mÉtodos de simulaciÓn y energÍas libres energía libre magnitud termodinámica más importante
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MÉTODOS DE SIMULACIÓN Y ENERGÍAS LIBRES Energía libre magnitud termodinámica más importante Helmholtz (A) N, V y T ctes Gibbs (G) N, P y T ctes N = cant. particulas V = volumen T = temperatura P = presión - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
MÉTODOS DE SIMULACIÓN Y ENERGÍAS LIBRES
Energía libre magnitud termodinámica más importante
Helmholtz (A) N, V y T ctes
Gibbs (G) N, P y T ctes
N = cant. particulas V = volumen T = temperatura P = presión
MD o MC estandar Incapacidad de muestrear las zonas importantes del espacio conformacional
La energía libre es una magnitud difícil de calcular utilizando métodos de simulación estándar
),(
),(expln rprp
rp NNNN
NN
Tk
HddTkA
BB
H = Hamiltoniano, kB = cte. de Boltzmann, = densidad de probabilidad
Los valores altos de energía contribuyen significativamente a la integral (término exponencial):
Tk
H
B
NN ),(exp rp
x
yBxy
TkAAA ln
Cálculo de diferencias de energías libres
Cuatro métodos básicos:1) perturbación termodinámica (FEP)2) integración termodinámica (TI)3) crecimiento lento (slow growth)4) energía de interacción lineal (LIE)
1) Perturbación termodinámica
Dos estados X e Y Hx y Hy
La diferencia de energía libre (A) es:
Sustituyendo la expresión para Q:
TkHdd
TkHddTkA
Bx
By
BNNNN
NNNN
/),(exp
/),(expln
rprp
rprp
TkHdd
TkHTkH
TkHdd
TkABx
BxBx
By
BNNNN
NNNN
NNNN
/),(exp
/),(exp/),(exp
/),(exp
lnrprp
rprp
rprp
)/)),(),((expln( oByB TkHxHTkA NNNN rprp )1/)),(),((expln( TkHHTkA ByxB NNNN rprp
Haciendo otras sustituciones se llega a:
=
A puede ser calculado a partir de simulaciones partiendo del estado X o del estado Y, y aplicando Hx y Hy
Problema: si ambos estados no tienen energías muy cercanas no se superponen en el espacio de fases
Solución: introducción de estados intermediarios
forward perturbation backward perturbation
Estado intermediario H1 y A(1)
A = A(Y) – A(X) = (A(Y) – A(1)) + (A(1) – A(X))
)()1(
)1()(
lnxQ
YQTkA B
TkHHTk
TkHHTkA
BxB
ByB
NN
NNNN
/))),(),(((expln
/))),(),(((expln
1
1
rprp
rprp
NN
--
Este procedimiento se extiende para incluir diferentes estados intermediarios cuyos términos se cancelan en la ecuación
Implementación
Modificación de los términos adecuados en la ecuación de potencial (FF) usando parámetro de acoplamiento ():
(0-1) H(x-y)
Para un enlace: kl() = kl(Y) + (1 – )kl(X)
l0() = l0(Y) + (1 – )l0(X)
Procedimiento de simulación:
Para cada valor de escogido:
-elección de parámetros adecuados (FF inicial)
-equilibrado del sistema con FF inicial
-cálculo de A (ii+1) =)exp(ln
TkTk
B
iB
H Hi = Hi+1 - Hi
Cálculo de A (X Y) a partir de las energías anteriores
forward sampling, backward sampling y double-wide sampling
2) Integración termodinámica
dH
ANN
1
0
),( rp
HH
En la práctica, se halla el área bajo la curva usando diferencia finita
3) Crecimiento lento
Se deriva de la expresión para la perturbación termodinámica aplicando series de Taylor en el término exponencial:
Se llega a: NVTN
iii HHA
1
01 )()(
El Hamiltoniano sufre pequeños cambios entre sucesivos pasos de la misma simulación (Hi+1~Hi)
Para todos los métodos se usa la energía potencial en lugar de la energía total (H) -
Se obtienen energías libres en exceso con respecto a un gas ideal
4) Energía de interacción lineal (LIE)
Específico para estudios de unión ligando-receptor
No se realizan transformaciones irreales como en FEP
La energía libre de unión se calcula a partir de las energías de interacción ligando-receptor:
vdwel GGG
slel VG el 2/1
slvdw VG vdw
)()(2/1 libslunsllibslel
sl VVVVG vdwvdwelun
Aproximación de respuesta lineal electrostática:
A partir de evidencias experimentales:
Sustituyendo y desarrollando términos:
l = ligando
s = solvente y receptor
un = ligando en complejo
lib = ligando libre
Ciclos termodinámicos
Problema: unión de dos ligandos (L1 y L2) a un sitio de unión (R)
Afinidad de binding relativa (L2 – L1):G = G2 – G1
G2 – G1 = G4 – G3 (ciclo termodinámico)
G4 y G3 no corresponden a procesos químicos en el laboratorio
Son más fáciles de simular en una computadora
La diferencia de energía libre de binding se calcula “mutando” L1 en L2 en solución y en complejo con el receptor
enfoque perturbativo de ciclo termodinámico
Problemas en el cálculo de energías libres
Errores en el campo de fuerza y/o tratamiento de interacciones
Manejo de topologías de especies (FEP/TI)
Inestabilidades en las simulaciones para = 0 y = 1 (end point catastrophe) (FEP/TI)
Muestreo insuficiente del espacio de fases
Soluciones:
Simulaciones más largas
-más tiempo (MD)
-más iteraciones (MC)
Uso de más de un método de cálculo (perturbación, integración)
Perturbación en ambos sentidos (histeresis)
Uso de potenciales soft-core
Métodos de topología única o dual
Topología dual (Alanina-Prolina)
Topología única (formas Aldehído-enol en acetaldeído)
Umbrella sampling
Cambios de energía libre en función de una coordenada
Energía libre en la coordenada = potencial de fuerza media (PMF)
El potencial se calcula para un camino físico
El punto de mayor energía en la coordenada es el TS
Umbrella sampling modifica la función de energía potencial:
)()()´( rrr NNN WVV
20 )()( rrr NNN wkW
TkW
TkWAA
B
B
N
NN
/)(exp
/)(exp)(
r
rr
función de peso
Para cada valor de la coordenada, se obtienen los promedios de ensamblado: