avem, prin urmare, un sistem de ecuații algebrice liniare și omogene pentru coeficienții orbitali

necunoscuți cis, sistem care admite soluții diferite de soluția banală cand

det|hrs-EiSrs|=0 (2.21)

Subliniem că dacă avem n orbitale atomice de bază atunci în ecuațiile (2.20) si (2.21) r, s și i iau

valorile 1, 2, …, n. Discuțiile referitoare la rezolvarea ecuațiilor (2.20) și (2.21) sunt similare cu

cele din cazul metodei Roothaan.

Aproximația referitoare la elementele de matrice care apar in (2.20) și (2.21). Subliniem,

mai întâi, că sistemul Hückel, redat prin ecuațiile (2.20) - (2.21), se poate obține direct prin

sistemul Roothan, ecuația (1.19), neglijând interacțiunile dintre electroni, elementul de matrice

Frs, devine:

Frs=Hrs (2.22)

În cazul metodei Hückel

. (2.23)

Referitor la elementele de matrice care apar în ecuațiile (2.20) și (2.21), în metoda H ü ckel se fac

o serie de aproximații, precum și notații specifice.

1) Integrala

(2.24)

Poartă denumirea de integrala coulumbiană și se consideră un parametru empiric pentru atom,

având aceiași valoare, notată simplu cu α, pentru toți atomii de carbon aflați în situații fizice

identice din sistemul conjugat, cum ar fi atomii de carbon de benzen. Ținând cont de structura

operatorului (i) precum și de ecuația (2.16) se poate aprecia că semnificația fizică a integralei

coulumbiene, αr, este aceea a energiei electronului care evoluează în câmpul miezului atomic de la care

provine orbitala atomică corespunzătoare, fiind prin urmare o cantitate negativă.

2) A doua aproximație referitoare la elementele de matrice din (2.20) și (2.21) se referă la

integrala

(2.25)

care se denumește integral de rezonanță, sau de legătură și se consideră o proprietate empirică a unei

legături din sistemul conjugat. Aceasta se notează cu βrs, și ca semnificație se poate considera că este

energia electronului care evoluează simultan în câmpul miezurilor atomice la care sunt centrate orbitalele φr, respectiv φs, fiind tot o cantitate negativă. Aproximația utilizată se exprimă prin

βrs = {β , dacă miezurile atomice corespunzătoare lui φr , și φs ,

formează o legătură dinsistemul π−electronic¿0 , înrestul cazurilor

(2.26)

Parametrul β se consideră că are aceiași valoare pentru toate legăturile identice din sistem.

3) Integrala de acoperire Srs, se aproximează prin

(2.27)

În baza acestei aproximații condiția de ortonormare pentru orbitalele moleculare devine

(2.28)

(2.29)

unde coeficienții orbitali au fost considerați reali.

Spre deosebire de metoda Hückel care neglijează interacţiunile dintre electroni, metoda

SCF-PPP (Self Consistent Field – Pople, Pariser, Parr) pe lângă faptul că ia în considerare aceste

interacţiuni utilizează şi o serie de integrale, ce intervin în calcule, evaluate semiempiric ceea ce

face ca rezultatele obţinute cu ajutorul acestei metode să fie mai apropiate de cele experimentale.

Acesta metodă se bazează pe aproximaţiile introduse îm 1953 de Pople în sistemul de

ecuaţii Roothaan şi pe evaluarea semiempiricăa integralelor de repulsie propuse de Pariser şi Parr

şi reprezintă un pas important în direcţia perfecţionărilor metodelor de calcul aplicate la sistemul π electronic.

II.2. Parametri şi descriptori ai reactivităţii chimice

Reactivitatea chimică este principalul aspect al dinamicii sistemelor chimice, din această cauză reactivitatea chimică a necesitat studii pentru definirea ei şi pentru a stabili o serie de indici sau de parametri utilizaţi ca referinţă în discuţiile privind reactivitatea chimică.

Reactivitatea chimică nu are nici actualmente o definiţie unitară ci toate definiţiile sunt axate pe problemele dintr-un anumit domeniu încât vom avea definiţii termodinamice, structurale. Simplu spus, reactivitatea chimică arată capacitatea sistemelor de a interacţiona şi de a conduce la specii chimice noi.

II.2.1.Parametri termodinamici ai reactivităţii

Termodinamica chimică defineşte reactivitatea chimică prin variaţia entalpiei libere, ∆G, sau energiei libere, ∆F, mărimi care sunt potenţiale termodinamice şi prin care se defineşte afinitatea chimică.

