mirko simić
DESCRIPTION
Mirko Simić. IMUNOLOŠKI BUKVAR. 3. Ć elije imunskog sistema. C entralnu ulogu u adaptivnom imunskom sistemu igraju limfociti kao ćelije koje su specijalizovane za specifično imunsko prepoznavanje antigena. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Mirko Simić
IMUNOLOŠKI BUKVAR
3. Ćelije imunskog sistema
Centralnu ulogu u adaptivnom imunskom sistemu igraju
limfociti kao ćelije koje su specijalizovane za specifično
imunsko prepoznavanje antigena.
Razviće limfocita počinje i odigrava se u primarnim limfnim
organima, u timusu i kostnoj srži. Odatle sazreli limfociti
dospevaju krvotokom u sekundarne limfne organe, u limfne
čvorove, limfno tkivo sluznica gastrointestinalnog trakta i
bronhija, i u sleziinu, gde se susreću sa antigenom. Kada ga
prepoznaju, aktivišu se i započinju imunski odgovor. Efektorska
faza imunskog odgovora odigrava se svuda u organizmu kuda
je dospeo napadač čiji je antigen pokrenuo imunski odgovor, i
koji treba uništiti i eliminisati.
Dva su puta migracije limfocita u imunskom sistemu.
Prvi je put migracija limfocita koji su sazreli u primarnim
limfnim organima i putuju putem krvotoka u sekundarne
limfne organe.
Drugim putem limfociti stalno recirkulišu iz krvi u limfu i
nazad u krv. Oni iz krvotoka ulaze u limfne čvorove i limfno
tkivo crevne i bronhijalne sluznice posredstvom
specijalizovanih endotelskih ćelija postkapilarnih venula. Iz
limfnog tkiva limfociti nastavljaju put limfom koja izlazi
eferentnim limfnim sudovima i uliva se u duktus toracikus, a
ovaj u levu venu subklaviju. Recirkulacija limfocita je veoma
važna za optimalno funkcionisanje imunskog sistema pošto
obezbeđuje brzo i efikasno otkrivanje antigena, a takođe i
susret ćelija koje treba da sarađuju.
Promet limfocita u limfnom sistemu
Duktus toracikus
Eferentni limfni sud
Aferentni limfni sud
Endotel postkapilarnih venula
LIMFOCITI U KRVI
TKIVA
LIMFNI ČVOR
Limfociti nastaju proliferacijom i diferencijacijom iz
hemopoeznih matičnih ćelija kostne srži tokom čitavog života
neke jedinke. Čine oko 20% leukocita krvi. Dva su osnovna tipa
limfocita: B i T limfociti. Mesto u organizmu gde se
hemopoezna matična ćelija opredeljuje za diferencijaciju u
pravcu limfocita, odnosno u pravcu B ili T limfocita, nije u
potpunosti definisano. Međutim, zna se da B limfociti
diferentuju i sazrevaju u kostnoj srži (otuda i naziv B on
engleske reči za kostnu srž – bone marrow), a T limfociti u
timusu (otuda i naziv T).
Populacija B i T limfocita kod neke jedinke sastoji se od
bezbroj klonova limfocita sa raznovrsnim monospecifičnim
receptorima kojima se može prepoznati bezbroj različitih
epitopa. Kod ljudi, svaka normalna jedinka ima oko milion
miliona (1012) limfocita razvrstanih u oko sto miliona (108)
klonova sa različitim receptorima.
Za svoga života neka će jedinka verovatno koristiti samo
veoma mali delić tih klonova dok će većina ostati
neiskorišćena, pa se čini kao da se imunski sistem ponaša
veoma rasipnički. Međutim, ovo prividno rasipništvo
obezbeđuje veliku biološku prednost time što omogućuje da se
ogroman broj različitih mikroba prepozna. A takođe ne
dozvoljava mikrobima da se skriju od imunskog
prepoznavanja menjanjem svojih antigena mutacijom.
Imunski receptori B i T limfocita, BCR i TCR, sazdani su
po sličnom molekulskom modelu i imaju sličnu osnovnu
strukturu i zajedničko poreklo, ali se u pogledu svojih
funkcionalnih svojstava bitno razlikuju.
Veruje se da je ova funkcionalna različitost nastala tokom
evolucije zbog potrebe za spremnošću imunskog sistema da
se uspešno brani kako od ekstracelularnih, tako i od
intracelularnih patogena.
U odnosu na mesto gde prebivaju i gde se razmnožavaju u
organizmu u koji su prodrli, patogeni se svrstavaju u dva osnovna
tipa: u ekstracelularne i intracelularne patogene.
U prvi tip spadaju ekstracelularne bakterije koje žive i
razmnožavaju se izvan ćelija domaćina. Zbog toga su dostupne
antitelima i podložne su ubijanju i razgradnji od strane fagocita.
U drugi tip spadaju intracelularne bakterije i virusi. Intracelularne
bakterije se razmnožavaju u ćelijama domaćina i stoga su nedostupne
antitelima, a takođe su otporne na ubijanje i razgradnju od strane
fagocita. Slično njima, i virusi žive i razmnožavaju se u ćelijama
domaćina kao obavezni intracelularni paraziti koji za svoje
razmnožavanje parazitski koriste mašineriju domaćinove ćelije za
sintezu nukleinskih kiselina i proteina. Kada su u ćeliji, ni do njih ne
mogu da dopru antitela.
Glavna biološka svojstva mikroba
EKSTRACELULARNE BAKTERIJE INTRACELULARNE BAKTERIJE VIRUSI
MIKROBI
INTRACELULARNI PATOGENIEKSTRACELULARNI PATOGENI
.
Ekstracelularne bakterije podložne su
ubijanju i degradaciji od strane fagocita, i
dostupne su za antitela
Žive i razmnožavaju se izvan ćelija domaćina, tj. u cirkulaciji, u vezivnom
tkivu, i u različitim tkivnim prostorima kao što su to disajni putevi i
gastro-intestinalne šupljine
Otporne su na ubijanje i degradaciju od strane fagocita tako da
mogu u njima da preživljavaju i da se u njima razmnožavaju
Kada se nalaze u fagocitima, intracelularne bakterije su nedostupne
za antitela
Virusi su obavezni intracelularni paraziti
koji mogu da se razmnožavaju samo u
ćelijama
Pre no što prodru u ćelije virusi su dostupni za antitela, ali pošto se skriju u ćeliju postaju
nedostupni
S jedne strane, trebalo je da imunski sistem bude
sposoban da prvo prepozna, a zatim da u tkivnim tečnostima
i tkivima neutrališe štetne supstancije, toksine i viruse, ili da
ubije i eliminiše ekstracelularne bakterije.
