Farmacoterapia de los procesos tromboembólicos. Heparinas.

Anticoagulantes orales. Fibrinolíticos y antifibrinolíticos. Agregación

plaquetaria. (2 h) +

Lípidos (1 h) +

Farmacología clínica cardíaca, Insuficiencia cardíaca. Arritmias.

Angor (2 h)+

Hipertensión (1 h) Modificación 29-03-10

• Cardiopatia isquémica – Angina

• Nitratos• Antagonistas del calcio• Bloqueantes

– Infarto• Antiagregantes• Fibrinolisis• Oxígeno• Bloqueantes • IECA• Nitratos• Opioides

• Antiarrítmicos• Amiodarona• Antagonistas del calcio• Bloqueantes

• Insuficiencia:• IECA• ARA II• Bloqueantes • Digoxina• Diuréticos• Vasodilatadores (hidralazina) +

dinitrato isosorbide• Dopaminérgicos

• Antihipertensivos:• IECA• ARA II• Bloqueantes • Antagonistas del calcio• Diuréticos

Antiagregantes (AAS) y estatinas como tratamiento de fondoAntiagregantes (AAS) y estatinas como tratamiento de fondo

• Heparinas

• Anticoagulantes orales

• Antiagregantes plaquetarios

• Fibrinolíticos y antifibrinolíticos

Venous thromboembolism affects 1 to 2 adults per 1000 annually and is the third most common cause of vascular death after myocardial infarction and stroke.

The current standard treatment is rapidly acting parenteral anticoagulation for 5 to 7 days followed by at least 3 months of treatment with a vitamin K antagonist.

Treatment with a vitamin K antagonist requires frequent monitoring of the international normalized ratio (INR), and multiple interactions of vitamin K antagonists with foods and other drugs have been reported.

N Engl J Med 2009;361.

• Heparinas

–Heparina no fraccionadas (HNF)

–Heparinas fraccionadas o de bajo peso molecular (HBPM, heparinoides)

–Derivados sintéticos: Fondaparinux

• Antitrombinas parenterales

–Hirudina (lepidurina, desidurina, hirulog)

– Inhibidores sintéticos de bajo PM (argatroban)

• Anticoagulantes orales

–Acenocumarol

– Inhibidores orales de la trombina.

Heparinas• Sustancia natural (células cebadas de

pulmón, hígado e intestino)

• No son una sustancia única, –La HNF es una mezcla de polímeros (PM entre 3

y 30 kD). Según fuente (intestino de cerdo, pulmón bovino,...) y método de extracción en un mismo preparado coexisten entre 10 y 30 especies moleculares

–Las HBPM más homogéneos (3-9 kD)

• La potencia se cuantifican en unidades de actividad (USP) y no en peso

Mecanismo de acción• Heparina: Inhibe la coagulación

(in vivo e in vitro) al unirse a la antitrombina III, cambiando su conformación y aumentando 1000 veces la velocidad con que inactiva varios enzimas de la cascada

• Actividad inhibitoria equivalente frente a la trombina y factor X

• Dosis altas interfieren agregación plaquetas

• HBPM aumentan los efectos de ATIII sobre el factor X pero no su acción sobre la trombina

• No se fijan a las plaquetas y no inhiben agregación

Farmacocinética• HNF

– i.v actúa de forma inmediata, – s.c. 40-120 min, gran variación individual y efectos más

erráticos.

• HBPM– Máximo nivel plasmático 2-4 h tras i.v. y 3-6 h tras s.c. – Vida ½ más larga (eliminación renal) - Dosificación menos

frecuente (autoinyección)– Efectos predecibles (se ajusta a peso sin necesidad de

monitorización)

• Situaciones especiales– Ninguna heparina pasa la placenta (sustituye anticoagulantes

durante embarazo) – La insuficiencia renal modifica mucho su cinética (s/t HBPM)

Difieren considerablemente en su composición y no puede asumirse que dos preparaciones con una actividad Anti-

factor Xa similar produciran un efecto antitrombotico equivalente.

Consultar dosificación recomendada para cada uno

Efectos adversos• Hemorragia (severa 1-5%, menor hasta 24% de los

pacientes)– Más riesgo

• Dosis altas • Antecedentes hemorrágicos del paciente• Uso concomitante de antiplaquetarios o fibrinolíticos• Cirugía, trauma reciente,….

