modulo metabolismo icbm

7/25/2019 Modulo Metabolismo ICBM

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ICMBI Mdulo III

MetabolismoGeneralidades de MetabolismoMetabolismo de carbohidratosMetabolismo de lpidosMetabolismo nitrogenadoIntegracinMetablica

Medicina 2008


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Introduccin a las Ciencias Biomdicas I Unidad III: MetabolismoDra. Amparo Uribe

I. METABOLISMO

DEFINICIN: Conjunto de

reacciones qumicas que ocurrendentro de la clula y quesostienen la vidaA nuestro organismoincorporamos una grancantidad de materia que semetaboliza, transforma, utiliza yelimina del organismo en otrasformas de materia y energaCLASIFICACIN: Almetabolismo, dependiendo delas rutas de sntesis o

degradacin de la materiaincorpordada podemosclasificarlas en 2 vas:CATABOLISMO (degradacin) yANABOLISMO (sntesis)

CATABOLISMO

El CATABOLISMO se refiere a todas las rutasdegradativas en las que incorporamosmacronutrientes son degradados hastaproductos poco energticos. ES UNMECANISMO OXIDATIVO. Por lo tanto paraque esta oxidacin ocurra debe haber uncompuesto que se reduzca recibiendo loselectrones: estas son las coenzimasEn estas rutas catablicas participan lascoenzimas, que son cofactores asociados aenzimas que participan en una reaccin y sonindispensables para el funcionamiento de lasenzimas.Ejemplos esenciales de ellos son el NAD+

(nicotinamida adenina dinucleotida), el NADP+(nicotinamida adenina dinucleotida fosfato) y elFAD+ (flavina adenina dinucleotida)

LAS VITAMINAS

Son molculas orgnicas pequeas, necesariasen la dieta. Las hay de dos tipos:

- Hidrosolubles: La tiamina (B1)(para elcatabolismo de la glucosa), acidonicotnico (B3) que nos genera lacoenzima NAD+ que participa en

reacciones de oxido-reduccin. Lariboflavina (B2), a partir de ella sesintetiza la FAD+ que tambin participa en oxido-reduccin.

- Liposolubles: A,D,E,K


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En el catabolismo los nutrientes se van oxidando (rutas catablicas) y coenzimos como elNAD y el FAD se van reduciendo.El catabolismo nos va a generar directamente ATP, NADH, H+ y FADH2.. Este ltimo poderreductor(NADH, H+ y FADH2) servir para sintetizar ATP en un proceso posterior.

Cunta energa se necesita para sintetizar ATP?7,5 Kcal/mol o 30 Kjoule/mol.

ANABOLISMO

Tambin en esta ruta de sntesis participancofactores como el NADP+ que se reducea NADPH, H+ que es el poder reductorpara las vas anablicas.

A partir de molculas precursoras(aminocidos, azucares, cidos grasos,bases nitrogenadas) que consumimos demacromolculas las utilizamos parasintetizar molculas de mayor complejidad

AMINOACIDOS

Es la unidad estructural de las protenas. Sepueden clasificar, dependiendo de lacapacidad de sntesis de nuestroorganismo, en 2 tipos

- Esenciales: Entre 7 u 8 sonesenciales, lo cual significa que nose pueden sintetizar o que sesintetizan en baja cantidad (y estodepende de la edad, pues la

Histidina y la Arginina sonsintetizadas en etapas tempranas).

- No esenciales


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Qu es oxidar?Es perder eletrones.

ATP (ADENOSIN TRIFOSFATO)

El eslabn que une elanabolismo con el catabolismoes el ATP.El ATP no es el nicocompuesto fosforilado de laclula, tampoco es el quelibera ms energa puesexisten otros compuestos comoel fosfoenolpiruvato,el 1,3BPG y otros que siendoexergnicos liberan mayorcantidad de energa

La formacin de ATP estdada por 3 mecanismos:

1.- Fosfoforilacin a Nivel desustrato: se define como lasntesis de ATP acoplado areacciones altamenteexergonicas, (ejemplo de laglicolisis). El ATP sale comoproducto de la reaccin yluego este ATP es hidrolizado y sirve para otras reacciones que requieren

2.- Fosforilacion Oxidativa: sntesis de ATP acoplada a una cadena transportadora deelectrones mitocondriales. Aqu es donde participa elNAD, H+ del catabolismo y el FADH2. Y tambinparticipa el O2.Este es el mecanismo de mayor fuentede ATP, el ms importante que tiene los animales

3.-Fotofosforilacion: Ocurre en Plantas y Algas. Es lasntesis de ATP acoplada a una cadena transportadorade electrones en los tilacoides. Necesita Agua y Luz. .


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RESUMEN

ESQUEMA RESUMEN: rutas en rojo = catablicas/ degradativas, fondo amarilloes lo que pasa dentro de las clulas. El AcetilCoapunto clave del metabolismo,todo llega a acetilcoa (2 carbonos) que se genera dentro de la mitocondria, esmuy importante porque es el sustrato de este ciclo del acido ctrico, de krebs oacidos tricarboxilicos. En el ciclo de Krebs hay cuatro enzimas que tienen comocoenzimos NAD y FAD, el acetil se oxida y los coenzimos se reducen. El ultimoaceptor de los electrones es el oxigeno que se reduce a Agua, ah ocurre respiracin.

Aproximadamente el 50% de los nutrientes se utiliza para sintetizar ATP, el resto selibera como calor.


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II. METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS

CARBOHIDRATOS

Monosacridos: Unidad estructural de los carbohidratos. En nuestro organismo se

encuentran en su mayora en su conformacin D

Muchos de estos monosacridos participan comointermediarios en las distintas rutas metablicas

- 3C: Gliceraldehdo (aldosa): importante en elciclo de Calvin que hacen las plantas,formando almidon, sacarosa

- 3C: D-Hidroxiacetona (cetosa)

-4C: D-Eritrosa: en la via de las pentosas

- 5C: D- Ribosa: en todos los acidos nucleicos yen todos los nucleotidos . Cada vez quedecimos ATP, GTP que son nucletidosenergticos, estamos hablando de ribosa)

- 6C: D-Glucosa, D-galactosa- 6C: D-Fructosa (cetosa)a Dihidroxiacetona.

Un aspecto importante en la nomenclatura de losmonosacridos es la conformacin alfa o beta puesen nuestro organismo algunos son especficos paraciertas reacciones, por ejemplo: Las amilasas queposeemos son del tipo amilasas que degradaenlaces , los estn presentes en algunas bacteriasy degradan los enlaces de la celulosaDisacridos:Los ms importantes son


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- Lactosa: GALACTOSA+GLUCOSA enlace 1- 4Enzima: Lactasa- Sacarosa: FRUCTODA+GLUCOSAEnzima: Sacarasa- Maltosa: GLUCOSA+GLUCOSA enlace 1-4Maltasa

Polisacridos:

-Funcin reserva plantas: Almidn: formado por 2polisacaridos diferentes, 1 es la Amilosa (quesolamente tiene unidades de glucosa unidos porenlaces 1-4. Cadena Lineal. Forma hlicesfcilmente identificables por reacciones con yodo) yla amilopectina( formado por glucosa tambin conenlaces 1-4 pero adems posee ramificaciones detipo 1-6)

- Funcin reserva animales: Glicgeno: constituidopor unidades de glucosa con enlace 1-4, y conramificaciones de tipo 1-6. El glicgeno es mas

ramificado que la amilopectina.- Funcin estructuralplantas: Celulosa. El algodn es

la forma ms purificada de la celulosa que existe enla naturaleza, tambin son unidades de glucosa pero con enlaces de tipo 1-4(esto le da una caracterstica rgida a la hebra de celulosa,tenemos una serie de puentes de hidrogeno, es muchomenos soluble) y por esta razn no somos capaces dedigerir la celulosa. El almidn es celulosa pura. La maderaes ms que glucosa, pues tiene Lignina y hemicelulosas.

- Funcin estructural animales: Quitina es una glucosamodificada que forma parte de crustceos e insectos. Laglucosa forma parte de todas nuestras estructuras. La

glucosa es muy importante no solo como fuente energtica.

La glucosa libre en la naturaleza prcticamente no existe (existe como almidn o comopolisacrido)

DIGESTION DE GLUCIDOS

- La digestin de los glcidos comienza en laboca donde la saliva, secreta dos enzimas y unade ellas es la amilasa salivalla -amilasa, estadegrada los enlaces 1-4, y genera dextrinas

(son cadenas de glucosa);- El bolo alimenticio llega al estomago (pH=2) ycuando llegan los alimentos cidos del estomagoal duodeno hay una serie de glndulasduodenales que envan mensajeros y hacen queel pncreas secrete bicarbonatopara tamponarel pH acido del estomago (porque las amilasasfuncionan a pH alrededor de 7) entonces seempiezan a degradar estas dextrinasgenerando maltosas (disacridoGlucosa/glucosa) y cadenas cortas deoligosacridos

- Y luego las glndulas duodenales mas otrosmensajeros, hacen que el pncreas genere laamilasa pancretica, que degrada finalmentehasta las unidades libres de glucosa y hastamaltosa, y son las glndulas del duodeno las quepueden tener alguna alteracin en la generacin


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de las disacaridasas. Las disacaridasas ms abundantes sonla sacarasa, la maltasa, lactasa y la isomaltasa(degradaa la isomaltosa [glucosa+glucosa unido por enlace ]). Losms abundantes son la sacarasa y la maltasa.- Estos monosacridos que se han obtenido (glucosa, fructosa

y galactosa) sufren la absorcin intestinal, por la venaporta al hgado (regula la glicemia).- El transporte de la clula intestinal de glucosa ocurre enconjunto con sodio. A penas ingresa la glucosa al citoplasmade las clulas (via gluts (1) principalmente) se fosforila en elcarbono 6, esto tiene dos funciones:[1] a partir de glucosa 6-fosfato van a seguir las distintasvas metabolicas[2], la glucosa 6-fosfato, no es transportable por el GLUT(los gluts en general incorporan o sacan glucosa a favor degradiente) eso impide que salga de la clula.- Y las enzimas que fosforilan se llaman quinasas. Aqu

(esquema derecha) en trminos generales hay una fosforilacinque gasta ATP y la enzima se llama hexoquinasa(fosforila elcarbono 6). Y en el hgado principalmente existen 2 enzimascapaces de fosforilar la glucosa: la hexoquinasa y la

glucoquinasa (mayoritariamente en hgado, porque tambinhay en otros tejidos). La diferencia entre las 2 enzimas, es unaconstante cintica. (ver Km) Cual ser mejor?