To on čini na izvanredno uspešan način pomoću B
limfocita, njihovih BCR receptora i antitela koja oni stvaraju i
luče. BCR receptori prvo prepoznaju napadača, a zatim B
limfociti luče antitela koja neposredno neutrališu viruse i
toksine, a takođe posredstvom fagocita i sistema
komplementa, posredno ubijaju i eliminišu ekstracelularne
bakterije.
Za odbranu od mikroba koji koriste dve različite
strategije, bilo je neophodno da evolucijom dođe do podele
rada u imunskom sistemu kako bi se osposobio da se na
dva različita načina brani.
Međutim, B limfociti svojim BCR receptorima nisu u stanju
da prepoznaju viruse koji skriveni od antitela neometeno žive i
razmnožavaju se u ćelijama domaćina šireći na taj način
infekciju.
Zato je takođe trebalo da se imunski sistem osposobi da
prepozna ćeliju u kojoj se virus skriva. To on čini na uspešan
način pomoću T limfocita i njihovih TCR receptora. Ovi su
receptori sposobni da prepoznaju peptidne fragmente
poreklom od intracelularno sintetisanih proteina skrivenog
virusa, koje ćelije iskazuju pomoću MHC molekula na svojoj
površini kao nekakvu zastavicu na kojoj piše: “Ovde se skriva
virus”. Prepoznavanjem kompleksa MHC-virusni peptid nastaje
signal koji aktiviše citotoksički T limfocit da ubije označenu
ćeliju i s njom i virus.
B limfociti
B limfociti su sposobni svojim površinskim
imunoglobulinskim BCR receptorom prepoznati antigene ili
epitope raznih kategorija nativnih makromolekula, kao što su
to proteini, glikoproteini, kompleksni polisaharidi, fosfolipidi i
nukleinske kiseline. Svi su ovi makromolekuli dostupni
prepoznavanju od strane B limfocita, bilo da se nalaze
slobodni u rastvoru, kao na primer proteinski egzotoksini koje
luče ekstracelularne bakterije, bilo da su vezani u sastavu zida
ekstracelularnih bakterija, omotača viriona ili lipoproteinske
membrane ćelija.
Bitna je karakteristika B limfocita da oni na svojoj membrani
iskazuju istovremeno kako imunoglobulinske BCR receptore
tako i MHC molekule klase II. To im omogućava, s jedne strane,
da kad proliferišu i diferentuju u plazma ćelije sintetišu antitela
iste specifičnosti koju su imali i imunoglobulinski receptori
kojima su antigen prepoznali. S druge strane, B limfociti mogu
funkcionisati i kao APC ćelije, tj. mogu posredstvom MHC
molekula da prikazuju T limfocitima antigen na svojoj
membrani.
Glavna populacija B limfocita, označena kao B-2, ima na
svojoj površini puno imunoglobulinskih BCR receptora klase
IgD, a nema iskazan molekul CD5. Manja populacija, označena
kao B-1, pretežno iskazuje molekul CD5 i obično ima više
imunoglobulinskih BCR receptora klase IgM no klase IgD.
Sintetiše IgM polireaktivna antitela malog afiniteta i ne stvara
memorijske ćelije.
Većini B limfocita za aktivaciju nije dovoljno samo
prepoznavanje antigena, vec je neophodna i dodatna pomoć
pomoćničkih TH limfocita. Antigeni koji ne mogu podstaći
sintezu antitela od strane B limfocita bez pomoći TH limfocita,
nazivaju se TD antigeni (od engl. Thymus-dependent) a oni
koji to mogu, nazivaju se TI antigenima (od engl. Thymus-
independent). Svi proteini i polipeptidi spadaju u TD antigene.
Glavne karakteristike humorskog imunskog odgovora B
limfocita na TD antigene su: (1) Nužna je kooperacija T i B
limfocita; (2) Stvaraju se memorijski limfociti; (3) Dolazi do
promene klase antitela koje se stvara; (4) Imunski odgovor
vremenom sazreva.
Objašnjenje kompleksnog procesa T-B koopercije proisteklo
je iz proučavanja stvaranja antitela na haptene. Hapteni su
jednostavna hemijska jedinjenja koja sama po sebi ne mogu
izazvati stvaranje specifičnih antitela, ali to mogu ako se
hemijski spoje sa molekulom proteinom koji se naziva nosač.
Pokazano je da u tom slučaju B limfociti prepoznaju hapten, a
pomoćnički TH limfociti proteinski nosač. Do stvaranja
specifičnih antitela na hapten uslediće jedino pod uslovom da
obe ove populacije limfocita dodju u kontakt i sarađuju. A
uspešno će sarađivati jedino pod uslovom da obe populacije
potiču od iste osobe,ili od jednojajnih blizanaca, odnosno da
ćelije koje sarađuju na svojoj membrani iskazuju iste setove
MHC molekula klase II.
U primarnom imunskom odgovoru na protein, antigen
prihvataju i unose endocitozom DC ćelije (od engl. Dendritic
Cells) ili makrofagi, obrađuju ga i razgrađuju u peptidne
fragmente koje zatim u kompleksu sa MHC II molekulom
iskazuju na svojoj membrani. Komplekse prepoznaju svojim
specifičnim TCR receptorima pomoćnički TH2 limfociti i vezuju
se za njih. Pošto prime signale posredstvom kostimulacijskih
molekula i citokina, aktivišu se. Paralelno se susreću sa B
limfocitima koji su endocitozom posredovanom BCR
receptorima, takođe uneli protein, obradili ga i razgradili u
peptidne fragmente, i prikazali u komleksu sa MHC II
molekulom na membrani. Pošto posredstvom kostimulacijskih
molekula i citokina B limfociti prime aktivacijske signale,
počinju da se dele i da diferentuju u plazma ćelije koje luče
antitela iste specifičnosti kao receptor kojim je antigen
prepoznat.
Kooperacija T i B limfocita u primarnom imunskom odgovoru na protein
B LIMFOCIT PLAZMA
ĆELIJA
CD40
B7.1 B7.2
CD40L
CD28 CTLA-4
AKTIVISANI
CITOKINICD28 CTLA-
4
CD40
CD40L
AKTIVISANITCR
CD4
PROTEINMHC-peptid
DCTH2
LIMFOCIT
B LIMFOCIT
MHC-peptid
U toku primarnog imunskog odgovota na neki TD antigen
nastaju memorijski B i memorijski TH limfociti, pa će prilikom
ponovnog izlaganja istom antigenu stvaranje antitela biti
burnije i obimnije zato što memorijski limfociti daleko
spremnije od naivnih odgovaraju na antigen.