– Más frecuente al principio del tratamiento

– Tratar con sulfato de protamina i.v. • Mas eficaz frente a heparina que HBPM• 50 mg para cada 5000 UI de Heparina i.v. en bolo administrada

recientemente (menos de 60 min?)• Si la heparina es s.c. las dosis mas altas y mas repetidas• Puede producir hipotensión y bradicardia (tras administración

rápida) o reacciones alérgicas.

Efectos adversos (II)

• Trombocitopenia– Leve y transitoria que aparece al comienzo (5-10 días)

del tratamiento (frecuente, 0.5%)– Otra grave (<100.000 plaquetas ul), poco frecuente 5-15

días después de comenzar tratamiento, de mecanismo inmunológico con riesgo (50-75%) de complicaciones trombóticas (arterial o venosa)

– Menos frecuente con HBPM– Interrumpir tratamiento

• Tromboembolismos

• Osteoporosis tras tratamientos prolongados (3-6 meses o más) con dosis elevadas.

• Otros lesiones dérmicas, urticaria, reacciones de hipersensibilidad (raras con HBPM),...

Heparina• Prevención y tratamiento (dosis altas)

de la enfermedad tromboembólica venosa,

– Trombosis y embolismo pulmonar– Trat. inicial angina inestable e infarto

miocardio– Cirugía…..

• Utilizáción: quirófano, U.C.I., fallo renal

• Via s.c., i.v. o perfusión• Farmacocinetica NO lineal• Respuesta impredecible: Control de

laboratorio precoz (tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): reflejo de la acción antitrobina) para lograr valores entre 1.5-2.5

• Trombocitopenia

• Barata

HBPM• Prevención (dosis bajas) y

tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa

– Trombosis y embolismo pulmonar– Trat. inicial angina inestable

• Utilización ambulatoria: dosis única (ó x2) diaria ajustada al peso

• s.c.• Farmacocinetica líneal• Respuesta predecible: No necesita

control laboratorio• NO prolongan el TTPA y se valora

por INR (Razón normalizada internacional del tiempo de protombina)

– Cuidado en obesidad (mórbida) e insuficiencia renal

• Menor riesgo de trambocitopenia

• Mas caras, menor estancia hospitalaria

Embarazadas, pacientes con tratamiento anticoagulante que desarrollan tromboembolismo

venoso recurrente

Si el riesgo de tromboembolismo es limitado, mejor dar aspirina

Si el riesgo es elevado empezar con heparina hasta logra el máximo efecto de los anticoagulantes orales

Mecanismo de acción Antitrombinas

Otros antitrombóticos

• Antitrombinas: Hirudina (lepirudina y desidurina)– Inhibe todas las acciones de la trombina sin actuar sobre

ATIII, y es capaz de actuar sobre la trombina unida la coágulo

– Buena relación dosis-efecto

– No trombocitopenia

– Más efectiva que la heparina por vía parenteral

– Produce una hemorragia que no puede ser tratada con protamina y son difíciles de controlar

Se utiliza en pacientes con trombosis arterial o venosa que presentan trombopenia inducida por heparina

En el futuro V.O.

Anticoagulantes Orales: Acenocumarol

• Anticoagulante solo in vivo y necesita de un período de latencia (12-24 h)

• Altera la acción de la Vit. K (esencial para la síntesis hepática de factores II, VII, IX y X):– Inhiben 30-50% factores de coagulación dependientes Vit. K– Las moléculas producidas 10-40% actividad biológica normal

No existen grandes diferencias entre ellos

W: mayor estabilidad terapéutica a largo plazoA: tarda menos en normalizar los valores de hemostasia tras interrupción

Farmacocinética• Tras lograr niveles máximos debe transcurrir un

tiempo para ejercer su efecto, ya que tienen que agotarse los factores de coagulación sintetizados previamente (hasta 60 h)

• Todos se absorben bien v.o., atraviesan placenta y están en la leche materna. Se eliminan s/t por metabolización hepática

Normalmente el menor INR

resulta igual de eficaz con menos efectos adversos

NEJM 2003; 349: 675-83

Variabilidad en la respuestas e interacciones (I)

• Pequeño % resistentes a acenocumarol y no a warfarina

• Buena correlación dosis : nivel plasmático : efecto

• Con tratamiento prolongados aparecen variaciones en la respuesta por:–El paciente no sigue bien la pauta