∆G=∆H-T∆S (2.30)

∆F=∆U-T∆S

Aceste mărimi reprezintă capacitatea unui sistem chimic sau a unui proces chimic, la temperatură, presiune şi volum constant, de a genera un lucru util; variaţia de entalpie, ∆H, sau de energie internă, ∆U, măsoară variaţia conţinutului energetic al procesului, iar produsul dintre temperatura absolută, T şi variaţia de entropie, ∆S, măsoară energia legată, care nu mai poate fi transformată în lucru util. Totuşi, mărimea ce defineşte cel mai bine reactivitatea chimică, în sens termodinamic, este potenţialul chimic, o mărime parţial molară ce include dependenţa de concentraţie şi temperatură:

(2.31)

, unde µ0 este potenţialul standard, R-constanta gazelor, iar C-concentraţia.

Toate aceste mărimi(∆G, ∆F, ∆H, ∆U,µ) pot fi considerate parametri termodinamici ai ractivităţii chimice.

O altă mărime care poate fi utilizată drept parametru termodinamic de reactivitate este constanta de echilibru. Aceasta depinde funcţional de entalpia liberă:

(2.32)

Constanta de echilibru are dezavantajul că poate caracteriza doar procesele chimice care se află în stare de echilibru. Utilizarea acesteia necesită cunoaşterea mărimilor implicate (∆G sau ∆H şi T∆S) atât pentru speciile reactante cât şi pentru produşi sau concentraţiile lor.

II.2.2.Parametri cinetici ai reactivităţii

Cinetica chimică defineşte reactivitatea chimică în sens dinamic prin constanta de viteză:

k=A exp(-Ea/RT) (2.33)

,unde A este factorul preexponenţial, iar Ea este energia de activare.

În cadrul teoriei complexului activat, pentru o reacţie de tipul:

Reactivitatea chimică este definită prin constanta de viteză:

(2.34)

în care: I# este complexul activat, ɳ este coeficientul de transmisie (raportul dintre numărul de treceri eficace prin starea de tranziţie- de la reactant la produs-numărul total de situaţii în care sistemul reactant s-a aflat în această stare), kB-constanta lui Boltzman, h-constanta lui Planck, ∆E# variaţia energiei totale de activare, iar ƒAƒB şi ƒI

# sunt funcţiile de partiţie ale speciilor chimice A, B şi a complexului activat. În principiu, toate elementele ce intră în această relaţie pot fi calculate cu ajutorul mecanicii statistice, dar şi cuantice.

Parametrii cinetici ai reactivităţii chimice exprimă evoluţia în timp a unui proces chimic, pot indica schimburile energetice necesare pentru ca procesul să aiba loc, dar la fel ca şi parametrii termodinamici de reactivitate nu pot indica modificările structurale ale reactanţilor şi produşilor de reacţie.

II.2.3.Descrierea cuantochimică a reactivităţii chimice

Actualmente, prin abordarea cuantică a naturii chimice, este posibilă descrierea cantitativă a forţelor care ţin atomii legaţi în moleculă, a forţelor care intervin în interacţiunea dintre speciile chimice, precum şi a modificărilor energetice ce însoţesc un proces chimic. Prin metodele chimiei cuantice, în principal, pentru orice proces chimic se poate trasa diagrama de variaţie a energiei potenţiale în funcţie de o coordonată de reacţie, se pot estima, cu o predicţie destul de buna, structurile complexului activat şi ale produşilor de reacţie; adică este posibilă o descriere cantitativă a reactivităţii chimice, atât din punct de vedere termodinamic cât şi cinetic.

Preocupările chimiştilor teoreticieni de a arăta cuantic reactivitatea chimică au dus la definirea unui număr însemnat de indici cuantici pentru aprecierea acesteia. Datorită diversităţii lor , există mai multe moduri de a clasifica indicii cunatochimici ai reactivităţii. Aceştia pot fi: indici statici, dinamici şi perturbaţionali, energetici şi structurali. Din punct de vedere al relaţiilor de tip structură-reactivitate chimică, indicii sau descriptorii sunt împărţiţi în, locali şi globali.

Este de aşteptat ca odată cu creşterea complexităţii metodelor de calcul şi valorile parametrilor energetici, structurali, etc., să descrie cât mai bine proprietăţile sistemului investigat, să poată reproduce cu o acurateţe mai mare datele experimentale. În cele ce urmează, vor fi prezentaţi succinct unii dintre cei mai utilizaţi indici ai reactivităţii ce pot fi obţinuţi prin calcule cuanto-chimice.