Memorijski B limfociti su reaktivniji pre svega zato što
njihovi imunoglobulinski BCR receptori imaju veći afinitet
vezivanja za antigen od receptora naivnih B limfocita, što je
posledica sazrevanja imunskog odgovora. Memorijski TH
limfocti, međutim, spremnije odgovaraju na antigen od naivnih
T limfocita ne zato što poseduju receptore većeg afiniteta, već
zato što posredstvom adhezijskih molekula jače prianjaju za
druge ćelije prilikom T-B kooperacije, kao i zato što se u njima
transdukcija antigenskog signala efikasnije obavlja.
Razlike između primarnog i sekundarnog humorskog imunskog odgovora na TD antigen
KOLIČINA ANTITELA
VREME NAKON IZLAGANJA ANTIGENU
PRIMARNI IMUNSKI ODGOVOR
IgM
SEKUNDARNI IMUNSKI ODGOVOR
IgG
IgG
IgM
Tokom primarnog imunskog odgovora B limfocita na TD
antigen prvo se stvaraju antitela IgM klase. Kasnije, međutim,
zaustavlja se stvaranje antitela IgM klase i počinju da se
stvaraju antitela IgG klase iste specifičnosti kao što je bilo IgM
antitelo. Još kasnije, ili prilikom sekundarnog imunskog
odgovora, može da se IgG klasa promeni u IgA klasu, odnosno
IgA klasa u IgE klasu antitela uvek iste specifičnosti. Ovaj se
proces naziva promena klase ili izotipa antitela.
S obzirom na to da klasu antitela određuje klasa teškog H
lanca koji se nalazi u molekulu antitela, tokom procesa promene
izotipa u stvari se menja klasa teškog H lanca koji plazma ćelije
sintetišu. Do promena dolazi samo u konstantnom C regionu koji
određuje klasu H lanca, dok V region ostaje isti što obezbeđuje
da se specifičnost antitela ne menja i da sve vreme ostaje ista.
Od konstantnog C regiona H lanaca zavise biološke funkcije
molekula antitela, kao čto su aktivacija sistema komplementa,
opsonizacija, oslobađanje medijatora rane preosetljivosti,
citotoksičnost, itd. Zbog toga promena izotipa antitela tokom
imunskog odgovora ima veliki biološki značaj pošto proširuje
funkcionalnu raznolikost molekula antitela a da pri tom ne
menja specifičnost njihovog reagovanja sa antigenom.
Do promene klase ili izotipa dolazi rekombinacijom
preuređenog VDJ gena koji se ne menja, sa genima za različite
C regione teških H lanaca koji su poređani određenim
redosledom (,,,,) u IgH genskom lokusu. Rekombinacija
se vrši posredstvom tzv. “preklopnog regiona” koji se nalazi
na 5’ kraju svakog C gena, i podrazumeva isecanje DNA sa
sledstvenom religacijom.
(
Preuređenje DNA prilikom promene izotipa
H lanac
PLAZMA ĆELIJA KOJA PROIZVODI ANTITELO
KLASE IgM
NAIVNI ZRELI B LIMFOCIT
5’
CVDJ
3’
C C
PREUREĐENA DNA
L
5’
CVDJ
3’
C CL
5’
CVDJ3’
C CL CVDJL5’ 3’
AAA
CJDVLAAA
CJDVL
V D JNH2 COOH
C
5’
CVDJ
3’
C CL
PRIMARNI TRANSKRIPT RNA
INFORMACIJSKA RNA
PLAZMA ĆELIJA KOJA PROIZVODI ANTITELO
KLASE IgE (ili IgA, ili IgG, ili IgD)
Delecija C gena i religacija DNA
5’
CVDJ
3’
L
GENSKI SEGMENTIL Liderski
V Varijabilni
D Raznolikosti
J Spojni C Konstantni
Region sviča
Transkripcija
Obrada RNA
Translacija
Transkripcija
Obrada RNA
Translacija
H lanac
V D JNH2 COOH
C
Bez promene izotipa Sa promenom izotipa AKTIVACIJA
Klonska raspoređenost monospecifičnih BCR receptora na
B limfocitima time što omogućuje selektivnu aktivaciju,
proliferaciju i preživljavanje samo onog klona limfocita koji je
odabran na osnovu optimalne specifičnosti svojih BCR
receptora, obezbeđuje stvaranje antitela čija je specifičnost
identična sa specifičnošću receptora kojim je antigen prepoznat.
Međutim, antitela koja plazma ćelije sintetišu docnije u toku
imunskog odgovora, mogu putem sazrevanja imunskog
odgovora postati čak i specifičnija od receptora na B limfocitu
kojima je antigen primarno prepoznat.
Do toga dolazi zato što se u antigenom stimulisanim B
limfocitima koji proliferišu javljaju mutacije s velikom
učestalošću, hipermutacije, koje mogu povećati ili smanjiti
specifičnost receptora za antigen. Preživljavaju i dalje
diferentuju, međutim, samo oni B limfociti u kojima su se
zbile mutacije koje su povećale specifičnost njihovih
receptora za dati antigen pa ih je stoga antigen spremnije
odabrao da prežive, dok je one u kojima su mutacije smanjile
specifičnost receptora pustio da uginu apoptozom. Kao
rezultat ove selekcije preživeli B limfociti diferentuju u
plazma ćelije koje luče antitela veće specifičnosti od
specifičnosti receptora kojima je antigen u početku imunskog
odgovora prepoznat. Ovaj proces selekcije veće specifičnosti
naziva se sazrevanje imunskog odgovra.
Postoje dve grupe TI antigena: TI-1 i TI-2.
U TI-1 antigene spadaju poliklonski aktivatori B limfocita.
U većim koncentracijama istovremeno aktivišu mnoge
različite klonove B limfocita da diferentuju u plazma ćelije
koje luče mešavinu antitela IgM klase raznih specifičnosti. Pri
manjim koncentracijama aktivišu isklučivo B limfocite sa
specifičnim BCR receptorima. Oni luče specifična antitela IgM
klase. Antigeni TI-2 su veliki polimerni molekuli sa više
istovetnih epitopa, kao što su, na primer, polisaharidi kapsule
pneumokoka. Zbog toga ovi antigeni unakrsno spajaju veći
broj specifičnih BCR receptora na B limfocitima i aktivišu ih da
diferentuju u plazma ćelije koje luče specifična antitela IgM
klase.