Curva de Saturacin. La hexoquinasa con 2mM est saturada.No significa que una sea mejor que la otra, todo depende delas concentraciones de sustrato que existan en el medio, y eneste caso, fosforilar a la glucosa es esencial para la clula.Entonces no importa que aumente la concentracin de glucosaen el hepatocito porque va a ser fosforilado por la glucoquinasa. La glucosa 6-fosfato tiene3 alternativas metabolicas.

VIAS DE LOS GLUCIDOS1. Va glicoltica principal funcin es obtencin de ATP, la realizan todas las clulas y todos

los organismos de la naturaleza: glicgeno se almacena y se degrada en el hgado(regular la glicemia) y musculo estriado (reserva energtica en condicionesanaerbicas)

2. Ruta de la ribosa 5=fosfato: Sntesis de NADPH,H+ es el poder reductor de todas lasvas biosinteticas o anablicas.

3.

Sntesis de glicgeno= glicogenogenesis4. Degradacin de glicgeno= glicogenolisis5. Gluconeognesis: otra va de sntesis de glucosa a partir de compuestos no glucosidicos

(regular glicemia)


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VA GLICOLTICA

Objetivo: Obtencin de ATP

Dependiendo del tejido y del organismo puedefuncionar en condiciones anaerbicas es la nica ruta

energtica que no necesita de la mitocondria paraproducir ATP.

Glucoquinasa

Km glucosa= 10 mM

1. La primera reaccin es una isomerizacin, haygasto de ATP y no es reversible.

2. La 2da reaccin es reversible y convertimos unaaldosa en una cetosa

3. En la 3ra reaccin ocurre una segunda

fosforilacin pero ahora en el carbono 1(estbamos fosforilados en el C6). De nuevo esuna quinasa por lo tanto hay gasto de ATP, elmismo fosfato del ATP se incorpora en elhidroxilo del C1 (siempre las fosforilaciones sonen el hidroxilo) y obtenemos el intermediario

llamada fructosa 1,6-bifosfato.Poner atencinen la Fosfofructoquinasa que es una de lasenzimas reguladorasde la va glicoltica. Hayvarios controles de regulacin pero este es elprincipal. Existe la fosfofructoquinasa 1 y la 2,pero nosotros hablaremos de la 1.

Qu hemos conseguido con todos estos pasosmetablicos?

Hemos conseguido un intermediario simtrico, lopodemos dividir en 2 y obtenemos 2 compuestosfosforilados de 3 C.

4. Lo que ocurre a continuacin es una ruptura dela fructosa 1,6- bifosfato, se rompe en formareversible y forma 2 molculas de 3C que sonlas triosas. Las triosas ms comunes enmetabolismo, la dihidroxiacetonafosfato y el

gliceraldehido 3-fosfato. Vamos en 3C y elobjetivo es llegar a 1C.

5.

Ambas triosas se intercombierten mediante laenzima triosafosfato isomerasa. La enzimaque cataboliza esta reaccin en formareversible es la aldolasa. Como son 2 triosasde aqu para abajo la va glicoltica ocurre 2veces, continua con el gliceraldehido llegahasta piruvato, luego la cetona se isomeriza aaldehdo y sigue. Entonces debemos multiplicartodo por 2, esto es importante para el balanceenergtico.


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6. Entonces continan las reacciones a partirdel gliceraldehido que sufre unafosforilacin, no hay gasto de ATP y seincorpora fosfato inorgnico, por lo tantola enzima no es una quinasa. La reaccines una oxidacin, el grupo aldehdo seoxida a glicerato y adems se fosforila.Entonces ese grupo se oxidA y si unamolcula se oxida otra se reduce. Quinse redujo? Un coenzimo de NAD+. Laenzima es una deshidrogenasa, todas lasdeshidrogenasas tienen un coenzimo deNAD+, FAD+ o NADP. Entonces hubo unaoxidacin y se genero un NADH,H+(reducido) y un compuesto ms oxidadode gliceraldehido a glicerato (laterminacin ato es de un ac. carboxlico)

Lo importante de esta reaccin es que segenera un NADH, y para que puedeservir potencialmente este NADH en unamitocondria? Puede servir en la cadenatransportadora para la sntesis de ATP.Esto ocurre en la matriz mitocondrial y enla membrana interna de la mitocondriapero estamos en el citosol.

7. El 1,3-Bifosfogliceratoes una triosa pequeita que esta doblemente fosforilada yque sufre una reaccin en que se ocupa como segundo sustrato el ADP, se fosforilauna molcula de ADP, uno de los fosfatos se transfiere al ADP y obtenemos ATP.Primer ATP que ganamos. A pesar que sintetiza ATP esta reaccin es reversible

dentro de la clula y tiene un delta G de49,3 kJ/mol, y como para sintetizar unATP necesitamos 30 KJ/mol, si alcanza para sintetizarlo. Entonces esta es unareaccin altamente exergnica que se acopla a la sntesis de ATP Cmo se llamaesta forma de formar ATP? Se llama fosforilacin a nivel de sustrato, donde el ADPes prcticamente un segundo sustrato de la reaccin, como la reaccin es altamenteexergnica se acopla la sntesis de ATP y nos genera como intermediario el 3-fosfoglicerato

8.

Luego ocurre un acomodo en la posicin del fosfato mediante la accin de unamutasa, de la posicin 3 a la posicin 2. Obteniendo el 2- fosfoglicerato.

9. La siguiente reaccin la cataliza una enolasa, ocurre una deshidrataciny se formaun doble enlace, estos doble enlaces al lado de grupos fosfato son altamentereactivos, este compuesto con grupo carbonilo y este doble enlace se llamafosfoenolpiruvato, es una molcula inestable, altamente reactiva.

10.Esta molcula es sustrato para la ltima enzima de la va glicoltica que es lapiruvato quinasa y es convertido en piruvato en una reaccin altamenteexergnica, tanto as que tambin se acopla la sntesis de ATP, el mismo fosfato delfosfoenolpiruvato es transferido al ADP y se sintetiza ATP. Y llegamos al final de lagliclisis porque esta solo llega hasta piruvato (3C).


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No me interesa que se aprendanlos intermediarios sino lo que segana y lo que se pierde.

Qu necesitamos?

- Glucosa (6C)

- 2 ATP

- 2 NAD+

Qu generamos como producto?

- 2 molculas piruvato (3C)

- 4 ATP (recordar que se multiplica

por 2)

- 2 NADH

- H2O

Condiciones: la gliclisis puede funcionar en condiciones anaerbicas como en el msculoestriado y en algunos microorganismos. Esto tiene que ver con el NAD y con el piruvato

Los destinos metablicos del piruvato van a ser distintos en condiciones anaerbicas y encondiciones aerbicas.

DESTINOS DEL PIRUVATO

En condiciones anaerbicas el piruvato hace fermentacin, y hay 2 tipos:

- Fermentacin lctica: La que realizan los msculos y loseritrocitos maduros. Los msculos hacen esta fermentacincuando hacemos un ejercicio intenso. Si ustedes comparan unpedazo de msculo y un pedazo de hgado ven la diferenciade irrigacin entre uno y otro, el msculo estriado es menosirrigado y puede quedar en condiciones anaerbicas si estaen un exceso de ejercicio.

Entonces el msculo se ve obligado a fermentar.

Los eritrocitos maduros carecen de mitocondria entonces nohacen ciclo de Krebs, no tiene cadena transportadora deelectrones, su nica fuente de ATP es la va glicoltica.

Entonces veamos la FL, aqu esta la glucosa, los NAD+ y el

piruvato. El piruvato se reduce en el grupo cetlico ocarbonlico al grupo alcohlico. Entonces el piruvato se reducea lactato y se oxida el NADH, generando NAD+.La enzimaque lo hace es la LDH (lcticodeshidrogenasa), 5 isoenzimas.


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Esta es una reaccin terminodinmicamente favorecida hacia la formacin de lactato peroigual si aumentamos el lactato la reaccin puede ir hacia el otro lado.

- Fermentacin alcohlica:

Ocurre en algunas bacteriasy en algunas levaduras

1. Primero ocurre una descarboxilacincon piruvatodescarboxilasa y nos va a entregar unintermediario de 2C, tenamos uno de 3C, sedecarboxila aparece CO2 y va a salir elacetaldehdo

2. Qu le va a ocurrir al acetaldehdo? De nuevo sereduce. Este grupo de nuevo de carbonilo pasa agrupo alcohol. Y de nuevo el NADH se oxida aNAD+.

Por qu ocurre la fermentacin? Por qu es necesarioformar lactato o etanol? Por qu no se acumula piruvato?De qu sirve la fermentacin? Qu tienen en comnambas fermentaciones?

En ambas fermentaciones los intermediarios no soncomunes, pero tienen en comn la oxidacin del NADH.Pero Por qu ocurre en ambos casos la oxidacin deNADH? Si se acuerdan un poquito atrs yo les dije la vaglicoltica necesita NAD+ entonces ac no hay ciclo deKrebs, no hay mitocondrias, por lo tanto se esta generando piruvato y se nos estaacumulando junto con piruvato el otro producto que es NADH y tambin el ATP que se va a

utilizar. Esta reaccin necesita NAD+, tengo que buscar un mecanismo para generarnuevamente NAD+ en condiciones anaerbicas, por lo tanto la nica forma de hacerlo esreducir el piruvato.

Si vemos la imagen la parte de la fermentacin lctica, el NADH que se gener en lagliclisis, el mismo es utilizado en la reduccin de piruvato a lactato, y se genera NAD+ queva de nuevo a utilizarse en la gliclisis. Si esta oxidacin del NADH no se produce la vaglicoltica no funciona y el organismo se muere

Si uno intenta hacer un ejercicio intenso y queda en condiciones anaerbicas y no tiene dedonde sacar ATP, la nica forma de sacar ATP es a travs de esta va porque lamitocondria no esta funcionando, no hay oxigeno. Entonces si no hay una forma de


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regenerar el NAD+ el msculo se deteriorara, entonces la funcin de las fermentaciones esgenerar NAD+ (reoxidar el NADH).