1. Descriptori locali

Descriptorii cuantochimici sunt legaţi de repartiţia electronilor în moleculă şi sunt utilizaţi pentru compararea reactivităţii diferiţilor atomi ai unei molecule sau pentru compararea reactivităţii unui atom într-o serie de molecule înrudite. Descriptorii definiţi utilizând metoda orbitalelor moleculare au expresiile cele mai simple, conduc la unele rezultate acceptabile.

Densitatea electronică a atomului r, q r

(2.35)

Ni-numărul de electroni ce populează orbitalele moleculare, , iar Cir-coeficienţii orbitalelor

atomice ale atomului r care contribuie la orbitalele moleculare ocupate, , Cir2-este fracţiunea

de sarcină electronică din orbitala moleculară i ce se va găsi la atomul r

În funcţie de valorile acestor descriptori se pot face estimări ale poziţiilor reactive din moleculă. Astfel, substituţiile electrofile vor avea loc la atomii cu cele mai mari valori ale densităţii electronice, pe când cele nucleofile la atomii cu cele mai mici valori ale densităţii electronice.

Ordinul de legătură între atomii r şi s, P rs, este definit prin relaţia:

(2.36)

unde Cir, Cis-reprezintă coeficienţii orbitalelor atomice care aparţin atomilor r şi s în orbitala

moleculară . Acest parametru poare fi asociat cu tăria legăturii dintre atomii r şi s, suma efectuându-se din nou după orbitalele moleculare ocupate.

Indicele de valenţă liberă, F r,

(2.37)

În care Nmax-capacitatea maximă de a forma legaturi a atomului r. Suma se face luând în considerare toate ordinele de legătură la care participă atomul r. Poziţiile caracterizate de indicii de valenţă liberă cu valori mai mari sunt cele mai susceptibile la reacţii radicalice.

Polarizabilitatea atom-atom, π rs, este definită ca variaţia densităţii electronice , qr , la atomul r, datorată variaţiei integralei coulombiene, αs, asociată atomului s, şi se calculează cu relaţia:

(2.38),

unde i se referă la OM ocupate, iar j la OM vacante. În cazul în care r = s rezultă autopolarizabilitatea πrr. În general se poate arăta că autopolarizabilităţile atom-atom π rr sunt negative şi , fiind cantităţi mici, pot fi evaluate utilizând teoria perturbaţiei. Atomii cu cele mai mari valori, absolute, ale autopolarizabilităţii sunt cei mai susceptibili la atacuri electrofile sau nucleofile.

Densitatea electronului de frontier, f r, este definită prin relaţiile:

şi (2.39)

Cr, homo şi Cr, lumo sunt coeficienţii celor i orbitale atomice ale atomului r care participă la orbitala moleculară HOMO, respective LUMO. Atomii pentru care fr,homo, are valoare maxima sunt cei mai susceptibili la atac electrofil, iar cei pentru care fr,lumo are valoare maxima sunt cei mai susceptibili la atac nucleofil.

Teoria orbitalelor moleculare de frontieră, are la bază ideea că aşa cum pentru un sistem atomic electronii din stratul de valenţă joacă un rol important în stabilirea proprietăţilor atomice, în mod similar şi electronii din orbitalele HOMO şi LUMO determină proprietăţile de reactivitate, şi nu numai, ale sistemelor moleculare.

Ordinul de legătură de frontieră, OL r , este redat de relaţiile:

(2.40)

În metodele semiempirice produsul coeficienţilor se înmulţeşte şi cu integralele de acoperire corespunzătoare dintre orbitalele atomului r şi vecinii lui s.

Superdelocalizabilitatea, S r, a fost definită pentru sistemele conjugate plane, iar în funcţie de natura reactantului, are următoarele expresii:

a) atac electrofil Sr,E

(2.41)

unde Csi este coeficientul orbitalei atomice în MO , este energia MO , α şi β sunt integrale coulombiene şi de rezonanţă, iar însumarea se face dupa MO ocupate ale reactantului. Atomii cu valorile Sr,E cele mai mari sunt centrele cele mai probabile pentru atac electrofil.

b) atac nucleofil Sr,N

) (2.42)

Însumarea se face după MO vacante ale reactantului. Atomii cu cele mai mari valori pentru S r,N, sunt cei mai susceptibili la atac nucleofil.

c) atac radicalic Sr,R

(2.43)

Energiile de stabilizare la atomul r, ε r ,sunt definite prin relaţiile:

a) pentru substituţie electrofilă εr,E

(2.44)

b) pentru substituţie nucleofilă εr,N,

(2.45)

unde N reprezintă numărul orbitalelor moleculare după care se face însumarea. Cu cât valorile acestor indici pentru atomul r sunt mai mici, cu atât este mai favorizat atacul electrofil, respectiv nucleofil.