Za razliku od TD antigena, prilikom imunskog odgovora B
limfocita na TI antigene: (1) ne nastaju memorijski limfociti, (2)
stvaraju se samo antitela IgM klase i nema promene izotipa
(klase) antitela, (3) ne dolazi do sazrevanja imunskog
odgovora.
Iako klonovi B limfocita u nekom organizmu nesumnjivo
poseduju imunske receptore kojima mogu prepoznati sve
epitope na bilo kom molekulu nativnog ili denaturisanog
proteina, oni samim prepoznavanjem tih epitopa neće biti
aktivisani da proliferišu i diferentuju u plazma ćelije. Za
aktivaciju im je neophodan i dodatni podsticaj koji dobijaju u
vidu drugog signala koji proizvode antigen-specifični
pomoćnički TH limfociti. Ova neophodnost da B limfocit mora da
primi dva posebna signala kako bi se aktivisao i diferentovao u
plazma ćeliju koja stvara antitela na neki proteinski antigen,
može se objasniti potrebom za filtracijom antigenske buke.
Populacija B limfocita u nekoj jedinki sastoji se od bezbroj
klonova sa preformiranim imunskim receptorima sposobnim
da prepoznaju bezbroj epitopa na proteinima. S obzirom na
to da mikrobi imaju na svojim proteinima stotine hiljada
različitih epitopa, imunski je sistem stalno bombardovan
mnoštvom proteinskih epitopa i izložen je visokom stepenu
antigenske buke. Ako bi se B limfociti aktivisali svakim
proteinskim epitopom koji prepoznaju, nastala bi besmislena
i štetna, haotična, rasipnička i parališuća poliklonska
aktivacija svih raspoloživih klonova. Da do toga ne dođe,
neophodno je da se znatnom broju proteinskih epitopa
kojima je imunski sistem izložen ne dozvoli da aktivišu B
limfocite. To se postiže filtriranjem antigenske buke.
Ulogu diskriminacijskih filtara u imunskom sistemu
najčešće preuzimaju sami B limfociti koji endocitiraju i zatim
razgrađuju proteine u peptidne fragmente ograničene veličine
i sa određenim aminokiselinskim motivima. Oni na taj način
filtriraju proteinski antigen razgrađujući ga u peptid koji
prikazuju pomoćničkim TH limfocitima. Ako u imunskom
sistemu postoje pomoćnički TH limfociti koji prepoznaju
prikazani peptid, oni će se aktivisati i pomoćiće B limfocitima
da diferentuju u plazma ćelije koje stvaraju antitela. Ako,
međutim, u organizmu nema takvih TH limfocita, antitela se
neće stvarati iako u njemu sigurno postoje B limfociti koji bi
takva antitela mogli stvarati.
Filtracija antigenske buke
B limfocit prepoznaje epitop nativnog
proteina
CD4+
THLIMFOCIT
TH limfocit prepoznaje epitop obrađenog
peptidnog fragmenta
B limfocit filtrira antigen obrađujući protein u peptidne
fragmente
STVARA ANTITELA
Specifična zaepitop proteina
Pozitivni signal
B limfocit iskazuje kompleks MHC-peptid
NATIVNIPROTEIN
Epitopi
AKTIVISANIB
LIMFOCIT
T limfociti
T limfociti svojim TCR receptorima za antigen prepoznaju
isključivo proteine. Za razliku od B limfocita koji mogu
prepoznati epitope na neokrnjenom molekulu nativnog
proteina, T limfociti su u stanju da prepoznaju samo peptidne
fragmente dobijene enzimskim razlaganjem proteina, i to
samo pod uslovom ako je peptidni fragment specifično vezan
za MHC molekul na površini neke druge ćelije.
Ograničenje da T limfocit prepoznaje samo peptide koji su
vezani za MHC molekul na ćelijskoj membrani druge ćelije,
poznato je pod nazivom MHC-restrikcija.
Zbog MHC-restrikcije T limfociti ne prepoznaju epitope na
drugim makromolekulima, polisaharidima ili fosfolipidima na
primer, jednostavno zato sto se ovi molekuli po pravilu ne
vezuju za MHC molekule klase I i II.
Receptor za antigen na T limfocitu, zvan TCR, ima poseban
region za vezivanje sa peptidom, kao i poseban region za
vezivanje s određenim delom MHC molekula. Takođe, MHC
molekul ima region kojim specifično vezuje peptid.
Shematski prikaz TCR
Prepoznaje determinante peptida
TCR
TCR MHC lanac
MHC lanac
Mesto kontakta sa TCR
Peptid
Mesto kontakta sa MHC
Prepoznaje polimorfne determinante MHC
Prepoznaje polimorfne determinante MHC
Nije, međutim, prepoznavanje svih proteina od strane T
limfocita pod MHC-restrikcijom. Neke proteine poreklom iz
bakterija i virusa prepoznaju T limfociti i bez njihovog
prethodnog razlaganja u peptide i specifičnog vezivanja
peptida za MHC molekule.
Ovi se proteini nazivaju superantigenima. Superantigene
otpuštaju mikrobi u obliku koji može da se direktno veže za
MHC molekul bez prethodne enzimske obrade, a takođe se
vezuje i za neke posebne strukture na receptorima za antigen
na T limfocitima.
Shodno tome, aktivacija superantigenima po pravilu
zahvata veći broj klonova T limfocita koji svi na svojim TCR
imaju neke zajedničke strukture, i na taj način dovodi do brzog
i obimnog imunskog odgovora već prilikom prvog susreta s
proteinskim antigenom.
Superantigen
SUPER ANTIGEN
MHCKLASE II
Vezuje se neposredno za MHC i
V
MHCKLASE II
TCR
V V
C C
TCR
V V
C C
Različitost izazova koje ekstracelularni i intracelularni
patogeni predstavljaju za imunski sistem, uslovila je da su se
tokom evolucije razvila dva posebna načina imunskog
prepoznavanja svojstvena dvema posebnim populacijama T
limfocita.
Populacije su nazvane CD4-pozitivnim, odnosno CD8-
pozitivnim T limfocitima zbog selektivnog iskazivanja jednog od
dva karakteristična i različita membranska molekula zvana CD4
i CD8. CD4-pozitivni T limfociti imaju na svojoj membrani
iskazan CD4-molekul, dok CD8-pozitivni iskazuju CD8-molekul.