–Los métodos de valoración de los laboratorios varían

– Interacciones

Variabilidad en la respuestas e interacciones (II)

• Cambios en los niveles de Vit K–Modificaciones en la dieta o por fármacos que

afectan órganos implicados en su síntesis, metabolización o eliminación

–En la capacidad absortiva (síndromes de pobre absorción en grasa o diarreas)

–Estado función hepática (metabolismo de la Vit K, de los factores de coagulación o del propio anticoagulante)

– Interacción con otros fármacos que modifiquen los niveles

Efectos adversos• Hemorragia (visible u oculta)

–Relaciónado con niveles plasmáticos (<5% año con INR 2-3)

–Aparece en lugares distintos (TD, renales, mucosas, ...) y por causas diversas (traumatismos, ulceraciones,…)

–Consumo de AAS concomitante!!!!–Si el INR es adecuado: sospecha de cancer u

otro proceso en lugar de hemorragia

• Otras: diarrea, necrosis del intestino delgado, urticaria, alopecia, necrosis de la piel

Efectos adversos (II)

• Pasa la barrera placentaria –Primer trimestre: cuadro (5-10%) con

hipoplasia nasal, obstrucción vías respiratorias superiores, calcificación condral generalizada, falanges cortas, y, en ocasiones, retraso mental,...

–Tercer trimestre: hemorragias en el recién nacido

Vit K• Vía oral (1 mg), s.c. ó i.v (0.5 mg).• Su efecto comienza a las 3-4 h y el tiempo de protrombina

se normaliza a las 12-24h.• Si el paciente continua precisando terapéutica

anticoagulante oral tras la vit K a dosis altas, puede ser necesario el tratamiento concomitante con heparina en los días siguientes hasta que el efecto de la vit K haya sido revertido

En las hemorragias bucales es buena opción el antifibrinolítico ácido tranexámico en forma de

enjuague oral

Suspensión de la Anticoagulación• No produce una reducción inmediata de

los efectos • Actitud terapéutica según la importancia

del sangrado o la intensidad de la coagulación, pudiendo:–Reducir o cesar el tratamiento–Vit K (0.5-1 mg v.o., s.c. ó i.v.)–Transfundir plasma fresco en casos de

sangrado grave o cirugía urgente (el volumen necesario es c/s demasiado grande)

–Concentrados de complejo protrombínico (cuando hay amenaza vital)

Utilización clínica

• Prevención o recurrencia tromboembolismo venoso profundo o embolismo pulmonar trás –Heparina inicial–Pacientes con cirugía ortopédica o ginecológica

• Prevención embolismo sistémico en infarto agudo de miocardio, válvulas y fibrilación auricular crónica

Fibrinólisis

• Fibrinolíticos • estreptoquinasa, anistreplasa, estafiloquinasa

recombinante• uroquinasa, activador del plasminógeno de tipo

uroquinasa de cadena única (rscu-PA ó saruplasa) • activador tisular del plasminógeno o alteplasa, reteplasa,

tecnecplasa, lanoteplasa.

– Todos activadores del plaminógeno– Administración parenteral– Estreptoquinasa muy antigénica y no se puede

administrar más de una vez en 4-5 años ( y nunca trascurridas 48 de la 1ª dosis)

Fibrinólisis

• Administración en la fase inicial del infarto de miocardio (en las primeras 6 h)– Con independencia de

edad, sexo o localización infarto

– Retinotapia diabética proliferativa o la menstruación no son contraindicación

Fibrinólisis: Complicaciones– Hemorragia – Arrítmias transitorias tras reperfusión miocardio

isquémico– Contraindicaciones

• Absolutas: disección aórtica, hemorragia cerebral previa, historia de aneurisma cerebral o malformación arterio-venosa, neoplasia intracraneal, sangrado interno, …

• Relativas: Hipertensión severa incontrolada, uso de anticoagulantes, cirugía/traumatismo/sangrado reciente, embarazo,…

– Cesar tratamiento y administrar plasma fresco o crioprecipitado

Inhibidores de la fibrinolisis

• Acd. Tranexámico y -aminocaproico

• Inactivan el plasminógeno

• Prevención hemorragias postquirúrgicas y post traumáticas

• Administración oral y pocos efectos adversos

La terapéutica antiagregante es poco espectacular y exige valorar su

eficacia mediante estudios epidemiológicos gigantes….