Energia de localizare la atomul r, L r a fost definită ca indice dinamic de reactivitate şi utilizează teoria stării de tranziţie sau a complexului activat. Se presupune că la apropierea unui reactant electrofil sau nucleofil la atomul r din sistemul investigat şi formarea unei legături între atomul la care se face substituţia şi agent are loc o întrerupere a conjugării la atomul r. Energia de

localizare, Lr este diferenţa dintre energia totală , E, a moleculei înainte de atacul substituentului atomului r şi energia complexului σ, Er.

(2.46)

unde N- este numărul de electroni π , iar însumarea se face dupa toate MO ocupate; m j şi nj sunt coeficienţii;

(2.47)

Reacţiile de substituţie sunt cu atât mai favorabile cu cât valoarea energiilor de localizare este mai mică.

2. Descriptori globali

Energia celei mai înalte orbitale moleculare ocupate, E homo, este coniderată o măsură a potenţialului de ionizare I al unei molecule, definit ca energia extragerii unui electron din moleculă aflată în fază de gaz ideal; Ehomo= -I. Valoarea acestui descriptor permite o apreciere donoare ale unei molecule, respective a tendinţelor ei de oxidare.

Energia celei mai joase orbitale moleculare ocupate, E lumo este considerată o măsură a afinităţii pentru electron, AE, la molecule, definite ca energia eliberată prin adăugarea unui electron la o moleculă aflată în fază gazoasă; Elumo= -AE.

Duritatea, η , se defineşte ca o mărime ce reprezintă variaţia potenţialului chimic electronic cu variaţia numărului de electroni din sistem. Poate fi interpretată ca rezistenţa potenţialului chimic

electronic la variaţia numărului de electroni. Moliciunea este definită ca inversa durităţii.

(2.48)

Duritatea de activare ∆ɳ # este un indice care poate fi asociat cu mărimi calculabile în cadrul metodelor MO. Aceasta poate fi utilă ca indice orientativ pentru substituţia aromatică electrofilă. Între energia de activare ∆Ea şi duritatea de activare ∆ɳ# există relaţia:

(2.49)

rezultă că substituţia aromatică electrofilă este cu atât mai favorizată cu cât valorile sunt mai mici.

Momentul de dipol, µ este definit ca un vector, orientat de la centrul de greutate al sarcinilor pozitive spre centrul de greutate al sarcinilor negative. Mărimea lui este dată de produsul dintre sarcină şi distanţa între centrele de greutate ale sarcinilor dipolului.

Polarizabilitatea medie α este o măsură a dipolului indus de un camp electric.

(2.50) axx , ayy , azz sunt componentele tensorului polarizabilitate pe cele trei axe de coordonate

Potenţialul electrostatic, V(r) pentru un număr mare de puncte, se pot obţine suprafeţe de potenţial chimic electrostatic molecular.

(2.51)

, t- numărul atomilor din moleculă, Z t-sarcina nucleară a atomului t, aflat în punctul R t , Pmn-element al matricei de densitate ale orbitalelor atomice. Primul termen reprezintă contribuţia nucleelor, iar al doilea contribuţia electronilor.

Câmpul electrostatic molecular este definit ca derivata potenţialului electrostatic. Poate fi utilizat pentru aprecierea cuantochimică a lipofilicităţii, deoarece el caracterizează polaritatea unei regiuni de pe suprafaţa Van der Waals.

(2.52) unde ne= 0 (SE); ne= 1 (SR); ne=2 (SN).

Capitolul III. Aspecte ale mecanismului acţiunii biologice

Pentru a arăta importanţa unor structuri moleculare în sistemele biologice se caută să se

obţină unele relaţii sau corelaţii între anumite proprietăţi fizice, chimice sau structurale şi

proprietăţile biologice ale sistemelor investigate.

De regulă se caută o relaţie simplă de forma:

(3.1)

unde Ai reprezintă activitatea biologică teoretică a structurii “i”, suma se efectuează după toate

proprietăţile fizice, structurale, chimice, ale sistemului investigat, x ij sunt parametrii care arată

importanţa proprietăţilor pi, aj sunt coeficienţi ai proprietăţilor pi exprimate prin xij şi arată gradul

de contribuţie la activitatea Ai.