CD4 i CD8 molekuli su transmembranski proteini koji
pripadaju superfamiliji Ig gena. Obavljaju dvojaku funkciju. S
jedne strane, služe kao adhezijski molekuli i koreceptori koji
prilikom imunskog prepoznavanja stabilizuju interakciju TCR sa
kompleksom MHC-peptid.
S druge strane, oni neposredno učestvuju u aktivaciji T
limfocita stvaranjem sopstvenih i pomaganjem prenosa drugih
transmembranskih signala.
Za razliku od TCR i MHC molekula, CD4 i CD8 molekuli nisu
polimorfni niti vezuju antigen. Međutim, kao koreceptori
selektivno prepoznaju MHC molekule i specifično se vezuju se
za njihove nepolimorfne delove. CD4 prepoznaje i vezuje se za
nepolimorfni deo MHC molekula klase II, dok CD8 prepoznaje i
vezuje se za nepolimorfni deo MHC molekula klase I.
CD8-pozitivni T limfociti sastoje se pretežno od ćelija
sposobnih da ubiju druge ćelije, i stoga se nazivaju
citotoksičkim T limfocitima. Njihove su glavne karakteristike
da na svojoj površini iskazuju CD8 molekul i da prepoznaju
peptidne fragmente samo ako su u kompleksu sa MHC
molekulom klase I.
CD4-pozitivni T limfociti sastoje se pretežno od pomoćničkih
TH limfocita sposobnih da luče citokine koji služe kao hemijski
signali za komunikaciju između ćelija u imunskom odgovoru.
Glavne karakteristike ove populacije T limfocita su da oni na
svojoj površini iskazuju CD4 molekul, i da mogu prepoznati
peptidne fragmente samo ako su vezani za MHC molekul klase
II.
CD4- i CD8-pozitivni limfociti
ĆELIJSKA MEMBRANA
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S-S
S
S
S
S
S
S
S
S
Prepoznavanje antigena od strane CD4+ limfocita je pod restrikcijom
MHC molekula klase II
Prepoznavanje antigena od strane CD8+ limfocita je pod restrikcijom
MHC molekula klase I
APC ćelije
Ig domenS
S
peptid
TCR CD4
CD4+ T ćelije
S
S
S
S
MHC klase II
CD8+ T ćelije
S-S
S
S
S
S
S
S
S
S
TCR
S-S
CD8
Sve ćelije
ĆELIJSKA MEMBRANA
MHC klase I
Razlika u prepoznavanju antigena između CD8- i CD4-
pozitivnih T limfocita veoma je važna za bezbednost imunske
odbrane.
Ona obezbeđuje da CD8-pozitivni citotoksički T limfociti
selektivno prepoznaju samo ćelije koje na svojoj površini
prikazuju MHC molekule klase I u kompleksu sa peptidnim
fragmentima proteina virusa koji se u njima krije. Prepoznavši
tako virusom inficirane ćelije, CD8-pozitivni citotoksički T
limfociti se aktivišu i usmeravaju svoj ubilački napad isključivo
na inficirane ćelije ostavljajući druge neinficirane ćelije na miru.
Razlika u prepoznavanju antigena između CD8- i CD4-
pozitivnih T limfocita takođe obezbeđuje da peptidne fragmente
koje APC ćelije prikazuju vezane za MHC molekule klase II na
svojoj površini, selektivno prepoznaju isključivo CD4-pozitivni
pomoćnički TH limfociti.
Pošto se prepoznavanjem aktivišu, oni sintetišu i luče
citokine koji, s jedne strane, pomažu B limfocitima da luče
antitela protiv proteina ekstracelularnih bakterija, a s druge,
citokine koji aktivišu makrofage da uspešno ubijaju i razaraju
intracelularne bakterije.
Shodno paradigmi o ”Dva signala”, optimalna aktivacija
antigen-specifičnih TH limfocita zahteva dva posebna signala.
“Signal 1” koji nastaje na osnovu uspešnog prepoznavanja
antigena i dodatni kostimulacijski “Signal 2”. Ukoliko izostane
Signal 2, TH limfociti koji su prepoznali antigen, umesto da se
aktivišu i počnu da proliferišu i diferentuju u efektorske TH
limfocite, postaju anergični ili čak umiru apoptozom.
Signal 1 nastaje kao posledica interakcije kompleksa MHC II
– peptid prikazanog na membrani APC ćelije, i membranskih
TCR receptora TH limfocita. Signal 2 potiče od kostimulacijskih
molekula iskazanih na membrani APC ćelija (kao što su
B7.1/B7.2), nakon što su odreagovali sa svojim ligandima
iskazanim na membrani TH limfocita (sa CD28/CTLA-4).
Do aktivacije TH limfocita, međutim, može doći i bez Signala
2 ukoliko je Signal 1 veoma jak. Šta više, sekundarni signali
mogu biti kako pozitivni tako i negativni, pa je njihovo
uravnoteženje od ključnog značaja za optimalizaciju zaštitne
imunosti uz istovremeno očuvanje imunske tolerancije i
sprečavanje nastanka autoimunosti.
Paradigma o “Dva signala “
AktivacijaProliferacija i diferencijacija
Klonska ekspanzija
Efektorske funkcije
Anergija
Apoptoza
Desenzibilizacija na antigen
Tolerancija
Ne daje nikakva dejstva
Signal 2
Signal 1
CD28 CTLA-4
TCR
TH
APCB7.1 B7.2
MHC II
APC
CD28 CTLA-4
Signal 2
TCR
APCB7.1 B7.2
APC
Signal 1
TCR
MHC II
APC
TH TH
CD28 CTLA-4
Aktivacija mirujućih T limfocita koji ne proizvode citokine
niti iskazuju citokinske receptore, otpočinje interakcijom TCR-
CD3 kompleksa sa kompleksom MHC-peptid. Aktivacija se
podstiče i podržava “drugim signalom” koji rezultira kako iz
interakcije kostimulacijskih tako i akcesorskih molekula sa
ligandima. Aktivisani T limfociti počinju da sintetišu citokine od
kojih je u početku najvažniji IL2. Istovremeno oni na svojoj
površini počinju da iskazuju receptore velikog afiniteta za
njega. IL2 je veoma snažan faktor rasta T limfocita koji kad se
veže za receptore, podstiče njihovu proliferaciju. On deluje na
parakrini način, tj. na ćelije u neposrednoj okolini ćelije koja ga
stvara, ili na autokrini način, tj. direktno na ćeliju koja ga
stvara.
