mikroorganismer och cancer 120316b - mikrobiologi.net · 2012-03-17 · mikroorganismer,och,cancer,...
TRANSCRIPT
Mikroorganismer och cancer
Vilken betydelse har bakterier, svampar, parasiter för cancerutveckling?
Johan Rydberg 1
Mikroorganismers betydelse för cancerutveckling Svårt ämne a: studera
• Lång latensAd, flera steg • Exogena faktorer – kemiska ämnen, strålning • Endogena faktorer -‐ samspel värdfaktorer och mikroorganismer (carcinogen, cocarcinogen, promotor)
• Toxiner – metabolism i kroppen • Kronisk inflammaAon • Upphävd apoptos • Signalsubstanser • Undvika cytotoxiska T-‐celler, NK-‐celler
Johan Rydberg 2
Metoder
• Epidemiologi • Djurförsök • Cellförsök • Mekanismer – leta eSer kända samband
• Påvisa nya mekanismer
Johan Rydberg 3
Cellbiologi Cellbiologi, StudentliVeratur, 2003)
• Onkgener (okontrollerad cellAllväxt) t.ex. srs, ras
• Suppressorgener – (fördröjd celldelning, apoptos) t.ex. p53, RB
Johan Rydberg 4
p53 tumörsuppressor
Johan Rydberg 5
Cellcykel och p53
Johan Rydberg 6
Mikroorganismer
• Helicobacter pylori • Salmonella typhii
• Aspergillus • Schistosoma
• Övriga (Mycoplasma, Streptococcus bovis, Bartonella, enteriska Helicobacter, m.fl)
Johan Rydberg 7
Helicobacter pylori
Johan Rydberg 8
Helicobacter pylori (Lancet oncol 2009;10:528)
• Hp klassad som carcinogen av IARC 1994 på basen av epidemiologiska data
• VikAgaste kända riskfaktor för adenocarcinom i distala magsäcken
• Magsäckscancer – 750 000 dödsfall årligen <25% 5-‐årsöverlevnad
• Troligen även associerad All MALT-‐lymfom
• (Skyddar mot esofaguscancer genom aklorhydri)
Johan Rydberg 9
H. pylori och cancer: epidemiologi
Johan Rydberg 10
Helicobacter pylori (Cancer detecAon and prevenAon 2004;28:392-‐8)
• De flesta som får distal magcancer har (haS) H.p.
• Av de som är Hp koloniserade får 1 (-‐5)% cancer • Odds raAo ca 2 för alla Hp, men sAger All 21 för CagA-‐posiAva Hp
• Risken ökar med längden av bärarskap (<10 år OR 2,2 >14 år OR 8,7)
• Försök på ökenråVa visar aV 25% av experimentellt Hp-‐infekterade får magcancer inom 1 år
Johan Rydberg 11
Helicobacter pylori (Cancer detecAon and prevenAon 2004;28:392-‐8
Trends in Microbiology 2002;10:293-‐9)
• Diekaktorer – oklar betydelse men konservering via insaltning, rökning kan vara riskfaktor (jmfr djupfrysning)
• Värdfaktor – GeneAskt bestämd hyperprodukAon av IL-‐1beta bidrar All aklorhydri och atrofi. Andra cytokiner medierar kronisk inflammaAon.
Johan Rydberg 12
Helicobacter pylori -‐ Bakteriella faktorer
• Ureas – inflammaAon, NH4+
• VacA – vakuolerande cytotoxin • Genkomplexet cag-‐PI -‐ inflammaAon
• Proteinet CagA – påverkar intracellulärt acAn, stör cellfunkAoner – ger apoptos
• CagA sAmulerar COX-‐2 vilket leder All ökad prostaglandinsyntes – hindrar apoptos
Johan Rydberg 13
Suerbaum & Michetti N Engl J Med 2002
H. pylori inflammation
CagA-PAI secretion Multiple adhesins
Chemotactic Interleukin - 8 gradient
Neutrophil-recruitment
Macrophage
Apoptosis Urease LPS
TNF - α Interleukin - 1 β
Interleukin - 12
Gastrin secretion
Th0 cell
Th1 cell
Th2 cell Blood vessel
CagA VacA
Neutrophil
Hp - NAP
Johan Rydberg 14
SammanfaVning – möjliga mekanismer bakom Hp-‐inducerade mutaAoner
• Kron inflammaAon: DNA-‐skada genom reakAva syremetaboliter, reakAva kväveföreningar
• Minskad förmåga All DNA-‐reparaAon – p53?