În general, o astfel de relaţie se caută astfel încât să se determine minimul sumei

pătratelor diferenţelor în raport cu coeficienţii Ai.

(3.2)

unde Ai reprezintă activitatea biologică experimentală; iar Aactivitatea teoretică;

Un aspect foarte important constă în a observa schimbările care au loc în organism sau

într-un sistem biologic atunci cand se administrează sau se ingerează o anumită cantitate de

substanţă care are ca ţel producerea unui anumit efect specific.

Mecanismul producerii acţiunii biologice dintre substanţa organică şi sistemul biologic

este unul complex ce decurge în mai multe etape şi depinde de mai mulţi parametri. În esenţă,

pentru producerea acţiunii biologice trebuie să existe o interacţiune între agent sau ligand (L i) şi

receptori (R).

Activitatea biologică a unei anumite substanţe agent sau ligand, se exprimă, de regulă, ca

logaritm zecimal a inversului concentraţiei exprimată în mol/L.

Ai=log1C

= -log C (3.3)

În unele cazuri se utilizează concentraţia C50 ce reprezintă concentraţia care produce 50%

din efectul maxim pe care îl poate avea o anumită substanţă asupra organismului, sau altfel spus,

50% din activitatea biologică maximă a substanţei respective. Activitatea biologică este

determinată de afinitatea ligandului pentru un anumit receptor. Aparent sunt necesare cantităţi

mici de substanţă sau un număr mic de molecule care să iniţieze efectul sau răspunsul

receptorului, iar odată iniţializat se poate amplifica determinând atingerea activităţii biologice

maxime pe care o poate avea ligandul la un anumit receptor. Activitatea biologică este

determinată atât de structura ligandului, cât şi a receptorului, de natura interacţiunilor ce se pot

stabili între ligand şi receptor.

Mecanismul interacţiunii biologice poate fi unul specific sau nespecific. Cel din urmă

este caracteristic acţiunii alcoolilor, cetonelor, aldehidelor, detergenţilor, etc.

Concentraţia C50 care produce un răspuns biologic în cazul mecanismului nespecific este

mai mare de 10-3 mol/L raportat la 50 L de soluţie apoasă din organism. Mecanismul specific al

xenobioticelor poate fi determinat de agenţi sau liganzi care pot fi clasificaţi în: agonişti şi

antagonişti.

Agoniştii sunt liganizii care produc aceeaşi acţiune ca şi mediatorul natural al unui

receptor. Aceştia, ca şi mediatorul natural al unui receptor se leagă de anumite părţi sau situsuri

al unui receptor aflat într-o structură caracterizată de energia maximă inactivă biologic şi îl

transformă pe receptor în structura biologic-activă ce mai este numită complex C*. Diferiţi

agonişti se pot lega de situsuri diferite ale aceluiaşi receptor.

Antagonişti sunt agenţi sau liganzi care împiedică mediatorul chimic natural să

transforme receptorul din structura inactivă biologic în structura complex C* biologic-activă.

Aceştia se pot lega de aceleaşi situsuri ca şi agoniştii, când spunem că avem o acţiune

competitivă sau se pot lega de situsuri diferite când avem o acţiune necompetitivă. Inhibiţia

receptorului de către antagonişti se poate face la acelaşi situs sau la situsuri diferite ale aceluiaşi

receptor.

Mecanismul acţiunii biologice dintre ligand şi receptor este unul complex adeseori,

substanţa activă trebuie să treacă în sânge, necesitând trecerea prin mai multe membrane (din

tubul digestiv uneori) trebuie să treacă de bariera cefalo-rahidiană, trebuie să ajungă la ţesuturi

slab irigate pentru a interacţiona cu anumiţi receptori specifici până la interacţiunea cu

receptorul, agentul este supus unei eliminări renale, unde activează sau dezactivează anumite

enzime; este determinat de anumite procese secundare încât doza activă pentru determinarea unui

anumit răspuns biologic trebuie astfel calculată încât activitatea biologică să fie maximă.

Toate aceste aspecte complică foarte mult determinarea unui mecanism specific al

acţiunii liganzilor îngreunând în acelaşi timp determinarea unor relaţii simple între activitatea

biologică şi proprietăţile fizice, chimice, structurale sau energetice ale liganzilor.