BREVENOTA: Ahora anecdticamente, esta es la FA, todos sabemos las aplicacionesbiotecnolgicas del etanol, Cules son las aplicaciones biotecnolgicas del CO2? A modode cultura general, la fermentacin ha sido utilizada biotecnolgicamente desde los

egipcios. Indirectamente todos comemos CO2. Acurdense que fermentacin se produce enalgunas bacterias y tambin en levadura. Cmo se hace un pan? Harina, agua y si no leponen levadura al pan, este queda plano. Entonces se le ponen todas las cosas a la harina,se mezcla y se amasa y mientras ms se amasa es mejor porque se genera un medioanaerbico y despus se deja reposar y cuando reposa sube y Por qu sube? Por el CO2que libera la fermentacin alcohlica que esta haciendo la levadura, entonces cuandoustedes cortan un pedazo de pan amasado tiene muchos hoyitos cierto, cada uno de esoshoyitos era una colonia de levadura, tambin se produce etanol pero el etanol cuandoustedes cuecen el pan se evapora, no queda nada de etanol. Pero la aplicacinbiotecnolgica de CO2 es que todos podamos comer pan blando. Y todo esto no porque lalevadura quiera que comamos pan blando, solamente porque si no oxida el NADH se

detiene la va glicoltica.De esa manera se oxida el poder reductor citoslico, este NADH de la va glicoltica, encondiciones anaerbicas. Ahora cmo se oxida en condiciones aerbicas lo vamos a verdespus. Ya que antes veremos cadena transportadora de electrones que ustedes no lo hanvisto.

CONVERSION PIRUVATO A ACETIL CO-A

En condiciones aerbicas que es lo que ocurre en la mayora de nuestras clulas el destinodel piruvato es entrar en la mitocondria va un transportador y el sustrato de una enzimaque se llama piruvato DH(deshidrogenasa).

Cuando entra el piruvato a la mitocondria el sustrato de una enzima que es mas bien uncomplejo de 3 enzimas que es la piruvato DH. Qu cosas le ocurren?


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- Hay una descarboxilacin con liberacin de CO2. Este CO2 finalmente va a serexpirado.

- Se reduce un NAD+, este NADH tambin su destino va a ser cadena trasportadorade electrones y sntesis de ATP

- Se incorpora un coenzimo A. Son 3 cosas. Generalmente se le llama a esta reaccindescar

boxilacin

oxidativa.

Un coenzimo Aes una granmolcula quetiene unnucletido, unafosfoadenosin

a, un acido

pantotenico(derivado deuna vitamina)y el gruporeactivo delcoenzimo A:una mercapto-

etilaminay el mercapto tiene que ver con el SH, un SH muy reactivo (parecido al SH de lacisterna). Y con este SH reacciona con el grupo acetilo formando este sulfidrilo con elcarbonilo un tioester que es altamente reactivo, esta es una molcula con una energapotencial alta, de hecho la conversin de piruvato en acetil CoA, si ven el delta G esexergnica y nos genera el sustrato principal que es el acetil CoA, poder reductor para la

sntesis de ATP (NADH) y CO2.

Pero esta no es una reaccin que la catalice una sola enzima, es altamente irreversible y lacatalizan 3 enzimas, una cataliza la descarboxilacin del piruvato, otra ladeshidrogenacin y otra una pequea cadena como transportadora de electrones, tienevarias coenzimas una es la tiamina tirofosfato (es la que se da como suplemento neurolgicopara cansancio e incluso para tratamiento contra la depresin, porque el cerebro sealimenta solo de piruvato solo de glucosa). Hay otros complejos parecidos al Acetil CoA enel ciclo de Krebs pero este es uno de los ms interesantes. Por qu es importante? Porqueel Acetil CoA es el sustrato del ciclo de Krebs


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CICLO DE KREBS

1. Partimos con el sustrato general que es el Acetil-CoA altamente reactivo y conoxalacetato una molcula de 4C. Y la primera gran accin que ocurre es unacondensacin, ciclasa sintasa se llama la enzima que cataliza esta reaccin.Condensa los 4C del oxalacetato con los 2C del Acetil, se libera el Coenzimo A. Se

forma un intermediario de 6C elcitrato

, por eso este ciclo tambin se llama ciclo delcido ctrico (alimento con cido ctrico: limn y todos los frutos ctricos).2. Luego el citrato sufre una deshidratacinque genera un doble enlace y luego hay

una hidratacin, entonces es un acomodo atmico lo que se hace es que el hidroxilocambia de posicin y la molcula resultante se parece mucho al citrato y se llamaisocitrato y an tiene sus 6C.


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3. A continuacin ocurre otra reaccin que es ms importante, en esta se elimina unCO2, hay una descarboxilacin, y adems se reduce una molcula de NAD+ poreso se llama descarboxilacin oxidativa, acurdense que por cada NADH que segenera anteriormente estaba NAD+. La enzima es una deshidrogenasa porquedeshidrogena, oxida el isocitrato y reduce un NAD+. Son 4 las deshidrogenadas delciclo de Krebs, aqu vamos recin en una. Del isocitrato que tenia 6C ahora nosquedamos en el alfa- cetoglutaratoque tiene 5C, tenemos que llegar a 4C,

4. Qu le ocurre normalmente al alfa-cetoglutarato? De nuevo una descarboxilacinoxidativa pero no es idntica a la anterior, esta se parece a la reaccin de lapiruvato DH porque hay una descarboxilacin se libera un CO2, se reduce un NAD+pero adems se incorpora un CoA, entonces genera una molcula activada con unaenerga potencial alta que tiene 4C y tambin est unida al Coenzimo A, elsuccinil-CoA.

5. Y este succinil-CoA que est justo en la mitad del ciclo de Krebs sufre una reaccinllamada fosforilacin a nivel de sustrato, la conversin de succinil-CoA en succinatoes altamente exergnica, pero en el esquema aparece con ms detalle porque noes exactamente ATP, de repente los esquemas simplifican demasiado, sino que lo

que se acopla es la sntesis de GTP (guanosintrifosfato). Esta fosforilacin a nivel desustrato es un poco distinta a la de la gliclisis porque el succinil-CoA no es unintermediario fosforilado, no es que un fosfato del succinil-CoA se le transfiera alGDP, ac en esta reaccin hay 3 sustratos, uno es el succinil-CoA, otro es el GDP yotro un P inorgnico, entonces el succinil-CoA se convierte en succinatoesto tieneun delta G negativo importante y hace que a partir de GDP y fosfato sinteticemosGTP. En las fosforilaciones de la gliclisis un fosfato del sustrato se transfera al ADPy formaba ATP, en cambio en la fosforilacin a nivel de sustrato que hay en el ciclode Krebs no hay ningn fosfato que se transfiera del succinil-CoA sino que tenemossuccinil- CoA que se transforma en succinato, se libera un CoA que vuelve a utilizarsey adems se acopla a la fosforilacin del GDP formando GTP, y la hidrlisis de esteGTP me sirve directamente para formar ATP. Son equivalentes energticamente ATP

y GTP, en metabolismo en general se una ATP para todo pero cuando ustedes veancon la profesora Marcia los procesos de traduccin de protenas se utiliza GTP porun algn motivo metablico que ella les explicar.

6. Entonces quedamos en succinatocon sus 4C Qu le ocurre al succinato ahora? Unaoxidacin o deshidrogenacin, se oxida el succinato a fumarato, se remueven 2 H,el succinato se oxida y un FAD se reduce, ganamos un FADH2 y formamos fumarato,fjense 2 H se remueven y se forma un doble enlace.

7.

Qu le va a pasar a este doble enlace? Ocurre una hidratacin y se forma elmalato

8. Y finalmente el malato se oxida a oxalacetato, un NAD+ se reduce y completamosel ciclo de KREBS.

Qu ganamos en el ciclo de Krebs?

Entro un Acetil con sus 2C y se libero 2 CO2, mantuvimos los 4C, si ustedes revisan condetalles el ciclo de Krebs no son exactamente los mismos carbonos del Acetil CoA pero enlas distintas vueltas se van liberando, entran los C y se liberan los C, llegamos a los mismos4C. Qu ms ganamos? Bueno descarboxilar y liberar CO2 no es ganancia no podemoshacer nada con eso, no somos planta, Qu ganamos entonces? 3 NADHy un FADH2y aesto le llamamos poder reductor para hacer ATP.

Se genera un ATP o GTP por fosforilacin a nivel de sustrato esto ganamos directamentepero adems se genera poder reductor para la sntesis de mucho ms ATP en la

mitocondria. Acurdense que para que pasara esto el piruvato tuvo que entrar a lamitocondria ya que el ciclo de Krebs ocurre en la matriz mitocondrial. Y la cadenatransportadora de electrones ocurre en la membrana interna de la mitocondria.


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Oxidamos un Acetil-CoAcon sus 2C, participan 3 DH que utilizan el NAD+como coenzimo,1 DH que utiliza FAD como coenzimo, el NAD+ participa como coenzimo pero no estcovalentemente unido a la DH, la reaccin es por ejemplo, malato mas NAD+ genera comoproducto NADH y oxalacetato, es como un segundo sustrato del coenzimo. En el caso delFAD, es un grupo prosttico, esta covalentemente unido a la succinato deshidrogenasa.

Adems necesitamos GDPy Pi para la fosforilacin a nivel de sustrato y 2 molculas deH2O. Y los productos, 2 CO2 (el CO2 que expiramos viene principalmente del ciclo deKrebs), el CoAque se recicla, el poder reductor (3 NADH y un FADH2) y por fosforilacin

a nivel de sustrato GTP


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CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES

Cmo podemos sintetizar ATP a partir del poder reductor?

Se dice poder reductor porque estos 2 coenzimos (NADH y FADH2) son agentes reductores,entregan con facilidad sus electrones, se oxidan fcilmente, y esta propiedad se aprovecha

en esta cadena transportadora de electrones entonces

Dnde ocurre esto? En la matriz mitocondrialocurre el ciclo de Krebsy hay una cadenatransportadora de electrones que ocurre en la membrana interna de la mitocondrial(recuerden que esta es altamente impermeable, todo lo que entra y sale de ella necesita untransportador; en cambio la membrana externa no, es altamente permeable a iones ymolculas pequeas).

En esta cadena transportadora de electrones los dadores electrnicos, los que se oxidan yentregan sus protones y electrones son elNADH y el FADH2 y el ultimo aceptor de loselectrones es el Oxigeno. Entonces la

oxidacin del NADH es espontnea, elNADH es una molcula reductora tiende aoxidarse, esto tiene un potencial deoxidacin de 0.32 y el oxgeno esaltamente electronegativo entonces tiende areducirse, por eso si el NADH y el oxgenose enfrentan en una reaccin de oxido-reduccin el NADH se va a oxidar y elOxigeno se va a reducir y se reduce a

agua. Y a esta reaccin deoxido-reduccin se le puedecalcular el delta G que tiene

asociado y es un delta Galtamente exergnico, latransferencia electrnicadesde el NADH al oxgeno,2 e- y 2 protones del NADHal Oxigeno, si localculramos con estareaccin nos dara un deltaG negativo. (-52 kcal/molno es necesario saberlo). Esaltamente exergnica la

transferencia de electrnica,acurdense que para un mol

de ATP necesito 7,5kcal/mol.

