Mieszko OLCZAK

“Marzenie Psychiatry”

BENZODIAZEPINY

1,4 - BENZODIAZEPINY

HOMOFTALAZYNY

(2,3 - benzodiazepiny)

Pochodzenie

• Przypadkowe odkrycie w lat 70, w czasie poszukiwania pochodnych papaweryny z aktywnością sercowo-naczyniową

• Diazepam Tofizopam

Petoz i Kosoczky 1975

• Pierwsze próby farmakologiczne na szczurach

• Właściwości trankwizujące, bez działania miorelaksacyjnego i przeciwdrgawkowego

Petocz i Kosoczky, 1975

• Brak właściwości przeciwdrgawkowych

• Wzmacnianie działania przeciwdrgawkowego diazepamu

• Brak indukcji snu przy podaniu nawet wysokich dawek

Demage i Porier 1976; Gerevich et al. 1975;

Maier et al. 1984

• Brak interakcji z etanolem

Goldberg i Finnarty, 1979

• Tofizopam - anksjolityk o wysokiej aktywności, bez działania sedatywnego u ludzi

Sanno i Urtti 1982

• Tofizopam nie wykazuje działania in vivo i in vitro na receproty dla BDZ

Mennini et al. 1982

• Tofizopam wzmacnia wiązanie klasycznych BDZ do receptorów

Firstly Stenger et al. 1983

• Tofizopam potęguje działanie anksjolityczne diazepamu

Chopin et al. 1985

• Tofizopam w dawce 50mg/kg p.o. Potęguje efekty behaworalne amfetaminy i apomorfiny

Horvath et al. 1992

• 2,3-benzodiazepiny nie wpływają na koordynację ruchową nawet w wysokich dawkach

Horvath et al., 1988, 1990

• Modyfikacje rdzenia 2,3-BDZ znacząco wpływaja na profil behawioralny działania

• GYKI-52466 antagonista AMPA, działanie neuroprotekcyjne, miorelaksacyjne, przeciwdrgawkowe

• GYKI-52895 selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy, z przeciwdepresyjnym i przeciwparkinsonowskim działaniem u zwierząt

Tofizopam

• zarejstrowany od 1974 r. na Węgrzech (Francja, Hiszpania, Finlandia, Czechy, Słowacja Litwa, Łotwa, Japonia, Korea, Argentyna)

• w latach ’70 -’90 stwierdzono szczególną skuteczność w leczeniu :

• zab. lękowych z tow. dolegliwościami somatyzacyjnymi;

• zab. somatyzacyjnych związanych z klimakterium; innych zab. lękowych

1,4 -benzodiazepiny

• Nadmierna sedacja• Upośledzenie sprawności psychomotorycznej• Uzależnienia

• Inne leki: a/H1, hydroksyzyna, β-blokery, słabe działanie anksjolityczne, znaczne sedatywne

Mechanizm działania 1,4-BDZ

• Dodatnie modulatory allosteryczne rec. GABAA , zwiększają powinowactwo do endogennego GABA, nie wpływaja na czas otwarcia kanału chlorkowego

Receptory GABA

• Rec. GABAA - rec. Jonotropowe

• Rec. GABAB - rec. Metabotropowe

• wiązanie 2 cząstek GABA otwiera kanał chlorkowy, powoduje hiperpolaryzację kommórki, hamuje przekaźnictwo

Budowa rec. GABA

• Zbudowany z 5 podjednostek, tworzących kanł chlorkowy

• Maksymalnie wiąże 5 cz. GABA

Tofizopam• brak osłabienia sprawności

psychomotorycznej

• brak działania miorelaksacyjnego (starsi !)

• mała liczba działań niepożądanych

• minimalne ryzyko uzależnienia

• brak powinowactwa do rec BDZ - termin homoftalazyny

Wlaściwości farmakokinetyczne:

• biały proszek

• racemat dwóch enancjomerów

• dawka pro dosi - 50mg

• dawka max. - 400mg/dobę

• dobrze i szybko wchłania się po podaniu p.o.

• T max = 1h 15 min

• T 0,5 = ok. 4h

Wlaściwości farmakokinetyczne:

• 50 % wiąze się z albuminami (to samo miejsce co diazepam)

• stan stacjonarny po 3 dobie leczenia

• brak kumulacji leku/metabolitów (starsi !)