Aktivisani pomoćnički TH limfociti mogu diferentovati u
dve subpopulacije limfocita, u TH1 ili TH2 limfocite, koje se
funkcionalno definišu po citokinima koje selektivno sintetišu u
odgovoru na stimulaciju antigenom.
Obe subpopulacije potiču od naivnih TH0 prethodnika koji
zavisno od vrste citokina prisutnih tokom njihove aktivacije,
mogu diferentovati bilo u TH1 ili TH2 limfocite. Ako se aktivišu u
prisustvu IL12 i IL18, TH0 limfociti diferentuju u TH1 limfocite. S
druge strane, ako se aktivišu u prisustvu IL4, diferentovaće u
TH2 limfocite.
Jednom započeta, polarizacija TH0 limfocita se obnavlja i
održava pošto citokini koje stvara jedna subpopulacija stimulišu
njeno razviće, a inhibišu razviće druge subpopulacije. Tako IFN
koji stvaraju TH1 limfociti ima dvojno dejstvo. On istovremeno
stimuliše razviće TH1 limfocita, a inhibiše razviće TH2 limfocita.
Obrnuto deluje IL10 koji stvaraju TH2 limfociti.
TH1 i TH2 limfociti
IL5
IL13
IL2
IFN
TNF
IL4IL10
IL10
IFN
IL4
TH2limfoc
it
IL12IL18
TH1limfoc
it
Prevashodno regulišu i podstiču ćelijsku imunost
Prevashodno regulišu i podstiču humorsku imunost
B7.1 B7.2
CD40
TCR
CD4
TH
0
CD40L
CD28 CTLA-
4
MHC
APC
TH1 limfociti prepoznaju antigene koje prikazuju makrofagi.
Selektivno luče proinflamacijske cytokine IL2, IFN i TNF na
kojima počiva imunska odbrana posredovana fagocitima.
Zajedničkim dejstvom ovi citokini stimulišu proliferaciju i
diferencijaciju CD8+ T limfocita u citotoksične limfocite i
aktivišu ih. Aktivišu i NK ćelije. Stimulišu makrofage
osposobljavajući ih da ubiju i razore intracelularne patogene,
aktivišu neutrofile, stimulišu nastanak monocita u kostnoj srži,
i omogućuju aktivaciju adhezijskih molekula prilikom
dijapedeze,i hemotaksijom privlače fagocite.
TH2 limfociti prepoznaju antigene koje prikazuju B limfociti.
Luče anti-inflamacijske citokine IL4, IL10 i IL13, i citokin IL5.
Citokini podstiču stvaranje antitela i odgovorni su za imunsku
odbranu od helminata i ekstracelularnih parazita koja ne zavisi
od fagocita.
Zajedničkim dejstvom TH2 citokini osposobljavaju
aktivisane B limfocite da proliferišu, podstiču ih da diferentuju
u plazma ćelije koje stvaraju i luče antitela, i omogućuju
promenu izotipa antitela koje se stvara. Važna funkcija citokina
koje luče TH2 limfociti takođe je da aktivišu eozinofile (IL5) i
podstiiču stvaranje IgE antitela (IL4) protiv helminata i
artropoda. Takvo IgE antitelo opsonizacijom lepi eozinofile za
helminte omogućujući na taj način njihovo ekstracelularno
ubijanje mehanizmom ADCC.
Glavna dejstva TH1 i TH2 citokina
IFN IL2Rast i diferencijacija u citotoksički
TAktivacija
IL2IFNTNFAktivacija
EOZINOFIL
ENDOTEL
NEUTROFIL
CD8T
NK
B
MONOCIT
MAKROFAGIFN IL2TNF
FagocitozaStvaranje reaktivnih kiseoničkih
intermedijera i azot oksida
Ubijanje intracelularnih bakterija
Iskazivanje MHC molekula klase II
Iskazivanje FcR receptora
Prezentacija antigena
IFNTNF
Stvaranje reaktivnih kiseoničkih intermedijera i azot oksida
Stvaranje katjonskih proteina i hidrolaza
Iskazivanje adhezijskih molekulaMobilizacija i aktivacija leukocitaIskazivanje MHC molekula klase II
IL5
Rast i diferencijacijaAktivacija
Stvaranje IgA
IL4 IL13
Rast i diferencijacijaAktivacija
Stvaranje IgEADCC sa IgE posredovan
eozinofilima
TNFIFN
IL2
IFN
TNF
IFN
TH1limfoc
it
IL4
IL5
IL10
IL13
TH2limfoc
it
IL10
Iako većina CD4-pozitivnih TH limfocita pripada TH1 ili TH2
populacijama, 5 do 10% čini posebnu subpopulaciju zvanu
regulacijski TREG limfociti. Karakterišu ih iskazivanje
transmembranskih molekula CD4 i CD25, kao i obilato
stvaranje i lučenje citokina IL10. Nekada su se ovi limfociti
nazivali supresorskim TS limfocitima i bili su samo funkcionalno
definisani kao T limfociti koji pod određenim eksperimentalnim
uslovima mogu da inhibišu imunski odgovor.
Posredstvom IL10 TREG limfociti inhibišu pomoćničke funkcije
kako TH1 tako i TH2 limfocita, a takođe i ubilačka dejstva CD8-
pozitivnog citolitičkog TC limfocita. Time što inhibišu auto-
reaktivne T limfocite važni su za održavanje autotolerancije i
sprečavanje nastanka autoimunskih oštećenja. Međutim,
njihova neprimerena aktivnost može da bude i štetna zato što,
na primer, može doprineti istrajavanju virusne infekcije ili
narušavanju imunosti protiv tumora.
Velika većina citotoksičkih TC limfocita spada u CD8-
pozitivne T limfocite koji prepoznaju antigen u kontekstu MHC
molekula klaseI. Glavna im je uloga da ubijaju sopstvene ćelije-
mete koje su inficirane virusima ili su maligno promenjene. Da
bi bili u stanju da obavljaju svoju funkciju, TC limfociti mora da
se aktivišu i diferentuje u efektorske TC limfocite.
Aktivacija mirujućih citotoksičkih TC limfocita je dvostepeni
proces. Prvo dolazi do interakcije njihovih TCR-CD3 kompleksa
sa kompleksom MHC klasa I-peptid na površini ćelije-mete, a
zatim TC limfociti mora da budu stimulisani citokinima, pre
svega sa IL2. Njega stvaraju pomoćnički TH1 limfociti. Mirujući
TC limfociti ne iskazuju receptore za IL2, ali nakon interakcije sa
antigenom počinju da ih stvaraju i iskazuju. Time se
obezbeđuje da samo TC limfociti koji su prepoznali antigen
bivaju aktivisani.