Por eso se le llama poderreductor del ciclo de Krebsporque si esas molculas seoxidan y llegan finalmentesus electrones al Oxigenoesto va a liberar muchaenerga.

En la membrana interna dela mitocondria existen unaserie de complejos(I, II, III yIV),


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1. el NADH que se gener en el ciclo de Krebs se oxida aqu en el complejo Idondeexisten una serie de protenas que tienen grupos azufre, flavinas, mononucleotidos ,bueno en trminos generales los electrones comienzan a pasar a travs de loscomplejos proteicos del complejo I y este a medida que los electrones pasan travsde l funciona como una bomba de protones. Hace 2 cosas, el NADH se oxida,entrega 2 protones y 2 e- , los e- van a ir por esta cadena transportadora de e-hasta llegar al oxgeno que se reduce a agua, y mientras pasan los e- a travs deestos complejos, los complejos actan como bomba de protones, van translocandoprotones hacia el espacio intermembrana. Partamos del NADH, este se oxida, loselectrones pasan desde el complejo I a travs de sus protenas hierro azufre y otroscomplejos pasan a un elemento mvil que tiene que tiene la cadena transportadorade electrones se le llama coenzima Qque es una molcula altamente hidrfoba quese encuentra embebida dentro de la membrana interna y cuando pasan loselectrones para ac el complejo I acta como bomba de protones y 4 protonesson translocados al espacio intermembrana, y los electrones pasan del complejoI a la coenzima Q y de ah al complejo III.

2. Cuando el par de e- pasa por el complejo IIIque tiene de nuevo protenas hierro

azufre y otros componentes, tambin el complejo III acta como bomba deprotones y 4 protones son traspasados tambin hacia el espacio intermembrana.3. Despus participa el citocromo C, los e- pasan a travs de l, despus a un

complejo proteico llamado complejo IV y finalmente al oxgeno, el oxgeno sereduce con los e- que vienen desde el NADH y con protones del espaciointermembrana y se reduce a agua. Y en el complejo IV se ha cuantificado quecuando pasan los e- a travs de l 2 protones son traspasados hacia el espaciointermembrana.

Todos estos complejos tienen una seria de protenas Hierro azufre y tambin protenas quetienen estos grupos parecidos al grupo Hemo de la hemoglobina, citocromos que participan

en estas trasferencias de e-.La coenzima Q tiene como 50 carbonos hidrfobos que circulan por ah y tiene unosoxgenos que son capaces de reducirse con 2 protones y 2 e- , cada vez que participa lacoenzima Q hay transferencia de protones y transferencia de electrones.

A medida que los electrones van pasando a travs de los complejos, estos van bombeandoprotones, del complejo I se translocan 4 protones, del complejo III 4 protones y del complejoIV tambin 2 protones. Eso si partimos del complejo I donde se oxida el NADH.

Ahora yo les dije que el NADH se oxida en el complejo I y fjense en la reaccin desuccinato a fumarato les suena conocido? Es una reaccin directa del ciclo de Krebs ycuando el succinato se oxida a fumarato Qu se reduce? El FADH2, este es otra entradahacia la cadena transportadora de electrones, del complejo II los electrones pasan a lacoenzima Q al complejo III (donde se traslocan 4 protones) y del complejo III alcitocromo y de ah finalmente al complejo IV que es el complejo citocromo oxidasa yfinalmente el ultimo aceptor de e- es el oxgeno que se reduce a agua.

La coenzima Q tiene una cola altamente hidrfoba y los oxgenos que tiene son los que sereducen con e- y con protones entonces la coenzima Q puede transportan 2 protones y 2 e-.

El citocromo Ces una protena que participa en la cadena trasportadora de electrones ysolo acepta e- porque tiene un grupo parecido al grupo Hemo de la hemoglobina que tieneun grupo hierro y hierro son los que reducen solo con e- y esta cadena transportadora deelectrones sirve como un paso mas de los electrones entre el paso III y el paso IV aceptandoe- pero no tiene participacin en el bombeo de protones.


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SINTESIS DE ATP

Cmo se sintetiza el ATP? Por qu los electrones van de complejo y complejo yfinalmente llegan al oxgeno?

Partamos respondiendo la 2da pregunta, lo que aparece en volt, se refiere a potencial de

reduccin (no poder reductor) que es la capacidad de atraer electrones (en trminossencillos) y aqu aparece el NADH cuya capacidad de atraer e- es muy baja respecto delos otros, aqu esta el FMN la flavina del complejo I, luego aqu esta la coenzima Q, luegolos citocromos el B y el C1 que forman parte del complejo III, luego el citocromo C, luego elcitocromo A que forma parte del complejo IV, y finalmente el oxgeno.

Si se fijan lacapacidad de atraerelectrones se vahaciendo mayor amedida que unopasa a travs de los

distintoscomponentes de loscomplejos, por esolos electrones pasanordenadamentedesde el NADH aloxgeno porquecada uno de ellostiene una capacidad para atraer electrones un poquito mayor, un potencial de reduccinmayor. Y el que tiene mayor potencial de reduccin de todos, la mayor capacidad paraatraer electrones es el oxgeno.

Ahora esto es partiendo del NADH, pero si partiramos del FADH2, el FADH2 entra alcomplejo II, de ah pasa a la coenzima Q luego al citocromo del complejo III, luego alcitocromo C, luego a los citocromos del complejo IV y tambin al oxgeno. Esa es larespuesta a la pregunta, va aumentando paulatinamente la capacidad de atraer electronesy acurdense que yo les dije que la oxidacin del NADH y la reduccin del oxgeno esaltamente exergnico, libera mucha energa (52 kcal/mol) y as como vamos traspasandolos electrones de complejo en complejo esta energa se va liberando dosificadamente y seaprovecha para translocar estos protones. Pero ahora tenemos que ver que tiene que vertodo esto con la sntesis de ATP, que es lo que nos interesa a nosotros.

Cmo sintetizamos ATP?

Siempre que hay una diferencia degradiente eso se puedeaprovechar para generar trabajo,para generar energa, aqu lo quehemos conseguido con la cadenatransportadora de electrones, porun lado reducimos el oxgeno aagua, ese no era el objetivo, loque hemos ganado es translocarelectrones entre un compartimientoy otro y hemos hecho un delta pH,dnde esta ms bajo el pH? En elFADH2 intermembrana hay undelta pH de ms de una unidad, unpotencial qumico, una mayorconcentracin de protones y en elcaso de la mitocondria tambin se


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genera un potencial elctrico porque cada protn es una carga positiva entonces se diceque se genera un potencial quimioelctrico o electroqumico y este potencial se puedeaprovechar para hacer trabajo, para generar ATP utilizando un transductor, untransformador, si buscamos un ejemplo ms prctico

Cmo se genera la energa elctrica? Todos

sabemos que se acumula agua en uncompartimiento, el agua tiene una energapotencial, y si nosotros ponemos untransformador en el caso de la energa elctricauna turbina, hacemos salir el agua solo por uncompartimento, entonces esto tiene una energacintica enorme, luego la turbina generaenerga elctrica. Aqu el modelo es ms omenos parecido, hacemos que se acumulenmuchos protones en un compartimento y solo hayun transformador, un transductor de energa que

es un canal que esta en la membrana interna dela mitocondria, los protones solo puedenatravesar este canal que se llama F0, siempre ycuando haya una gran presin quimiosmticaaqu, cuando haya una gran cantidad deprotones, los protones atraviesan y esa energase utiliza para generar una serie de cambiosconformacionales en esta protena llamada F1 o ATP sintasa (foto de abajo), que aumentala actividad por ADP y Pi y se sintetiza ATP. Solo se puede sintetizar ATP si esta estegradiente de protones, esta fuerza protn motriz que es capaz de mover la ATP sintasa yhacer que sintetice ATP.

Aqu est la ATP sintasa, por aqu pasan los protones y a medida que pasan vangenerando una serie de cambios conformacionales en esta protena, se aumenta laactividad por el ADP y el Pi y se sintetiza el ATP.

Mecanismocataltico

Primero una de las subunidades de la ATP sintasa est abierta A, entra el ADP y el Pi y amedida que pasan los protones se genera un cambio conformacional, se acerca el ADP y elPi, catalizando la sntesis de ATP.

Desde arriba se ve as la enzima, est cristalizada esta enzima, y todo se sabe sobre ellasin embargo se sabe como diceah que el dominio F1 la

actividad de sntesis de ATP estaen las subunidades beta y eldominio F0 es un porotransmembrana que permite elpaso de los protones pero laestructura de estos y los residuosde aminocidos que participany todo lo dems no est deltodo claro, todava es objeto deharto estudio y es una protenasumamente interesante. Entonces

no se saben todos los detallesde la sntesis de ATPmitocondrial.

Lo que s se sabe es que si yoquiero sintetizar ATP, adems


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de los protones necesito tambin ADP y Pi, y cada vez que entra un Pi a la matriz entra conun protn, es un cotransportador fosfato protn. Aqu tenemos todos los transportadores queparticipan, tenemos el FO y el F1 que est sintetizando ATP y se ha vistoestequeomtricamente que por cada 3 protones que atraviesan el FO-F1 se sintetiza 1ATP (la profe hace nfasis en que lo anotemos). El otro transportador de la membranainterna que se necesita sintetiza un ADP, ADP + Pi me forma ATP y este ATP tiene que salirde la matriz, irse al espacio intermembrana y al citoplasma donde va a ser utilizado y loque hay en la membrana interna de la mitocondrial es un intercambiador ADP-ATP, porcada ATP que sale de la mitocondria entra un ADP, este ADP ms un Pi ms 3 protones queatraviesen el FO-F1, sintetizan un ATP.

RESUMEN

Entonces en resumen, por cada NADH que se oxida se translocan en total 10 protones y porcada FADH2 que se oxida (por cada succinato que se oxida en el fondo) se translocan 6protones, Cul es mejor energticamente? El NADH. Ahora sacamos las cuentas derendimiento de cada uno(lee lo mismo que esta en latabla de abajo).