Pentru a se stabili corelaţie între activitatea biologică şi diferiţii parametri ce

caracterizează agentul, trebuie să se stabilească în primul rând un mecanism de interacţiune care

să ţină cont de tipurile de interacţiune care pot avea loc între agent şi receptor. În general, se

acceptă că mecanismul presupune trecerea sistemului printr-o stare activată de tipul complex C*.

Schematic, se poate ilustra astfel:

L+R [L - - - R ]# P+RB;

unde, P reprezintă produsul de reacţie ce este de cele mai multe ori şi stimul al răspunsului

biologic RB, iar [L - - - R ]# reprezintă structura de complex activat caracterizat de energia

maxima dintre ligand şi receptor.

Pe baza acestui mecanism simplu sunt o multitudine de mecanisme mai ample, mai

complexe, specifice sau generale ce încearcă să elucideze mecanismul interacţiunii dintre agent

şi receptor şi determinarea răspunsului biologic specific.

În următorul mecanism se ilustrează efectul mecanismului ligandului asupra receptorului

şi este determinat de reacţia biochimică dintre aceştia.

dispersie moleculară disponibilitate distribuţie în

(solubilizare) farmaceutică organism concentrare de

substanţă activă

Doză

Efect R.B. Produs de reacţie interacţiune

reacţie biochimică agent-receptor

În cadrul oricărui organism de o importanţă aparte întâlnim natura interacţiunii agent-

receptor. Această interacţiune poate fi de mai multe tipuri:

1.Legături covalente

Acest tip de interacţiune presupune realizarea unei legături chimice între agent şi

receptor, fiind una puternică, necesitând pentru rupere o energie între 50 si 100 kcal/mol.

Această legătură se întâlneşte în cazul medicamentelor cu acţiune inhibitoare. Receptorul poate fi

un ansamblu de molecule, proteine, lipoproteine, care joacă un anumit rol în organism. Datorită

efectului rapid înregistrat, în unele cazuri se poate spune că receptorul se află la suprafaţa unor

membrane, fiind accesibil în scurt timp agentului.

2.Interacţiuni electrostatice

Acest tip de interacţiune se stabileşte între sisteme încărcate electric, agentul şi receptorul

fiind ioni. Majoritatea interacţiunilor au loc la un pH fiziologic de aproximativ 7.

3.Interacţiuni hidrofobe

În unele cazuri, mai multe molecule se pot asocia, interacţionând între ele, formând

asocieri moleculare care să determine o suprafaţă de interacţiune cu mediul apos cât mai mică.

4.Interacţiuni specifice

Sunt cele de tipul legăturilor de hidrogen, ce joacă un rol esenţial în cadrul elicei duble a

ADN-ului.

5.Interacţiuni cu transfer de sarcină

Pot apărea ca urmare a realizării stării de tranziţie între ligand sau efector (E---R) şi

receptor în cazurile în care cele două straturi sunt puternic electronegative şi au suprafeţe de

contact mari. Structura complexului C* poate fi scrisă astfel: AD sau A-D+, în care A este

acceptor de electroni, iar D- donor de electroni.

Dacă ne referim la metodologia Hückel, un compus este donor de electroni dacă energia

orbitalei HOMO este înaltă, iar o structură este acceptoare de electroni dacă energia orbitalei

LUMO este cât mai coborâtă.

În funcţie de natura interacţiunilor ce se stabilesc între ligand şi receptor, medicamentele

pot fi împărţite în:

o medicamente inhibitoare de enzime

o medicamente ce modifică permeabilitatea membranelor

o medicamente care modifică structura substratului

Multitudinea de tipuri de interacţiune care se pot stabili între substrat şi efector determină

existenţa a diferite clasificări a medicamentelor sau xenobioticelor. Încă este foarte dificil să se

determine relaţii cantitative activitate biologică- parametri fizici, chimici sau structurali. De

multe ori aceste relaţii sunt liniare, ceea ce permite o abordare corelaţionară între parametrii

urmăriţi.

III.1. Metode şi parametri în relaţiile cantitative; structură chimică-

activitate biologică

Metodele moderne utilizate în scopul proiectării unei structuri moleculare cu o anumită

activitate biologică specifică, de exemplu medicamente, insecticide, erbicide, detergenţi, etc., se

bazează pe cuantificarea bioactivităţii ca o funcţie de structura moleculară. Astfel şi-a dovedit

utilitatea un parametru fizico-chimic şi anume coeficientul de partiţie, ce este o mărime ce

depinde în mod direct de structura moleculară. Această dependenţă de forma structurală sau

parţială a moleculei a scos în evidenţă influenţa efectului steric, spaţial şi efectul formei asupra

activităţii bilogice a anumitor structuri moleculare.

