modulo 4, shock septico dra. silvia di genaro
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MODULO 4: “Schock” séptico
Laboratorio Inmunopatología, Instituto Multidisciplinario de
Investigaciones Biológicas-San Luis (IMIBIO-SL) CONICET-UNSL.
Inmunología,
Fac. de Química, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional de San Luis (UNSL)
Especialidad en Bacteriología ClínicaUniversidad Nacional de San Luis, 13 de abril de 2013
Dra. María Silvia Di Genaro
Sépsis desarrolla en 750.000 personas anualmente, y más de
210.000 de ellas mueren (N Engl, 2009).
Avances en el conocimiento de la patofisiología y la base genética
Sépsis
Avances en el conocimiento de la patofisiología y la base genética
de la respuesta del huésped a la sépsis ha desafiado el
conocimiento del síndrome.
Resistentes al shock endotóxico por
LPS
Ratones C3H/HeJ(mutación en TLR4)
endotóxico por
TNF unido a su Receptor
TNF:• Citoquina con funciones
pleiotrópica producida por un
amplio número de células,
aunque son las células de estirpe
monocítica- macrófagos, las
principales productoras.
• El pro-péptido de TNF es
TNF
TNF TNF
Receptor Receptor
Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
• El pro-péptido de TNF es
expresado como una proteína
tipo II de membrana, mediante
un dominio de anclaje y es
clivado por una
metaloproteinasa de matriz,
denominada “enzima
convertidora de TNF” (TACE).
• Los monómeros de TNF se
asocian en homotrímeros que
adoptan una configuración
cuaternaria, esencial para la
interacción con el receptor
TNF TNF
Receptor
Vías de señalización de TNFRp55
Falschlehner C. y col. 2012.
PAMPs inducen a través de TLRs y por activación de NF-κκκκB, la expresión de TNF
Actions of Cytokines in Inflammation (1)
El TNF, IL-1ββββ e IL-6, producidas durante la respuesta inmunitaria innata de la infeccióntienen efectos sistémicos que contribuyen a la defensa del huésped y sonresponsables de muchos de los signos clínicos de la infección
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Actions of Cytokines in Inflammation (2)
Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Actions of Cytokines in Inflammation (3)
Aumenta factor
Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Gasto cardiaco bajo
Inhibe contractilidad miocardiacaInhibe tono musculo liso vacular
Disminuye presión arterial
factor tisular
Potente activador de la coagulación
Activa neutrófilos que forman tapones vasculares
Pérdida de células musculares y de adipocitos (caquexia) por pérdida de apetido e inhibición de la síntesis de
lipoproteinas lipasa
Shock séptico
LPS Ácido lipoteicoicoShock
endotóxico
Colapso vascularCoagulación intravascular diseminada
Trastornos metabólicos
38% de casos
en neonatos
Principalmente por
Streptococcus del
grupo B (GBS)
coagulasa negativo y
Staphylococcus
aureus (CoNS)
Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Por señales por TLR inducidas por LPS o Ac. lipoteicoico
TNF y otras citocinas (IL-6 e IL-1, también IL-12 e IFN-γγγγ)
(tormenta citocínica)
Progresión de la infección por inmunosupresión por agotamiento o supresión de LT
PAMPs
• flagelina del flagelo bacteriano
• peptidoglicano de bacterias Gram-positivas
• lipopolisacáridos (LPS o endotoxinas) de bacterias Gram-negativasGram-negativas
• ARN de doble cadena (algunos virus de animales y plantas tienen genoma dsARN o ARN convertido en el huésped en dsARN
• ADN no metilado (originalmente CpG, deoxiciticin-fosfato-guanocina)
LPS de las bacterias Gram-negativas es el estímulo más potente inductor de TNF.
Mutaciones en TLR4, MD2, CD14 o moléculas d ela cascada de
activación predisponen a la sepsis
La LBP y CD14, que unen LPS.
DAMPS contribuyen a la patofisiologíade la sépsis
(Hsp60 y Hsp70 se han asociado a shock séptico pediátrico)
Reclutamiento celular al detectarse el patógeno
Respuesta a patógenos implica interacciones entre diferentes tipos celulares
Sépsis: Inflamación descontrolada?Modelos animales “tormenta de citoquinas” causa la muerte, pero
en pacientes solo 11/43 tuvieron niveles detectables de TNF
(Debets y col, 1989). También, 10% de los pacinetes con sépsis
tuvieron niveles detectables de TNF o IL-1β (Oberhozer y col, 2000;
Pruit y col, 1996 ).