De esta cuenta se saca quepor cada NADH que seoxida en la mitocondria setranslocan 10H+, necesito4H+ por ATP as que entrminos generales por cadaNADH que se oxidapotencialmente puedo

sintetizar 2,5 ATP. Y porcada FADH2 que se oxidacomo se translocan 6H+ ynecesito 4H+ por ATP,potencialmente genero 1,5ATP. Se dice potencialmenteporque no son clculos exactos, para saber exactamente habra que estar metidos en lamitocondria mirando la ATP sintasa y ver los protones que se generan.

INHIBIDORES

Todos esto se ha estudiando mediante inhibidores, les voy a mencionar solo un inhibidor que

tendra un impacto mdico, es el inhibidor del complejo IV o citocromo oxidasaque es elmonxido de carbono han escuchado de las muertes por CO? Cmo son esas muertes? Sonmuertes rpidas, acurdense que la hemoglobina tiene mas afinidad por el CO que por elO2 entonces si estamos en una atmsfera saturada con CO rpidamente llega desdenuestros pulmones la hemoglobina y as a las distintas clulas y se ubica en el complejo IV,compite por el sitio de unin del oxgeno y las personas fallecen rpidamente, tambin elcianuro (CN-) es un inhibidor del complejo IV y por eso es un veneno tan poderoso, la azida(N3-) que es un compuesto que se usa en laboratorios tambin afecta a nivel del complejoIV. Tambin hay unas molculas que se llaman desacoplantes que son capaces dedesarticular la cadena transportadora de electrones.

Cunto ATP se puede generar potencialmente de una vuelta del ciclo de Krebs?

En cada vuelta del ciclo de Krebs gano 3 NADH un FADH2 y un ATP o GTP, si estos NADHvan a la cadena transportadora de electrones, se oxidan, se acumula gradiente deprotones, se sintetiza ATP. Por cada NADH potencialmente obtengo 2,5 ATP y son 3 NADHy por cada FADH2 obtengo 1,5 ATP y tenemos 1 FADH2 y tambin tenemos un GTP que esequivalente a un ATP y esto es por fosforilacin a nivel de sustrato, ah no hay cadena


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transportadora de electrones ni nada es simplemente una reaccin altamente exergnica.Entonces potencialmente por la oxidacin de un Acetil CoA en el ciclo de KrebsPotencialmente cuntos ATP podra sintetizar? 10 ATP.

Ahora si sacamos la cuenta de una molcula de glucosa. Hagamos un resumen.

-

Con una molcula de glucosa generbamos 2 molculas de piruvato y 2 ATP neto(neto significa contando lo que hemos invertido) y tambin ganamos 2 NADH.

- Las molculas de piruvato entran a la mitocondria (como son 2 molculas de ah enadelante todo hay que multiplicarlo por 2) se descarboxilan oxidativamente ygeneran 2 molculas de Acetil CoA, como es una descarboxilacin oxidativa aquhay un NAD+ que se reduce y que tambin va a ir a la cadena transportadora deelectrones mitocondrial. Tambin se liberan 2 CO2, y tambin un Coenzimo A,acudense que esta es la reaccin de la piruvato deshidrogenasa.

- Y estos 2 Acetil-CoA van a ir al Ciclo de Krebs y en este ciclo como desecho seliberan 2 molculas de CO2. Ah terminamos el viaje, partimos en glucosa que tenia6C y llegamos hasta CO2, finalmente toda la glucosa termina en CO2, y por cadaAcetil-CoA en el ciclo de Krebs ganamos lo que recin veamos, 3 NADH, 1 FADH2 yun GTP. Y esto tambin todo tienen que multiplicarlo por 2, porque son 2 Acetil CoA.

- Y cada NADH en la cadena transportadora de electrones son 2,5 ATP y por cadaFADH2 son 1,5 ATP.

Y ahora lo que nos queda pendiente es el NADH del citosol, y otra cosa que nos quedapendiente es Dnde est lo aerbico del ciclo de Krebs? Por qu no funciona sinoxgeno?

Porque necesita NAD+ y FAD, y estos se reducen en el ciclo de Krebs y se oxidan en lacadena transportadora de electrones, acurdense que el NADH que vena del ciclo deKrebs se oxida a NAD+ y este vuelve a participar en el ciclo de Krebs, los coenzimos sereciclan. Y este succinato que es un intermediario del ciclo de Krebs se oxida a fumarato, elFAD se reduce pero la coenzima Q que participa ac el FAD le entrega sus electrones yprotones a la coenzima Q, si no hay oxigeno

Cmo se acumula el NADH y el FADH2? Se acumulan reducidos y el ciclo de Krebs sedetiene, por eso es esencialmente aerbico.


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Acurdense adems que sin oxgeno podemos vivir aproximadamente 4 minutos (no estoyseguro si dice 4 o 8), porque si no hay oxgeno se detiene la cadena transportadora deelectrones, los complejos quedan reducidos, se disipa el gradiente de protones, no haysntesis de ATP y no hay contraccin muscular, nuestro corazn palpita esencialmenteporque dispone de ATP, si no hay ATP, no hay contraccin muscular, se sufre un parocardiorrespiratorio de nuestras neuronas, el tejido con la tasa metablica ms alta delorganismo es el cerebro y la tasa metablica se mide en consumo de oxgeno y hay unatasa que se llama oxgeno-fosfato, el fosfato se utiliza para la sntesis de ATP y el oxgenopara reducirlo a agua. Si no hay oxgeno si no hay ATP

PODER REDUCTOR CITOSOLICO

Ahora veremos cmo el poder reductor citosolico entra a la mitocondria, primeroque nada tenemos que saber que los coenzimas no entran a los distintos compartimentos, noes el NAD (nicotinamida adenina dinucletido) el que entra no hay transportador adecuadopara ello, sino que en condiciones aerbicas este NADH lanza su poder reductor, lanza sushidrgenos reductores mediante un sistema que se llama lanzadera.

Existen dos lanzaderas, una que es la mas fcil de entender que es laglicerol 3-fosfato dihidroxiacetonafosfato (DHAP), y la otra se llama malato aspartato. Elobjetivo d las lanzaderas es enviar el poder reductor citosolico, sus H+ dentro de la matrizmitocondrial.

Lanzadera de Glicerol-3-fosfato

Volvamos a la lanzadera. Estamos en el citosol, este es el NADH, H+ reducido que viene dela va glicoltica, la cetona se reduce (acurdense reducir captar electrones o hidrgenosenteros) el grupo cetnico se redujo a grupo alcohlico, y el NAD se oxid. El glicerol-3-fosfato (G3P) va a la membrana interna de la mitocondria y ah participa en la reduccin,existe una deshidrogenasa que toma como sustrato al G3P y tiene como cofactor al FAD, el

G3P se oxida a cetona y el FAD se reduce y participa en la cadena transportadora deelectrones, tambin como al nivel del complejo 2. Lo interesante es que en el citosol

tenamos un NAD reducido y lorecibe en la membrana

interna un FAD, y tiene algunaconsecuencia energtica esto?Se produce menos energa, 1.5ATP. Si se utiliza estalanzadera, vamos a ganar, coneste NADH del citosol,solamente 1.5 ATP. En estudiosmetablicos se ha visto que

esta lanzadera no es la msprivilegiada, no es la que msutiliza la clula

Son simplementeoxidaciones y reducciones, laDHAP (el grupo cetnico) sereduce a grupo alcohlico y elG3P en la membrana interna

de la mitocondria se oxida nuevamente y un FAD se redujo, de esa manera utilizamos elpoder reducto del citosol, y ese FAD reducido, va a traslocar protones y me va a generarpotencialmente 1.5 ATP.

Lanzadera de Malato Aspartato

Es ms compleja, pero el objetivo metablico es el mismo. Vemos la matriz mitocondrial y elcitosol, entonces esta es la membrana interna de la mitocondria. Comienza en el citosol conel aspartato. Vemos en el citosol al oxalacetato (OAA) que es intermediario del ciclo de


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Krebs, pero el ciclo de Krebs esta en la matriz y el OAA esta en ambos compartimentos. Elgrupo cetnico del OAA se reduce a grupo alcohol, y el NADH de la gluclisis se oxida, elobjetivo metablico de esto es utilizar el NAD reducido y generar NAD oxidado que va avolver a usarse en la va glicoltica. Y el OAA se reduce a malato. Este malato mediante untransportador especfico entra a la matriz mitocondrial, donde el grupo alcohlico se oxidaa grupo cetnico y 2 hidrgenos son removidos y traspasados al NAD; el malato se oxida yun NAD se reduce donde el destino de este NAD reducido es la cadena transportadora deelectrones donde potencialmente se van a generar 2.5 ATP.

En esta lanzadera, la diferencia con la otra, es que tenemos un NAD en el citosolque lanza su poder reductor y en la matriz lo recibe tambin un NAD, hay unadeshidrogenasa asociada al NAD. Energticamente la ms eficiente es esta, aprovechocompletamente el poder reductor y potencialmente puedo generar ms ATP.

Pero esta es una lanzadera, tenemos que completar como un ciclo. Entonces elmalato se oxida a OAA, y este OAA tiene que salir de la mitocondria, pero el problema esque no existe un transportador especfico para el OAA, entonces para que el OAA puedasalir, se transamina, se le transfiere un grupo amino de otro aminocido, el glutamato.Entonces a partir del OAA obtenemos el cido asprtico deprotonado, otro aminocidocido. Este aspartato si tiene un carrier que lo puede sacar de la mitocondria, y sale elOAA as como anclado, como aspartato. Una vez en el citosol, el aspartato le transfiere sugrupo amino a la alfa-cetoglutarato (cetocido) y a partir de aspartato, si removemos elgrupo amino e incorporamos un oxigeno, obtenemos de nuevo el OAA, y este grupo aminose lo transferimos al alfa-cetoglutarato y obtenemos nuevamente el glutamato. Estas

enzimas se llaman transaminasas. Ah completamos la lanzadera.