pero tiene un papel profiláctico cada vez más definido (angiplastia, stems,…)

Insensible a AAS

Antiagregantes plaquetarios

• Modulando la vía del ácido araquidónico– Inhibición COX-1: AAS, sulfinpirazona, trifusal,

flubiprofeno e indobufeno– Inhibición tromboxano sintetasa– Bloqueo receptores TXA2

• Interferencia con la función del complejo GPIIb/IIIa– Inhibición de mecanismos dependientes de ADP:

ticlopidina y clopidogrel– Antagonistas del complejo: abciximab (anticuerpos

monoclonales); tirofibán, eptifibatida (péptidos sintéticos)

• Modulación de mecanimos relacionados con AMPc y GMPc– PgI2 y derivados (iloprost)– Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol

Antiagregantes plaquetarios

• Modulando la vía del ácido araquidónico– Inhibición COX-1: AAS, sulfinpirazona, trifusal,

flubiprofeno e indobufeno– Inhibición tromboxano sintetasa– Bloqueo receptores TXA2

• Interferencia con la función del complejo GPIIb/IIIa– Inhibición de mecanismos dependientes de ADP:

ticlopidina y clopidogrel– Antagonistas del complejo: abciximab (anticuerpos

monoclonales); tirofibán, eptifibatida (péptidos sintéticos)

• Modulación de mecanimos relacionados con AMPc y GMPc– PgI2 y derivados (iloprost)– Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol

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Uso clínico de los antiagregantes

• Prevención de troboembolismo cerebral (aspirina)

• Prevención secundaria tras infarto de miocardio (aspirina, clopidogrel + fibrinolítico)

• Mortalidad tras infarto – 13.2% sin tratamiento

– 10.5% tras AAS o estreptoquinasa

– 8% tras AAS + estreptoquinasa– No se incrementó el riesgo de ictus o sangrado

AAS

• Antiagregante débil pero muy barato• Inhibición irreversible de la COX manifestada a los 30

min de su administración.

• El rango de dosis más habitual (50-75/165-325 mg/día) consiguen inhibición completa COX-1 – Dosis mayores no más efectivas salvo pequeño %

resistentes a AAS, donde empleamos dosis > 500 mg

• 30% cardíacos responden poco o nada

• Tras infarto 300 mg cuanto antes y 75-300 mg a continuación

Los AINE inhibidores reversibles interfieren con

el efecto antiagregante

Dipiridamol• Vasodilatador e inhibidor moderado de la

agregación

• Efecto:– Inhibe la fosfodiesterasa ( AMPc intraplaquetario)

Pocas ventaja sobre AAS ni solo ni asociado a él

Ùnica indicación aceptada: + anticoagulantes en profilaxis de tromboembolismos tras cirugía

válvulas cardíacas

Ticlopidina• Tienopiridina que inhibe de forma irreversible el receptor

purinérgico plaquetario P2Y12

– Profármaco que requiere conversión en su forma activa por el P450 hepático

– Efecto prolongado (persiste varios días tras su retirada) independiente de su permanencia en plasma

• Efectos adversos: frecuentes (nausea, vómitos, diarrea); serios (neutropenia severa, agranulocitosis,… monitorizar células blancas y plaquetas)

• Usos: Tan bueno como AAS en prevención secundaria stroke; creciente interés en complicaciones de angina inestable…sin embargo por su toxicidad se reserva para pacientes intolerantes o donde fracasa AAS

Clopidogrel

• Tienopiridina, relacionado con y más activo que la ticlopidina, acción mas prolongada y mejor tolerado (?)

• Inhiben la agregación inducida por ADP de forma selectiva y no competitiva. Su efecto es dosis dependiente y aumenta conforme el tiempo de acción se prolonga (Profarmaco)

• La acción antiagregante plena tarda 4-7 días y su efecto perdura 5-7 tras cesar dosis (75 mg/día)– Dosis agudas elevadas (>300 mg) consiguen efecto en 4-6 h

• Combinación con AAS en la mayoría de indicaciones

Clopidogrel (II)

• Se absorben bien v.o. y la biodisponibilidad mejora al ingerirse con alimentos

• La concentración plasmática aumenta en el anciano y en insuficiencia hepática, pero no afecta su actividad

• No atraviesa BHE pero sí pasa a leche.

NEJM 2004, 355, 277