Sépsis: falla del sistema inmune?Pacientes tienen inmunosupresión, pérdida de DTH
Patofisiología del shock séptico
Mecanismos efectores antimicrobianos)
Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
Coagulación intravasculardiseminada
Trombocitopenia, común en neonatos
infectados
PMN, Mo, CDsEosinófilosMastocitos
Respuesta a patógenos implica interacciones entre diferentes tipos celulares
Necrosis induce
estimulación inmune
y citoquinas pro-
inflamatorias
Gran número de
linfocitos y células
epiteliales mueren por
apoptosis durante la
sépsis
Apaotosis induce
anergia o citoquinas
anti-inflamatorias
Sépsis induce reducción de linfocitos B
Sépsis induce reducción de células dendríticas foliculares (FDC)
FDC (CD21+) Trauma FDC (CD21+) Sépsis
Sépsis induce reducción de linfocitos T
Sépsis induce reducción de linfocitos B
Reducción de células dendríticas foliculares (FDC)
• Disminución deAcs.
• Disminución dela activación demacrófagos.
• Disminución dela presentación
Sépsis induce reducción de linfocitos Tla presentaciónde Ags.
Factores genéticos del huésped que determinan la susceptibilidad a la muerte por enfermedades
infecciosas
• Polimorfismos en:
• Receptores de TNF.
• Receptores de IL-1• Receptores de IL-1
• Receptores de Fcγ
• TLRs
• Citoquinas (TNF)
Neutrófilo en el shock séptico
Oxidasas y proteassas, ROS liberados por neutrófilos son responsables de la injuria en órganos.
Por el secuestro intrapulmonar de neutrófilos , síndrome de distrés respiratorio en sepsis es atribuido a
neutrófilos que provocan injuria pulmonar. Sin embargo, administración de GM-CSF (que aumenta
número y función de Neutrófilos, mejora supervivencia de pacientes.
Neutropenia es común en sepsis por Gram-negativos en neonatos. PMN de neonatos tienen menos
capacidad para deformarse que en adultos, entonces mayor riesgo de oclusión vascular. Agregación
irreversible lleva a diapedesis irreversible, depleción de reserva de MO, agregación vascular, aumento
de compromiso de perfusión tisular y disfunción del órgano.
Apoptosis de células de la inmunidad
adaptativa y de células
epiteliales del tracto
gastrointestinalgastrointestinal
Necrosis en hepatocitos en la región de la vena
central (por vulnerabilidad a la
hipoxia)hipoxia)
Ausencia de proteínas de fase aguda enpacientes con sépsis se asocia con alta moralidady puede reflejar fase inmunosupresora de lasépsis.
Manifestaciones tempranas: cambios en estadoManifestaciones tempranas: cambios en estadomental, mínimo incremento o disminución en elconteo de % de neutrófilos o aumento deglucemia. El reconocimiento temprano es clavepara el tratamiento exitoso.
Respuesta inmune en tres hipotéticos pacientes
Alto TNF, muerte puede ocurrir por estado hiperinflamatorio.
Tratamiento anti-inflamatorio puede ser benéfico
Hiporespuesta inmune , si la infección persiste, respuesta
Tipo inicial de RI
determinada por:
Factores de
virulencia, inoculo,
estado nutricional
del paciente, edad,
factores genéticos
infección persiste, respuesta hipoinflamatoria persistente puede conducir a recuperación o muerte.
Respuesta inmune inicial pobre, y la prolongada depresión de la función inmune, culmina en
muerte.
Tratamientos
Nuevas terapia:
Proteína C activada (previene formación de trombos, antiapoptótica).
Mantener la glucemia (80-110 mg); función fagocítica de neutrófilos disminuye cuando
glucocemia aumenta). Tratamiento con insulina ( baja glucemia, previene apoptosis).
Resucitación de volumen: agentes vasoactivos, transfusiones ce GR incrementaResucitación de volumen: agentes vasoactivos, transfusiones ce GR incrementa
liberación de O2. Intervenciones terapeúticas tempranas para restaurar el balance de
O2, mejora la supervivencia de los pacientes con sepsis severa.
Corticoides: no usar altas dosis en pacientes con sepsis. Bajas dosis pueden ser
eficientes en el shock séptico . Efecto anti-inflamatorio, aumenta sensibililidad a
catecolaminas.
Activar al SI?
Bloqueo de C5a
Bloquero de apoptosis de linfocitos y células epiteliales.
Estimulación eléctrica del nervio del vago SNC, modulador de la inflamación).
MUCHAS GRACIAS