În unele cazuri, forma spaţială condiţionează şi activitatea biologică. Dezvoltarea

timpurie a acestui domeniu de o importanţă aparte în fabricarea de structuri moleculare cu

activitate specifică, nu s-a putut realiza din cauza complexităţii interacţiunii dintre agent şi

receptor, ceea ce a adus la necesitatea de a identifica mai întâi natura acestor interacţiuni. O altă

piedică a constat în lipsa unei cuantificări a efectului steric, a formei spaţiale, care să poată fi

descrisă de anumiţi parametri cantitativi. O reacţie cantitativă de activitate biologică-parametri

structurali, a fost propusă pentru prima oară de către Hammett. Această relaţie este cunoscută

astăzi sub numele de “relaţia Hammett” şi leagă constantele de viteză sau echilibru a unor

reacţii cu anumiţi parametri structurali.

logk xk 0

=σxφ (3.4)

în care kx şi k0 repezintă constante de viteză şi echilibru a reacţiei unui compus substituit;

logk xk 0

=σxφ (3.5)

în care kx şi k0 repezintă constante de viteză şi echilibru a reacţiei unui compus nesubstituit, σx

reprezintă parametrul ce caracterizează substituentul x, iar φ este o mărime ce caracterizează

reacţia în anumite condiţii date;

Valoarea pozitivă a parametrului σx arată faptul că substituentul este mai atrăgător de

electroni decât protonul, iar valoarea negativă, că este respingător de electroni. Reacţia chimică

este caracterizată de un φ pozitiv, fiind accelerate de σ pozitiv, iar reacţiile ce au un φ negativ

sunt accelerate de un σ negativ. Reacţia Hammett a avut o contribuţie la stabilirea reactivităţii şi

mecanisme de reacţie pentru unele reacţii din chimia organică. Actualmente sunt o multitudine

de astfel de relaţii cantitative activităţe biologică-parametri structurali. S-au dezvoltat şi s-au

propus noi parametri de tip σ care caracterizează substituentul.

1. Parametrii de transport

S-a constatat experimental că dependenţa în raport cu parametrul de transport este una

parabolică, ceea ce a necesitat introducerea termenului pătratic. În numeroase cazuri transportul

substanţei active către situsul unui receptor necesită trecerea din fază apoasă în fază lipidică şi

apoi trecerea în fază apoasă de cealaltă parte a membranei. Acest proces nu este unul liniar,

motiv pentru care se utilizează termenul pătratic. Drept parametru de transport se utilizează

coeficientul de partiţie în raport cu 1-octanolul, deoarece simulează cel mai bine membrane

lipidice. Din această cauză, coeficientul de partiţie este cel dintre apă şi etanol. Dacă ne referim

doar la acest coeficient activitate biologică, poate fi determinată cantitativ de expresia:

Ax=log1C

=a +b log P , ; (3.6)

unde P reprezintă coeficientul de partiţieş

Dependenţa neliniară de coeficientul de partiţie a determinat utilizarea unei relaţii parabolice de

tipul:

Ax= log1C

=a +log P +C(logP)2

(3.7)

Pentru a ajunge la receptor, substanţa activă trebuie să treacă prin diferite medii: hidrofile

şi lipofile, medii în care în funcţie de structură, substanţa activă se poate acumula, concentra

astfel încât la receptor nu mai ajunge întreaga cantitate de substanţă activă. Din această cauză,

doar structurile în care se îmbină în mod echilibrat caracterul hidrofil şi lipofil au şanse mai mari

să ajungă în cantitatea dorită de situsul receptorului. Ţinând cont de aceste aspecte, s-au propus

şi alte relaţii ce iau în calcul parametrul de transport.

Ax=log1c

=a+b1logP-b2(logP)2+cσ (3.8)

Ax=log1c

=a+b1π-b2π2+cσ, (3.9)

unde σ este parametrul ce ţine cont de efectele electronice ale substituentului, iar.π este

parametrul ce caracterizează lipofilicitatea substituentului.

2. Parametri electronici

În ceea ce priveşte parametrii electronici σ din ecuaţia de mai sus, aceştia sunt parametri

de substituent care arată efectul inductiv (local) sau de rezonanţă (delocalizat) al substituentului.