Repasemos, el OAA se reduce a malato, y el NAD de la gliclisis se oxida para

volver a ser utilizado en la va glicoltica. El malato entra a la matriz y se oxida a OAA y unNAD, una deshidrogenasa asociada al NAD, se reduce y ah a la cadena transportadorade electrones. Luego este OAA, como no puede salir de la mitocondria, se transamina conglutamato y forma aspartato y ste sale, y se transamina nuevamente con otra molculaformando OAA y va a volver a participar en esa lanzadera. Aunque esta lanzadera tienems intermediaros, es preferida dentro de la clula debido a que energticamente es ms


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eficiente, no se pierde nada. Me entrega un NAD reducido y adentro lo recibe un NADreducido. Entonces depende de la lanzadera que ocupemos cuanto ATP vamos a ganar

Nota: El NAD+ se reduce con un hidrogeno entero y con un electrn. No con 2 hidrgenos.Cuando el malato se oxida entrega dos hidrgenos enteros. Pero el NAD oxidado sereduce con un hidrgeno y un electrn y nos sobra un protn. Afuera de la matriz no pasa

nada con el protn. Porque para que entre tiene que estar el gradiente de protn ocotransporte

En presencia de oxgeno tendramos que en la gluclisis, necesitamos glucosa y2ATP, generamos como producto 4ATP, algo de agua, 2NADH y 2 molculas de piruvato.Luego de la oxidacin del piruvato (de piruvato a acetil CoA) generamos tambin 2NADHy se liberan 2CO2 y se generan 2 molculas de acetil CoA que van a ir al ciclo de Krebs, yel ciclo de Krebs genera como producto (de las 2 molculas de Acetil CoA) genera 2FADH2, 6NADH (3 por cada vuelta), 4 CO2 y 2 ATP. Estos NADH y estos FADH2 van a ir ala cadena de transporte electrnico que consume oxigeno, estos FADH2 y NADH se oxidany generan el gradiente de protones y se sintetiza ATP. Estos NADH de la va glicolticamediante lanzaderas tambin van a la cadena de transporte electrnico y estos NADH dela oxidacin del piruvato, tambin van a la cadena de transporte electrnico. Elrendimiento total de esto que ustedes pueden analizar sus partes del ciclo de Krebs, 28 ATPy en total 32 ATP.

LACTATO

Qu pasa con el lactato? Buena pregunta, lo dejaremos en misterio, tiene que pensar queel lactato son 3 carbonos, no se puede perder cierto? Ms adelante vamos a ver qu pasacon el lactato.

REGULACION DEL PROCESO

La velocidad del ciclo de Krebs esaltamente regulada, no vamos a vermucho de regulacin, pero el ciclo dekrebs generalmente se regula a nivelalostrico por la carga del NADHintramitocondrial, cuando la concentracinde NADH intramitocondrial aumenta, esteacta como efector alostrico. El efectoralostrico cambia la afinidad de laenzima por el sustrato aumentando odisminuyendo la velocidad, si aumenta laafinidad y de ah la velocidad es un

efector alostrico positivo. Alo significadistinto, una molcula que se esta uniendoa un sitio distinto al sito activo y quemodula la actividad de la enzima, siactiva la enzima, si aumenta la velocidad

de la enzima, es un efector alosterico positivo, si disminuye la actividad de la enzima, es unefector alostrico negativo.

Aqu el propio NADH acta como efector alostrico de 3 enzimas del ciclo de Krebs,de 3 deshidrogenasas, como efector alosterico negativo frenando la velocidad del ciclo deKrebs. Si aumento el poder reductor, disminuye la velocidad del ciclo de Krebs.

Otro punto de regulacin importante es la conversin, tambin mitocondrial, depiruvato a acetil CoA. Tiene efectores alostricos como el acetil CoA que es producto de lareaccin, el NADH que tambin es un producto de la reaccin pero que adems actanalostericamente frenando la velocidad del complejo piruvato deshidrogenasa, el complejoque cataliza esta reaccin. Por otro lado el ATP, que no tiene nada que ver con la reaccin,tambin inhibe, cuando aumenta las concentraciones de ATP en la mitocondria, se inhibe la


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piruvato deshidrogenasa. Acurdense que todas estas rutas catablicas su objetivo essintetizar ATP, si aumenta el ATP se frena el catabolismo. Y el AMP, que es una seal debaja energtica, estimula la piruvato deshidrogenasa.

En trminos simples, si aumenta el poder reductor dentro de la mitocondria, se frenael ciclo de Krebs y la piruvato deshidrogenasa, la conversin de piruvato en acetil CoA. El

NADH es el principal efector alostrico que tiene el ciclo de Krebs, es un producto yadems regulador del proceso.

GLUCOGENO

Eliminamos aproximadamente 1 kilo de CO2 al da, pero no bajamos un kilo al dia,De dnde proviene esta CO2? Viene esencialmente de lo que consumimos.

Dijimos anteriormente que la glucosa-6-fosfato (G6P) tenia dos rutas metablicasms cules son estas? Para formar glucgeno, almacenarse a la forma de glucgeno, unaalternativa muy diferente a la de la va glicoltica, con una funcin diferente, y esteglucgeno Dnde se almacena? En hgado y en el msculo. Y la funcin del glucgeno

heptico era regular la glicemia. La glicemia normal se mueve entre 70-110, 70-120miligramos/decilitros. Y la funcin del glucgeno muscular (del msculo estriado estamoshablando, no estamos hablando de msculo cardiaco ni msculo liso) esencialmente paragenerar ATP.

El hgado es como el administrador del metabolismo. Y administra el metabolismo,cuanta glucosa exporto, estimula la degradacin, etc. Siempre se dice que el hgado es elrgano del filantrpico, todo lo que guarda el hgado, todo lo que tiene es para el restodel organismo. El hgado se alimenta de esqueletos de aminocidos mayoritariamente. Elmsculo no, es egosta en el fondo, el glucgeno que gana es slo para el y para hacercontraccin muscular

El glucgeno es parecido a la amilopectina del almidn. Se pueden ver los enlacesalfa1-4 y las ramificaciones (enlaces alfa1-6).Se puede encontrar que cada 15-16 residuosde glucosa, hay una ramificacin. La reserva deglucgeno en el hgado y msculo es limitada.Nuestra principal reserva energtica no es elglicgeno, es la grasa, pero porque la grasa yno el glucgeno? Cuando sin glucosa nosmorimos, el cerebro casi se puede morir singlucosa, pero nuestros eritrocitos se alimentanslo de glucosa. Un cido graso de 6 carbonosproporciona ms ATP que una glucosa, Porqu

proporciona ms ATP?

La glucosa y el glucgeno de por si sonhidrofilicos, se acumulan en nuestro hgado ymsculos hidratados, y ocupan mucho masvolumen que la grasa, la grasa se almacenaanhdrido, sin agua. Entonces tenemos la misma

cantidad de energa en mucho menor volumen de grasa. Si acumulramos glucgenotendramos un enorme hgado y msculos porque se acumula con agua, y pesa y acumulamucho ms volumen. Por qu un cido graso de 6 carbonos da ms energa que unaglucosa? Espero que lo conteste cuando veamos lpidos.


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Esas partculas oscuras son granos de glicgeno heptico, y abajo tenemos unanlisis norteamericano de glucgenocomo varia durante el da, acurdenseque el glucgeno heptico es pararegular la glicemia. Durante la nochenuestro glicgeno heptico disminuyeconsiderablemente porque se estautilizando para regular nuestraglicemia, y despus de un desayunoabundante la concentracin deglicgeno aumenta, y baja antes delalmuerzo. Despus del almuerzo elnorteamericano tiene un leve aumento,pero nosotros que comemos hartosglcidos tenemos un aumento mayor,tendramos un pic, con la cantidad depan que comemos y cosas. Luego

baja, despus de la cena, (nosotros nocenamos, tomamos once perocomemos harto pan de nuevo) sevuelve a acumular glicgeno

Esto solo para mostrarles que los niveles de glicgeno suben y bajan durante el daporque se estn utilizando constantemente en regular la glicemia.

GLUCOGENOLISIS

En el metabolismo del glicgenoocurren dos procesos que son diferentes yllevan tambin a su degradacin. Elprimero los procesos que se llaman dehidrlisis, nosotros tenemos un mismoglicgeno. Cuando tenemos un msculo deave por ejemplo tenemos el mismoglicgeno, y la digestin que hace nuestrointestino, lo que ocurre aqu son las alfa-

amilasas hidrolizan, ustedes saben quehidrolizar es romper con una inclusin de unamolcula de agua. Este es un tipo dedegradacin, la que ocurre en nuestro intestinoes hidrlisis, ya sea de almidones o glicgeno,es esto, romper los enlaces alfa1-4 de estamanera y las enzimas son alfa-amilasas o alfa-hidrolazas, de las dos maneras se llama.

Pero cuando movilizamos glucgeno(glicgeno, de las dos maneras se dice) lo que

ocurre es una fosforlisis, que es un pocodiferente, se rompe el enlace alfa1-4 y hay unafosforlisis, se incluye un fosfato, algn fosfatoque vena del ATP, un fosfato inorgnico, no escosto y se fosforila el carbono 1, y se genera


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glucosa-1-fosfato (G1P). Que lo veremos en la glucogenolisis, degradacin de glucgeno yque ste es el mecanismo, es un poco distinto a la digestin de los glcidos. Este proceso dedegradacin de glucgeno se llama glucogenolisis

Aqu tenemos la molcula de glucgeno con sus enlaces alfa1-4 y con lasramificaciones que son alfa1-6 y lo que empieza a ocurrir es el proceso de fosforlisis,

rompimiento e inclusin de un fosfato en el carbono 1 y esto lo hace una enzima que esimportante, la glucgeno fosforilasa (antenla aqu con un asterisco). Rompe y genera G1P yadems es una enzima regulatoria de este proceso. Entonces voy generando molculas deG1P y me voy aproximando a una ramificacin, un enlace alfa1-6, entonces la glucgenofosforilasa corta y me acerco a la ramificacin. Cuando me acerco a la ramificacinentonces acta otra enzima que es la transferasa, que toma las unidades de glucosacercana a la ramificacin y las transfiere a la cadena adyacente. Y ah puede seguircortando la fosforilasa. Y lo que he logrado con transferir las molculas de carbono es quehe logrado exponer este enlace alfa1-6, entonces acta la enzima desramificante quehidroliza este enlace generando glucosa libre. Y me queda una cadena que puede sercortada por la glucgeno fosforilasa, que corta y genera G1P.

De glucgeno puedo ir de vuelta a G1P, y la enzima principal en este proceso es laglucgeno fosforilasa. Despus acta una mutasa que cambia la posicin del grupo fosfatodesde el carbono 1 al 6, y ah llego finalmente a la G6P.