• Ökad apoptos ger kompensatorisk cellAllväxt
• COX2 motverkar apoptos -‐ prostaglandiner
• Aklorhydri och atrofisk gastrit ger risk för annan bakterieväxt och ökad exponering för nitrosaminer mm
Johan Rydberg 15
Gallblåsecancer och S. typhii (InfecAous causes of cancer, Humana Press, NY, 2000
J TranslaAonal Medicine, 2006;4:14)
• Hos salmonella-‐bärare med kronisk infekAon av gallblåsan är risken för gallblåsecancer starkt ökad jämfört med icke-‐bärare
• Gallan rik på metaboliserade carcinogener (polycykliska aromaAska kolväten, nitrosaminer, gallsalter) – kan akAveras av bakteriella faktorer, t.ex glukuronidaser
• MutaAon i genen för p53 en möjlig mekanism • Salmonella intracellulär patogen – påverkar cellfunkAoner
Johan Rydberg 16
Aspergillus flavus Aspergillus parasiAcus
Johan Rydberg 17
Aflatoxin (PNAS 2002;99:6655-‐60)
• 1960 kalkondöd i England pga jordnötsfoder • Aflatoxin B1 kopplat All levercancer (IARC 1988) • Ökad risk vid samAdig HepaAt B
• Aflatoxin metaboliseras av cytokrom P-‐450 enzymer, dvs akAveras i levern
• ReakAva epoxider bildas som binder All DNA
• Epoxiderna skadar DNA, kan bl.a. ge mutaAon i p53 tumör-‐suppressorgenen (TP53)
Johan Rydberg 18
Schistosoma haematobium (Clin Microbiology Rev 1999;12:97-‐111
InfecAous causes of cancer, Humana Press, NY, 2000)
• Skivepitelcancer i blåsan, vanligaste cancerform i Egypten (studie 1970-‐81)
• Djurmodell i apor • Kronisk inflammaAon genom maskäggen – metaplasi, cellAllväxt
• OSa samAdig bakterieinfekAon. Kan ge nitrosaminer från aminer i urinen
• Blåsan utsaV för utsöndrade nitrosaminer och andra kemiska carcinogener. Epitelskada kan öka risken för DNA-‐skada
• MutaAoner i p53 hos 33-‐86 % vid manifest blåscancer och SchistosomainfekAon
Johan Rydberg 19
Mycoplasma och prostatacancer (PLoS ONE 2009;4(9))
Johan Rydberg 20
Streptococcus bovis (J of TranslaAonal Medicine 2006, 4:14)
• Koppling All kolorektal cancer känd sedan 1974 • 25-‐80% av pat med S. bovis sepsis hade eller fick kolorektal cancer
• RåVor gavs kemisk carcinogen ip följt av S.bovis extrakt i sond. Utvecklade premaligna förändringar. S. gordoni som neg kontroll.
• Möjligen påverkan på COX-‐2 (apoptoshämning, angiogenes)
Johan Rydberg 21
Bartonella henselae, Bartonella bacilliformis (Clin Microbiol Rev 2012;25:42-‐78)
• Bacillär angiomatos, Pelios, Verruga peruana utmärks av angiogenes
• Kan sAmulera frisäVning av VEGF och angiopoieAn
• Bartonella: mästare på aV manipulera cellfunkAoner för aV överleva intracellulärt
Johan Rydberg 22
Verruga peruana – kärltumör orsakad av B. bacilliformis
Johan Rydberg 23
Bakterier som behandling mot cancer
• Coley´s cancervaccin baserat på extrakt av gramnegaAva bakterier var länge enda effekAva behandling
• BCG används lokalt vid blåscancer • TNF och andra cytokiner akAveras
Johan Rydberg 24