• metabolizowany w watrobie ( szlak analogiczny do diazepamu)

Metabolizm i wydalanie:

• Efekt pierwszego przejscia

• I faza: dealkilacja i hydroksylacja CYP3A4

• II faza: sprzęganie z glukuronianem

• Wydalany: 59% mocz; 33% kał;

• Niskie ryzyko zmian w farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnościa nerek/wątroby

Słaby inhibitor CYP3A4

• Nie można wykluczyc interakcji z lekami: cimetydyna, omeprazol, ketokonazol, itrakonazol, dousne leki antykoncepcyjne, tacrolimus, cyklosporyna, leki immunosupresyjne (ww. wchodzą w interakcje z 1,4- BDZ)

Wlaściwości farmakodynamiczne:

• Horvat - badania z cząstkami 2,3-BDZ znakowanych trytem;

• miejsca wiązania w układzie nigrostriatalnym : jądro ogoniaste, skorupa, gałka blada, grzbietowe i brzuszne prążkowie (VTA), substancja czarna oraz w jądrze półleżącym i opuszce węchowej

Miejsca wiązania Tofizopamu:

• A comisura anterior; c nucleus caudatus; C cerebellum; e nucleus entopeduncularis; g globus pallidus; sn substantia nigra; su nucleus subthalamicus;

Poszukiwanie mechanizmu działania

• W odróżnieniu od 1,4- BDZ działających na układ limbiczny, homoftalazyny działaja na grzbietowe i brzuszne prążkowie

• Miejsca wiązania pokrywają się z rec. GABA, DA, i opioidowymi

• Nie łączy się z rec. BDZ• Nie łączy się z rec. GABA

• modyfikuje kompleks BDZ-GABA-jonofor lub działa pośrednio przez białka hamujące na rec. GABA1A

• potencjalizuje działanie 1,4 - BDZ• Nie działa przeciwdrgawkowo, potenguje działanie

diazepamu (bez wpływu na jego metabolizm)• działanie anksjolityczne• brak działania miorelaksacyjnego

Poszukiwanie mechanizmu działania

Poszukiwanie mechanizmu działania

• Miejsca wiązania w układzie nigrostriatalnym pokrywają się z miejscami wiązania opioidów

• Nie wiąże się z rec. opioidowymi

• Poszukiwania w kierunku modulacji sygnału opioidowego

Modyfikacja sygnału opioidowego

• Tofizopam - inhibitor fosfatazy białkowej 2A (PP2A) - zwiększa stopień ufosforylowania rec. opioidowych i nasila jego powinowactwo do endogennych opioidów

• Wzmacnia sygnał przekazywany przez endogenne opioidy

Oddziaływanie z rec. opioidowym:

• modulacja przekazywania sygnału opioidowego (,,) w strukturach takich jak: striatum, nucleus accumbens (Palkovits et al. 1977)

• na uczucie komfortu i przyjemności wpływa liczba oraz rodzaj transmiterów opioidowych (Berridge 1996)

Receptory opioidowe

• 1973 - wykrycie rec. Opioidowych z użyciem radioligandów

- morfina (OP1 - od 1996 IUPHAR)- ketocyklazocyna (OP2) - allilonormetazocyna (obecnie nie należy do

rec. Opioidowych- nie jest blokowany przez nalokson) (OP3)

- selektywnie wiążący endorfiny

Mechanizm działania

• Rec. - związany z białkiem GO , cyklaża adenylową, hamuje powstawanie cAMP, przekażnictwa Ca, nasilenie przekaźnictwa K (w mniejszym stopniu działają na PLC)

• wzmocnienie pozytywne, naturalne zachowania motywacyjne

• w stężeniach nanomolarnych - poprzez białko GS , działaja pobudzająco

• szlak białka GS bierze udział w rozwoju tolerancji (na opioidy)

Działania niepożądane:• Występują srednio u 10% leczonych• zaburzenia snu, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

(nudności, wymioty, bóle brzucha,) suchość w jamie ustnej, pobudzenie, bóle i zawroty głowy, zwiększone pragnienie, tachykardia, uczucie zmęczenia, reakcje skórne.

• możliwość wystąpienia zaburzeń czynności wątroby jak

również zaburzeń oddychania • Nie stwierdzono zależności miedzy

występowaniem działań niepożądanych a dawką tofizopamu.

Upośledzenie sprawności psychomotorycznej:

• Badano podając lek łucznikom

• Wzrost sprawności działania zawodników w próbie z diaepamem i placebo

Zespół abstynencyjny

• Objawy abstynencyjne po nagłym przerwaniu dwutygodniowego stosowania leku nie występowały częściej niż w grupie placebo.

• Nie stwierdzono różnicy w częstości wystepowania objawów abstynencyjnych po tofizopamie w porównaniu z hydroksyzyną.

Literatura:

• Horvath, Salomon, Bankonyi - Girisopam, a novel selective benzodiazepine for the 2,3-benzodiazepine 1999

• Rizzo - Chromatographic separation of 2,3- benzodiazepines 2000

• Horvath, Hamori, Marton - Anxiolytic 2,3-benzodiazepines, their specyfic binding to the basal ganglia 1999

Dziękuję