GLUCOGENESIS

Vamos a partir de G6P que viene de la glucosa de la dieta o de la glucosa quepodemos sintetizar dentro del organismo mediante este proceso que vamos a ver. El HK esla enzima que pasa de glucosa a G6P, es la hexoquinasa (hexo viene de 6).

Entonces para sintetizar glicgeno, partimos con la G6P, ocurre un acomodo delgrupo fosfato, la mutasa transfiere

este grupo del carbono 6 alcarbono 1 y esta G1P tiene queactivarse, unirse a un nucletido.Cuando yo hablo de activacin, haygasto de ATP, hay fosforilacin, eneste caso se une un nucletido, estenucletido se llama uridil trifosfato(UTP), la G1P se unetransitoriamente a este UTP y formala UDP-glucosa, se libera dosfosfatos en esta reaccin. No medetengo mucho en ver los detalles

de la reaccin, sino ms bien en losintermediarios. La UDP-glucosa esel sustrato activado, listo para lasntesis de glicgeno. La UDP-glucosa es sustrato de la enzima glucgeno sintasa (un asterisco), es la enzima regulatoriadel proceso. Sustrato para la glucgeno sintasa, la UDP-glucosa y la cadena preexistentede glucgeno. En el dibujo la glucosa n, es la cadena de glucgeno que existe. Esta enzima

toma la UDP-glucosa y cataliza la formacin deenlace alfa1-4 en la cadena preexistente deglicgeno.

En el dibujo tenemos la UDP-glucosa, elglucgeno que esta preexistente, se le une estamolcula de glucosa, le libera UDP y la glucgenosintasa cataliza la formacin del enlace alfa 1-4 yesta es la enzima regulatoria, pero el glicgeno tieneadems otro tipo de enlace, el enlace alfa1-6 que lo


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cataliza una glucosiltransferasa pero basta que sepan que se llama enzima ramificante

Y eso es todo, dosenzimas importantes, laglucgeno sintasa y la enzimaramificante. Y lo que tienen

que saber aqu es que elsustrato activo para la sntesisde glucosa el la UDP-glucosa.

Estos procesos nopueden ocurrir al mismotiempo, no puedo estarsintetizando glucgeno ydegradando glucgeno,

entonces este es un proceso altamente regulado, se regula en menor parte por un procesoalostrico pero la mayor parte ocurre por una regulacin hormonal, y las hormonas queparticipan mayoritariamente en el control del metabolismo son, por un lado la adrenalina,glucagn y por otro lado la insulina. Entonces tienen efectos antagnicos, la adrenalina y elglucagn por un lado tienen efectos muy similares, antagonizan con los efectos de lainsulina.

En estos casos el control de metabolismo de glucgeno, y en la glicogenolisisesencialmente esta dado por la insulina y glucagn, ambas tienen el mismo efecto pero entejidos un poco diferente, glucagn que es una hormona especifica acta en hgado. Yadrenalinaque es una hormona pequea que deriva de un aminocido, tienen receptoresen msculo y en hgado, ambos tienen receptores distintos pero el mismo efecto.

Debajo tenemos un esquema general, porque la va de transduccin de seales es unpoco ms larga y ms compleja. Lo primero que se genera es que la adrenalina se une a su

receptor y el glucagn se une a su receptor, una hormona peptdico. Cuando se une, elreceptor sufre un cambio conformacional y se transmite a otra protena que se llamaprotena G (que no esta aqu) y esta protena tambin cambia su forma que lo transmite auna enzima de membrana que se llama adenilato ciclasa, y sta activada por la accin delligando (la hormona se queda fuera de la clula, no entra) se une al receptor. Cambia laforma del receptor, se transmite a la protena G que no esta aqu y de la protena G a laadenilato ciclasa, y la adenilato ciclasa cataliza la sntesis de esta segundo mensajero,AMPc (AMP cclico) que se sintetiza a partir de ATP, se parece al AMP pero tiene diferenteestructura, tiene un ciclo entre el fosfato y el carbono de la ribosa. El AMPc acta como unefector alostrico positivo, se une con interacciones no covalentes (como todas lasinteracciones alostricas) a algunas protenas del medio intracelular, y en este caso es laprotena quinasa A, y Qu hacen las quinasas? Fosforilan. Se llama protena quinasa Atiene flancos proteicos de fosforilacin algunas enzimas.


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Repito, el AMPc es un efector alostrico que se une no covalentemente a estas protenas ylas activan, y estas activadas empiezan a fosforilar sus blancos, y fosforila al glicgenosintasa. Todas las quinasas gastan ATP para fosforilar y fosforilan en grupos hidroxilos dela protena Cules son los aminocidos que tienen gripos hidroxilos? Serina, treonina ytyrosina. La fosforilacin en las protenas ms comunes es en Serina y treonina y algunas

mas casos son en tyrosina.

El efecto que tiene la fosforilacin sobre la sintasa del glicgeno, activa o inhibe lafosforilacin?, Cual es el objetivo de la adrenalina?, activar la degradacin de glucgeno.Entonces el efecto sobre la sintasa, la inhibe. La fosforilacin del glicgeno sintasa, inhibe laenzima y se inhibe la sntesis de glicgeno o glucogenognesis. El glucagn se secreta en

condiciones hipoglicemicas y el objetivo es que el hgado mande mas glucosa a la sangre,entonces se tiene que estimular el otro proceso. Cul es el otro proceso? La misma protenaquinasa A que fosforila directamente a la sintasa, adems de esta fosforila a otra protena,a otra quinasa, la fosforila y la activa, y esta quinasa es la encargada de fosforilar a laenzima que es la encargada de degradar glucgeno, a la principal, a la glucgenofosforilasa. Repito, la protena quinasa A, fosforila otra quinasa y esta quinasa fosforila alglicgeno fosforilasa, y la fosforilacin la activa, se activa la fosforilasa y se estimula ladegradacin de glucosa, de G1P a G6P despus a glucosa libre que va a la vasangunea.

Las glndulas suprarrenales secretan adrenalina en condiciones de estrs, y elobjetivo en el msculo y el hgado es movilizar, degradar glucgeno, que el msculo tenga

glucosa suficiente si es necesario huir, o si es necesario ponerse nervioso, todo lo que seaestrs.

Entonces mediante estas 2 hormonas se estimula por fosforilacin la glucgenofosforilasa de ah la degradacin de glucgeno, y en paralelo se fosforila la sintasa y se


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inhibe la sntesis de glicgeno. Pero esto no ocurre siempre Cmo se revierte el proceso?Porque no puedo estar todo el da degradando glicgeno, el glicgeno heptico duraalrededor de un da, bueno si estoy varios das sin comer ah voy a tener algunosproblemas. El proceso lo revierte la insulina, que se secreta cuando la glicemia aumenta. Novamos a ver el proceso, lo vern en fisiologa. Lo que hace la insulina es activar protenasfosfatasas que hidrolizan estos grupos fosfatos y se activa la sntesis, y se revierte elproceso.

Nota de bioqumica: Cuando tomamos caf, t o mate (todo esto tiene cafena) uno se sientems despierto, ese es un efecto fisiolgico, resulta que el AMPc tiene este ciclo que esfosforilado por una fosfodiesterasa, una enzima que rompe el enlace, y cuando uno tomacafena, inhibe la fosfodiesterasa, entonces inhibe la enzima que degrada el AMPc y esteAMPc se mantiene mas tiempo dentro de la clula y uno se siente como hiperactivado. ElAMPc activa todas las vas catablicas, la degradacin de glicgeno es una va catablica,tambin vamos a ver que se estimula la degradacin de grasa por este AMPc. Se estimulael catabolismo, se estimula la sntesis de ATP y uno anda como ms despierto, pero es unefecto que dura poco.

GLUCOGENO

Comparemos el glucgenoheptico y el glucgenomuscular. Esto es interesante, elglicgeno heptico es un 10%del peso del hgado, no msque eso, porque se almacenahidratado y porque ocupamucho volumen y slo duraentre 12 y 24 hrs. durante elayuno. El glicgeno muscularse ocupa principalmente paraestallidos de energa, comotenemos mas msculo quehgado, tenemos masglucgeno muscular.

En el msculo acta slo laadrenalina, si necesitomovilizar mi glicgenomuscular tambin mi grasamuscular, necesito secretar

adrenalina. Hay otra diferencia importante entre los dos glucgenos, y entre elmetabolismo de ambos. En el hgado el objetivo es regular la glicemia, la fosforilasadegrada glucgeno hasta G1P, luego el grupo fosfato se modifica de posicin hasta el seisquedando G6P, pero la G6P no puede salir de la clula, no es reconocida por los GLUTs,entonces hay una enzima, la glucosa-6-fosfatasa que es esencial en la regulacin de laglicemia. Esta enzima es una fosfatasa, hidroliza el grupo fosfato y genera glucosa libreque es enviada a la va sangunea. Hay varias enfermedades que tienen que ver con lamutacin de esta enzima y laspersonas tienen seriosproblemas de metabolismo. Ladeficiencia de una enzima,pero esta enzima es clave en

la regulacin de glicemia.Obviamente esta

enzima no est en el msculo,porque el msculo no regulala glicemia, si no que el


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glucgeno, la misma fosforilasa, genera G1P y de ah G6P, y sta va a gliclisis, paragenerar ATP, ese es el objetivo, gliclisis. Cundo la glucosa se degrada hasta CO2, enque condiciones? Aerbicas, y en ausencia de oxgeno a lactato, y hace fermentacinlctica.

En el hgado adems de este mecanismo para regular la glicemia, de la

glicogenolisis y glicgeno sntesis, tambin existe otro proceso, que se llamagluconeognesis.

GLUCONEOGNESIS

Es cuando ya el glicgeno se esta utilizando ms de un 50% se empieza a activar lagluconeognesis. Es la sntesis de glucosa a partir de compuestos no glucosidicos comoalgunos aminocidos(los aminocidos glucognicos), glicerol(que es lo nico de la grasaque sirve, el acetil CoA no sirve), lactatodel msculo es drenado hacia la va sangunea y alhgado que es utilizado para hacer glucosa y de ah el hgado gasta 6ATP para hacer unaglucosa y la enva al msculo. En el msculo, en condiciones anaerbicas, de glucosa alactato se gana 2ATP.