Interacţiunea dintre agent şi receptor poate fi modificată de prezenţa în vecinătatea centrului

activ al substituentului cu proprietăţi atrăgătoare sau respingătoare. Ca structură de lucru se poate

utiliza în general o expresie de forma X-G-Y, în care Y este centrul activ, X-substituentul, G-

structura de legătură. Dacă substituentul X este în apropierea centrului de reacţie prin

proprietăţile electronice ale acestuia poate modifica reactivitatea lui Y ce are ca efect

modificarea activităţii biologice. Sunt mai multe relaţii de tipul Hammett în care avem parametri

electronici ce caracterizează substituentul, în raport cu modul în care substituentul modifică

activitatea centrului activ implicit a activităţii biologice.

3. Parametrul steric

Reprezintă cea de-a treia categorie importantă de variabile structural utilizate în relaţii

cantitative structura-activitate. Contrubuţia acestora la determinarea activităţii biologice este una

foarte importantă deoarece aceştia încearcă să cuantifice structura 3D a moleculelor utilizate ca

agenţi/liganzi. Acţiunea efectului steric poate fi una directă atunci când un substituent voluminos

se află în imediata vecinătate a centrului de reacţie împiedicând accesul la acesta sau poate fi una

indirectă reflectată mai mult prin efectul electronic al substituentului. Complexitatea

interacţiunilor agent-receptor a determinat existenţa unor multitudini de expresii corelaţionale

activităţii biologice.

III.2. Utilizarea teoriei orbitalelor moleculare în determinarea relațiilor

cantitative structură-activitate

Astfel logP este direct legat de ∑ superlocalizabilitatea electrofilă și suma modulului

densității electronice de sarcină a atomilor din structura respectivă

(3.10)

stabilirea coeficienților a, b, c necesită corelarea cu multe date experimentale.

Relația (3.10) poate fi împărțită în doi termeni respectând natura interacțiunilor și natura

substratului. Astfel, ultimul termen qr reflectă interacțiunile hidrofile, ce se stabilesc cu soluție

apoasă și sunt de tip dipol-sarcină și are o contribuție negativă.

Cel de-al doilea termen ce conține supradelocalizabilitățile determină intercațiunea cu

substrat lipofil, ce se stabilește ca urmare a transferului de sarcină dintre substrat și efector, ce

are contribuție pozitivă. De foarte multe ori, atunci când se identifică o relație de legătură între

anumiți termeni sau parametri teoretici sau activitatea biologică, se pot identifica și alte relații ce

implică alți parametri teoretici și activitățile respective. De exemplu, proprietățile electronice,

potențialele de oxido-reducere, benzile de absorbție din domeniul UV-VIS, toate pot fi cu

energia OM de frontieră Ehomo și Elumo. Acest aspect este foarte bine pus în evidență de enzimele

ce intervin în anumite procese din organism. Sunt enzime a căror activitate specifică poate fi

corelată cu potențialul de oxido-reducere, cu energii delocalizate, cu energia orbitalelor de

frontieră ale diferitelor molecule cu activitate biologică.

Printre substanţele cunoscute sub denumirea de stimulente ale sistemul nervos se numără

şi un grup de amine sintetice înrudite structural cu feniletilamina. Este de subliniat asemănarea

acestor molecule cu epinefrina (adrenalina) şi norepinefrina (noradrenalina): toate derivă din

structura de bază a feniletilaminei. Amfetaminele acţionează, probabil, ca stimulenţi prin

mimarea aminelor natural care se găsesc în creier.

Amfetamina şi metamfetamina sunt substanţele de care se face abuz cel mai des. Ele sunt

utilizate clinic pentru tratarea depresiilor uşoare ale sistemului nervos , dar au fost utilizate intens

pentru reducerea greutăţii corporale.

Amfetamina induce excitabilitate, nelinişte, tremuraturi, insomnia, dilatarea pupilelor,

intensificarea pulsului şi creşterea presiunii sanguine, halucinaţii şi psihoze. Aceste ultime efecte

se leagă de fenomenul de dependenţă.

Metamfetamina are efecte psihologice mai pronunţate decât amfetamina, fiind mai toxică. Un alt

derivate al amfetaminei este fenilpropanolamina, larg utilizată în unele tări pentru reducerea

apetitului.

Bibliografie

[1] Ghirvu C., Humelnicu I.,-Introducerea în chimie cuantică. Principii şi metode generale,

Editura Matrix Rom, Bucureşti, 2011

[2] Humelnicu I. -Elemente de chimie teoretică, Editura Tehnopress, Iaşi 2003

.