MinnelideMinnelide:: unauna nuovanuova terapiaterapia perperilil tumoretumore alal pancreaspancreas

Marco Leonardo Patti

3 anno polo C

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3656604/6604/

Ogni anno a pi di 60 000 individui in Europa (circa lo 0,008% della popolazione) e circa 40 000 negli Stati Uniti (circa lo 0,010%) viene diagnosticata questa condizione oncologica.

La prognosi considerata generalmente grave, (anche negli stadi iniziali il tumore molto aggressivo) e a 5 anni dalla diagnosi si registrano pochi malati di carcinoma del pancreas ancora in vita

Fattori di rischioFattori di rischio

Storia familiare

Et (> 60 anni)

Fumo

Veleni ambientali Veleni ambientali

Dieta

Obesit

Diabete

Pancreatite (alcol, calcoli)

Helicobacter pylori

Terapia attualeTerapia attualeIl 10%-20% presentano una manifestazione precoce per poter essere candidati ad una cura chirurgica (tumori localizzati).

Il 40% presentano una metastasi in corso, questi verranno trattati con una cura palliativa (tumori avanzati).

Il restante 40%-50% hanno uno stadio localmente avanzato per cui non possono subire una trattamento chirurgico, ma chemioterapico.

La terapia attuale prevede Gemcitabina (6 mesi), 5-fluorouracile (1 mese), erlotinib (2 settimane), cisplatino, epirubicina e taxotere.

Il Triptolide, un epossido diterpenoide, scoperto nella pianta Tripterygium wilfordii, stato visto possedere attivit antagonista contro numerosi cancri: pancreas, colon, neuroblastoma, colangiocarcinoma. E usato anche contro lArtide reumatoide.

Il suo potenziale tuttavia limitato perch scarsamente solubile in acqua, ma ben solubile in solventi organici.

Si cos sintetizzato il Minnelide, analogo del triptelide, ma con una maggiore solubilit.

Si osservato che il Minnelide ha diminuito in modo efficace il carico tumorale, la mortalit associata al tumore e la diffusione locoregionale, nonch un aumento della sopravvivenza globale in diversi modelli animali di cancro al pancreas. Il Minnelide risultato pi efficace della gemcitabina, l'attuale standard di cura per il cancro al pancreas, nel ridurre il volume del tumore in un modello gemcitabina, l'attuale standard di cura per il cancro al pancreas, nel ridurre il volume del tumore in un modello ortotopico di cancro al pancreas.

Meccanismo di sintesiMeccanismo di sintesi

Minnelide sintetizzato dal triptolide e convertitonuovamente in questo composto e formaldeide grazie alla presenza di fosfatasi alcaline, incluse in tutti i tessutidel corpo, anche nel sangue.

Effetto sulle cellule in vitroEffetto sulle cellule in vitroSono state trattate diverse linee cellulari tra cui S2-013, MIA PaCa-2, S2-VP10 e Panc-1 cells con 0 or 200 nM Minnelide in presenza di siero libero con o senza presenza difosfatasi alcaline a 37. Come previsto, tutte le linee cellulari studiate presentano una riduzione significativadella vitalit cellulare dopo 48 ore di trattamento con Minnelide e fosfatasi, ma non in assenza di queste.Le differenza che possiamo notare nella risposta tra MIA PaCa-2 e le S2 cell lines (S2-013 and S2-VP10) potrebbero essere attribuite alle origine di queste linee cellulari: le prime derivano da un tumore primario, le ultime due derivano da metastasi.prime derivano da un tumore primario, le ultime due derivano da metastasi.

EffettiEffetti susu modellimodelli ortotopiciortotopiciSono state impiantate cellule tumorali MIA PaCa-2 sulla coda del pancreas di alcuni modelli murini. Il trattamento, iniziato dopo 12 giorni dallimpianto, andato avanti per 60 giorni e poi arrestato per 30 giorni.

Effetti su S2Effetti su S2--013 013 cellcell linelineMinnelide decresce la diffusione metastatica e la crescita del tumore pancreatico.Queste cellule, in vivo, sono estremamente aggressive, metastatizzano velocemente e sono scarsamente differenziate.Anche in questo caso sono state iniettate, dopo 7 giorni iniziato il trattamento, con suddivisione di due gruppi: uno trattato col Minnelide, laltro con soluzione fisiologica. Dopo 28 giorni sono stati analizzati i risultati.

Effetti su Effetti su AsPCAsPC--11 cellcell linelineQueste cellule rappresentano una popolazione ancora pi aggresiva rispetto alle S2-013 cell lines. Queste cellule, in vivo, sono estremamente aggressive, metastatizzano velocemente e sono scarsamente differenziate.Anche in questo caso sono state iniettate, dopo 7 giorni iniziato il trattamento, con suddivisione di due gruppi: uno trattato col Minnelide, laltro con soluzione fisiologica. Dopo 28 giorni sono stati analizzati i risultati.

XenotransplantationXenotransplantation

PrevenzionePrevenzione nellanella formazioneformazionedidi cancrocancro spontaneospontaneo

Minnelide descresce la crescita tumorale in un modello di cancro al pancreas spontaneo con mutazioni di KRasG12D; Trp53R172H; Pdx-1Cre;p16,SMAD4.

Comparazione tra Comparazione tra GemcitabinaGemcitabina e e MinnelideMinnelide

Trattamento per 60 giorni, dopo 12 giorni dallinnesto. Analisi dei risultati dopo 90 giorni.

Meccanismo dazioneMeccanismo dazione