Citotoksički TC limfociti oštećuju i usmrćuju sopstvene ćelije
na dva načina: putem citotoksina koji se oslobađaju iz
citoplazmatskih granula vezanih za ćelijsku membranu, i
posredstvom signala koji nastaje interakcijom za membranu
vezanog FasL (L od Ligand) sa Fas receptorom na ciljnoj ćeliji.
Otpuštanje citotoksina obavlja se egzocitozom
citoplazmatskih granula uz obavezno prisustvo jona kalcijuma.
Iz granula se oslobađaju perforin i granzimi Polimerizacijom
perforina nastaje valjak koji se uglavljuje u ćelijsku membranu
praveći poru. Ćelija umire na način koji se naziva nekroza.
Granzimi su proteaze koje izazivaju programiranu smrt ćelije,
zvanu apoptoza, tako što aktivišu intracelularne kaspaze.
Apoptozu ciljne ćelije takođe indukuje interakcija membranskog
FasL, iskazanog na citotoksičkoj ćeliji, sa Fas receptorom na
ciljnoj ćeliji.
Mehanizmi ubijanja ćelija-mete od strane citotoksičkog TC limfocita
Perforin
Polimerizacija
Granzimi
Poliperforinski kanali
FasL Fas
MHC I Ćelija-metaTC limfocitCD8TCR
signal
Kaspaze
APC ćelije
Ćelije koje prikazuju antigen T limfocitima se kolektivno
nazivaju antigen-prezentujućim ćelijama, skraćeno APC (od
engl. Antigen Presenting Cells). S obzirom na to da sve ćelije sa
jedrom po pravilu iskazuju na svojoj površini MHC molekule
klase I, bilo koja od njih u stanju je prikazati antigen CD8-
pozitivnim limfocitima, pa bi se sve ćelije mogle nazvati APC.
Međutim, naziv APC koristi se samo za ćelije koje prikazuju
antigen vezan za MHC molekule klase II, CD4-pozitivnim T
limfocitima.
Zajedničke su karakteristike APC ćelija da su sposobne
uneti proteine endocitozom posredovanom receptorima,
fagocitozom ili pinocitozom. Zatim, da su enzimski opremljene
tako da mogu delimičnom razgradnjom preraditi velike
globularne proteine u peptidne fragmente. I konačno, da su
sposobne sintetisati MHC molekule klase II i pomoću njih
transportovati na ćelijsku membranu obrađene peptidne
fragmente u kompleksu sa MHC molekulima. U APC ćelije spadaju: Langerhansove ćelije koje iz kože
migriraju u tzv. T zone limfnih čvorova gde postaju isprepletene
dendritske ćelije (DC ćelije), zatim makrofagi i aktivisani B
limfociti. Gama interferonom (IFN) moguće je podstaći i neke
druge ćelije da iskažu MHC molekule klase II na svojoj površini i
da prikažu antigen T limfocitima.
Proteini koje T ćelije prepoznaju mogu biti egzogeni ili
endogeni. Egzogeni su proteini oni koji se ne sintetišu u ćelijama
domaćina već dospevaju iz okruženja. Za razliku od njih,
endogeni proteini se sintetišu u ćelijama domaćina. To su
proteini koje ćelije domaćina normalno sintetišu, ali tu spadaju i
virusni proteini koji se sintetišu u ćeliji inficiranoj virusom. Od
toga da li je protein egzogen ili endogen zavise: (1)način njegove
razgradnje u peptidne fragmente; (2) klasa MHC molekula za koji
se vezuje, kao i (3) vrsta T limfocita koji kompleks MHC molekul-
peptid prepoznaju.
Peptidni fragmenti nastali razgradnjom egzogenih proteina
vezuju se za MHC molekule klase II i stoga ih mogu prepoznati
samo CD4-pozitvni T limfociti. Peptidni fragmenti poreklom od
endogenih proteina vezuju za MHC molekule klase I i mogu ih
prepoznati samo CD8-pozitivni T limfociti.
Shodno tome, zavisno od porekla proteina postoje dva
posebna puta njegove obrade za prikazivanje T limfocitima
Početni korak na putu obrade egzogenog proteina je
njegovo vezivanje za različite tipove receptora na membrani
APC ćelija. Sledstveno vezivanju dolazi do njegovog unošenja
u ćeliju endocitozom. Endocitirani protein prvo dospeva u rane
endozome, zatim u kasne endozome, i konačno u lizozome. U
kiseloj sredini endozoma protein se razgrađuje enzimskom
proteolizom u peptidne fragmente. Po razgrađivanju, peptidni
fragmenti se u odeljku poznih endozoma susreću sa
prethodno sklopljenim MHC molekulima klase II koji su tu
transportom iz endoplazmatskog retikuluma (ER) dospeli, i za
njih se vezuju. Skopljeni kompleksi MHC-peptidni fragment
putuju obrnutim smerom na isti način kao endocitirani protein,
tj. preko kasnih i ranih endozoma do ćelijske membrane.
Heterodimeri MHC molekula klase II sklapaju se u lumenu
endoplazmatskog retikuluma (ER). Da bi sačuvali sposobnost
vezivanja peptidnih fragmenata egzogenih proteina u
endozomima, novosklopljeni MHC molekuli klase II mora da
izbegnu prerano začepljenje svoje udoline za vezivanje peptida,
peptidima koji potiču od endogeno sintetetisanih proteina u
lumenu ER. To se ostvaruje posredstvom trećeg peptidnog lanca
zvanog . Ovaj se peptidni lanac privremeno vezuje za
novosintetisan MHC molekul klase II i na taj način sprečava
vezivanje drugih peptide. U endozomima, lanac biva razgrađen
dejstvom endozomskih proteaza. Razgrađivanje je neophodno
kako bi MHC molekul klase II postao sposoban da veže egzogene
peptidne fragmente deblokiranjem ili povećanjem afiniteta
vezivanja.
Put obrade endogenog proteina počinje razgradnjom u
citosolu unutarćelijski sintetisanih proteina. U ćeliji inficiranoj
virusom razgrađuju se uporedo sa endogenim, i strani virusni
proteini. Do proteolitičke razgradnje dolazi dejstvom kompleksa
proteolitičkih enzima koji se sastoji od mnogih podjedinica i
naziva LMP (od engl. Large Multifunctional Proteinase)
kompleks. Peptidi nastali u citosolu zatim dospevaju do TAP (od
engl. Transporter Associated with Antigen Processing)
transportera koji je uglavljen u membranu endoplazmatskog
retikuluma (ER). TAP koristi energiju oslobođenu ATP hidrolizom
da bi “upumpavao” peptidne fragmente iz citosola u lumen ER.
U lumenu ER peptidni se fragmenti vezuju za MHC molekule
klase I.
U normalnim ćelijama koje nisu inficirane virusima,
stabilizacija MHC molekula klase I i njihov transport na površinu
ćelije obezbeđuje se vezivanjem peptidnih fragmenata nastalih
proteolizom normalnih proteina citosola. Ovi se peptidni
fragmenti transportuju na ćelijsku površinu u spoju sa MHC
molekulima i normalno nisu imunogeni za T limfocite. U
ćelijama inficiranim virusima, međutim, na membranu se
uporedo transportuju i peptidni fragmenti nastali proteolizom
virusnih proteina. U spoju sa MHC molekulima klase I na
ćelijskoj membrani, ovi su virusni peptidni fragmenti imunogeni
za virus-specificne CD8-pozitivne T limfocite koji ih prepoznaju i
za njih se vezuju. Vezivanjem otpočinje njihova aktivacija i
diferencijacija u efektorske citotoksičke limfocite sposobne da
ubijaju virusom inficirane ćelije.
Dva puta obrade proteina za prezentaciju T limfocitima
Klase II
PUT OBRADE EGZOGENOG PROTEINA
TAP transporter
Peptidi
PUT OBRADE ENDOGENOG PROTEINA
GOLGI
TRANSGOLGI RETIKULUM
ENDOPLAZMATSKI RETIKULUM
LMP kompleks
Klase II Klase I
Egzogeni protein
Kompleks MHC II-peptid Kompleks MHC I-peptid
Endogeni protein
Ćelijska membrana
Sposobnost APC ćelija da prikažu proteinski antigen zavisi
od više faktora podrazumevajući tu pre svega njihovu
sposobnost da unesu antigen, da ga na odgovarajući način
obrade, i da ga na svojoj površini iskažu u kompleksu sa MHC
molekulom klase II. Uspešnost prikazivanja antigena veoma
zavisi od signala koji potiču od citokina koji se stvaraju u
okruženju, kao i od ekspresije adhezijskih molekula.
Odgovarajuća vremenska sinhronizacija ovih signala veoma je
važna jer od nje zavisi da li će se T limfociti aktivisati ili će
postati anergični.
Prisustvo stresa ili zapaljenja, što se podrazumeva pod
pojmom konteksta prepoznavanja, bitno utiče na način kako
APC ćelije preuzimaju molekule proteina, i kako ih razgrađuju i
prikazuju limfocitima, a takođe i na to kako i koliko iskazuju na
svojoj membrani kritičnih površinskih molekula pomoću kojih
sadejstvuju s drugim ćelijama.
Shodno tome, imunski odgovor se ne pokreće samo
prostim vezivanjem imunskih receptora limfocita za strane
antigene, već se indukuje prepoznavanjem antigena u
određenom kontekstu, pri čemu je kontekst infekcije izgleda
najvažniji.
Faktori koji utiču na kontekst prepoznavanja u imunskom odgovoru
MHC klaseII
CD4
Iskazanost MHC molekula na APC ćelijama
Količina i vrsta citokina u mikrosredini i iskazanost njihovih receptora na APC ćelijama i TH limfocitima
, ,
Iskazanost adhezijskih molekula na APC ćelijama (ICAM-1, LFA-3,)
Iskazanost kostimulacijskih molekula na APC ćelijama ( B7.1/7.2, CD40)
CD4+TH ĆELIJA
APC
TCR
Unošenje nekog stranog proteina ne mora obavezno da
dovede do vidljivog i merljivog stvaranja antitela, iako, na
primer, u imunskom sistemu eksperimentalnog kunića koji ga je
primio sigurno postoje B i T limfociti sa odgovarajućim
specifičnim receptorima. Međutim, ukoliko se isti protein unese
prethodno pomešan sa tzv. kompletnim Freundovim
adjuvantom, koji se sastoji od ubijenih mikobakterija u
mineralnom ulju, najverovatnije će kunić stvarati specifična
antitela. Mešanje proteina sa adjuvantom pre unošenja u
kunića predstavlja u stvari trik kojim se njegov imunski sistem
vara tako da kao tobože prepoznaje protein u kontekstu
infekcije. Sta više, moguće je istim trikom prevariti imunski
sistem jos ozbiljnije i naterati ga da stvara antitela i protiv
sopstvenih proteina ako se oni unesu zajedno sa Freundovim
adjuvantom.
Glavni mehanizmi imunske odbrane od mikroba
EKSTRACELULARNE BAKTERIJE
VIRUSI
Glavni odbrambeni imunski mehanizmi
protiv ekstracelularnih bakterija posredovani su
antitelima koja stvaraju B limfociti
INTRACELULARNE BAKTERIJE
Glavni odbrambeni imunski mehanizam protiv intracelularnih bakterija predstavlja
stimulacija fagocitnih i degradativnih funkcija
makrofaga koja rezultira u povećanju njihove sposobnosti
ubijanja fagocitovanih bakterija
Glavni odbrambeni imunski mehanizmi
protiv virusa podrazumevaju
neutralizaciju virusa u početnoj fazi infekcije, i ubijanje ćelija inficiranih
virusima u fazi uspostavljene virusne
infekcije
Antitela neutrališu toksine koje stvaraju bakterije,
podstiču fagocitozu bakterija opsonizacijom,
aktivišu sistem komplementa koji
učestvuje u lizi bakterija ili podstiče njihovu
fagocitozu
B limfociti prepoznaju epitope različitih nativnih makromolekula bakterija,
aktivišu se sa ili bez pomoći T limfocita, i luče
specifična antitela
Peptidi su iskazani na površini
makrofaga u asocijaciji sa MHC molekulima
klase II
Aktivacija makrofaga ostvaruje
se posredstvom citokina koje stvaraju aktivisani TH limfociti
koji su prepoznali peptidne fragmente obrađenih proteina
bakterija
Neutralizacija virusa obavlja se posredstvom antitela koja proizvode
B celijeUbijanje virusom inficiranih
ćelija vrše aktivisani citotoksički TC limfociti koji su prepoznali peptidne
fragmente poreklom od intracelularno sintetisanih
virusnih proteina. Peptidi su iskazani na površini virusom
inficiranih ćelija uasocijaciji sa MHC
molekulimaklase I