Antes que pasemos a la gluconeognesis repasemos. Aqu vemos el pncreas (en eldibujo abajo), cuando la glucosa enla sangre baja, se secreta lahormona peptdica que es elglucagn, que la glucosa en lasangre baja significa que seaproxima a 70 mg/dl. El glucagnestimula la conversin deglucgeno en glucosa, y laglucosa es exportada a la vasangunea y eso produce un

aumento de la glicemia. Y unaumento de glucosa en la sangreestimula al pncreas para quesecrete insulina, y la insulinaestimula la conversin de glucosa aglucgeno y eso provoca que la

glucosa en la sangre baje y eso provoca la secrecin de glucagn. As ambas hormonas seamortiguan una con la otra y se estimulan. En el dibujo falta la adicin de la glucosaexgena, de la que consumimos, solamente se refiere a la degradacin y sntesis deglucgeno. Cuando estamos durmiendo pasa as (cuando no estamos ingiriendo alimento),as se mantiene nuestra glicemia. Si adems ponemos la glucosa exgena, se eleva laglucosa en la sangre, se secreta insulina se estimula la sntesis de glucgeno. Ahora entrecomidas, cuando no estamos comiendo, pasa esto.

Ahora veremos la gluconeognesis, la sntesis de glucosa a travs de compuestos noglucosidicos. La gluconeognesis se hace en hgado y en rin, pero principalmente enhgado. El hgado es un tejido completo, todos los hepatocitos del hgado no son iguales. Loshepatocitos que rodean la vena porta son distintos a los del lumen del hepatocito, algunos

tienen vas metablicas ms activas que enotros, pero en general en el hgado. Y laglucosa en la sangre tiene sus principalesblancos, por supuesto el cerebro, queconsume slo glucosa, msculo esqueltico y

msculo cardiaco preferentemente glucosa,pero consumen tambin grasas.

Dice que en el hgado un 90% dela gluconeognesis y en el rin apenas un10%. Pero cuando hay una alguna


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deficiencia enzimtica en el hgado o alguna mutacin en alguna enzima el rin puedesuplementar algunas funciones.

Los tejidos que sintetizan glucosa, rin e hgado y los que utilizan glucosa como principalfuente de energa, cerebro exclusivamente y eritrocitos exclusivamente y testculos ymsculos estriados mayoritariamente no exclusivamente.

La glucosa es la tercera en obtener ATP. Los testculostambin tienen mitocondria y puedo generar energa apartir de las grasas. La grasa se degrada hasta acetilCoA, todos los tejidos que tienen mitocondria puedenutilizar grasas, pero se ha visto metabolitamente queprefieren la utilizacin de la glucosa.

Fjense que en la va glicolticahaban varias reaccionesreversibles, que se puedenutilizar tanto para degradarglucosa tanto como para hacerglucosa, en la va glicoltica sloexistan tres reacciones que eran

irreversibles. Repasemos, deglucosa a G6P, es irreversible.De fructosa 6 fosfato (F6P) afructosa 1,6-bifosfato, esa

reaccin tambin es irreversible. Y la de abajo, de fosfoenolpiruvato a piruvato, tambin esirreversible. Que si yo quiero ir en sentido inverso tengo que buscar alguna manera parasalvar esas reacciones que son irreversibles.

Aqu estn algunos precursoresgluconeognicos, algunos aminocidosgluconeognicos, la alanina quedirectamente por transaminacin produca

piruvato, y el lactato que se produca en elmsculo y en los eritrocitos, va sanguneallega al hgado. Y el lactato paraconvertirse a piruvato (recuerden que elpiruvato para convertirse en lactato seredujo, acurdense que era para generarNAD+) se oxida.

Como partimos de piruvato parahacer glucosa, otro destino del piruvato, aparte de convertirse en lactato, entraba ala mitocondria (esto es mitocondrial) y seconverta en acetil CoA, el acetil CoA nosirve para convertirse en glucosa porque nopuede devolverse a piruvato, esirreversible y tiene consecuenciasmetablicas importantes porque los cidos


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grasos de todas las cadenas se degradan hasta acetil CoA, y este acetil CoA no puedeconvertirse en piruvato (del origen que tenga) y por lo tanto no sirve para convertirse englucosa. Esto tiene consecuencias metablicas porque nuestra principal fuente de energason las grasas y no nos sirve para hacer glucosa.

Claro que las plantas, que son ms verstiles metablicamente, tienen ms rutas que

metablicas que nosotros, ellas si pueden, tienen un ciclo especial incluso un organeloespecial.

Nosotros no consumimos cidos grasos, consumimos TAG (triacilgliceridos que es unglicerol, que es un trialcohol, unido a un cido graso). El ms comn es el de 16 carbonos,entonces de los TAG podemos tener glicerol, y el glicerol si nos sirve, para hacer glucosa. Ylo otro que nos sirve para hacer glucosa y viene de las grasas es el propionil CoA.

Lo otro que nos sirve para hacer glucosa y viene de las grasas es el propionil CoA,que es un metabolito que viene del catabolismo de las grasas pero de los cidos grasos decadena impar, tiene 3 carbonos. Se puede carboxilar y generar succinil CoA y de ah mesirve para sintetizar glucosa, es lo nico que me sirve de las grasas.

A partir de piruvato, todo lo que tenga piruvato, lactato, la alanina, los aminocidosy lo que tenga OAA me sirve para hacer glucosa.

Recuerden que estas reacciones son mitocondriales. Parapoder ir de piruvato a fosfoenolpiruvato (recordar que es

irreversible) ocupamos varias enzimas. Parto con dos molculasde piruvato, ya que cada piruvato tiene 3 carbonos y lamolcula de glucosa tiene 6 carbonos. De piruvato a OAA(recordar que el OAA tiene 4 carbonos y es intermediario delciclo de Krebs) la enzima se llama piruvato carboxilasa, con CO2se carboxila y es una reaccin endergnica, gasta ATP, como son2 piruvato son de 2ATP que se carboxilan a OAA, luego esteOAA hay una fosforilacin que gasta GTP (que se parece alATP). Tambin el OAA se descarboxila y formafosfoenolpiruvato, o sea se fosforila y descarboxila, es unareaccin compleja. La fosfoenolpiruvato carboxiquinaza (PEPcarboxiquinaza), hace eso, fosforila y descarboxila. Y con estos

pasos mas otros entremedio que me salte que no aparecen ac,salvo el paso de piruvato a fosfoenolpiruvato, costoso, gasteATP, es caro, todas las sntesis son caras. De fosfoenolpiruvatotengo varios pasos reversibles, de 1,3 bifosfoglicerato a 3fosfoglicerato haba sntesis de ATP en la gliclisis einversamente haba hidrlisis de ATP, vuelvo a gastar ATP,reversible. De 1,3 bifosfoglicerato a gliceraldehdo 3 fosfatoparticipa el NADH, reversible tambin, la condensacin de lastriosas es reversible, y llego a la fructosa 1,6 bifosfato. Para irde la fructosa 1,6 bifosfato a la fructosa 6 fosfato (reaccin quees irreversible en la gliclisis), entonces acta otra enzima, si es

una quinaza la que hace la reaccin inversa Cmo se llama estaenzima? Fosfatasa, las quinasas fosforilan (con gasto de ATP) y las fosfatasas desfosforilan,hidrolizan. Despus acta una glucosa 6 fosfatasa que hidroliza el grupo fosfato. Y de esamanera puedo ir de piruvato o de todas las cosas que den piruvato u OAA a glucosa. Estose llama gluconeognesis (neo significa nuevo).


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Balance final de la gluconeognesis:

Comparacin de rendimiento energtico gliclisis y gluconeognico.

Abajo tenemos que en degradacin de una glucosa se gana 2 ATP Y 2NADH. Peroen la formacin de una glucosa se gasta 6ATP (yo cont los GTP como ATP) y 2 NADH.Vean lo costoso que es hacer una glucosa y toda esa pega se la da el hgado. Y paraaprovechar el lactato que viene del msculo un seor de apellido cori descubri este ciclo.

1. Lactato como precursorgluconeognico: Ciclo de Cori

Aqu tenemos lo que pasa en el msculo,

la glucosa se degrada a piruvato, seganan 2 ATP el piruvato se reduce alactato y el NAD se oxida para volver autilizarse, y el lactato (mientras estransportado a la va sangunea, llega alhgado), dos molculas de lactato sonutilizados para la sntesis de unamolcula de glucosa, proceso que gasta6ATP. Sintetizbamos lactato en loseritrocitos tambin.

2. Glicerol como precursor

gluconeognico:El glicerol, que les mencionanteriormente, entra a nivel de la triosa,de la dihidroxiacetonafosfato (DHAP). Elglicerol primero se fosforila por laglicerolquinaza a glicerol 3 fosfato(G3P) luego se oxida y se convierte en

DHAP reducindose un NAD. Y sirvepara hacer glucosa

Despus nos va a dar un problemade cuantificacin de ATP.

REGULACION GLUCLISISGLUCONEOGNESIS


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El asunto es ahora que nuestro pobre hgado hace gliclisis y gluconeognesis, no puedehacer las dos cosas al mismo tiempo, esto genera un ciclo intil que slo gasta ATP.Entonces hay una serie de reguladores de la gliclisis y de la gluconeognico, y es a nivelalostrico. Tenemos que hay efectores alostricosque afectan a enzimas coordinadas dela gliclisis y de la gliconeognico.

1.

El principal punto de regulacin es la conversin de fructosa 6 fosfato en fructosa1,6 bifosfato, la enzima glicoltica es una quinasa, la fosfofructoquinaza, la enzimagluconeognica es una fosfatasa, y fjense que el mismo metabolito tiene efectosalostericos contrarios, ejemplo el AMP.

2. El AMPtiene un efecto positivo, es un activador de la fosfofructoquinaza, estimula lagliclisis y a su vez inhibe las fosfatasas, inhibe la gluconeognesis. Si el nivel deAMP esta elevado, Cmo est el nivel de ATP? Bajo, porque el AMP viene del ATP,el ATP se hidroliza a AMP. Cuando el AMP es una seal metablica de escasezenergtica, entonces se estimulan todas las vas catablicas. Para hacer glucosanecesito 6 ATP, y no tengo ATP (tengo elevado el AMP, entonces no puedo hacerglucosa) estimula la gliclisis que tiene como principal producto el ATP, por eso

activo la gliclisis e inhibe la gluconeognesis.3.

Tambin hay un metabolito que se sintetiza solo para regular que es un anlogo dela fructosa 1,6 bifosfato, la fructosa 2,6 bifosfato, hay toda una va de sntesis y dedegradacin de este metabolito que no lo vamos a ver, es un metabolito alostrico,pero esta es una seal inversa, se sintetiza mucha fructosa 2,6 bifosfato cuandohay un aumento de glucosa esta elevada, tengo mucha fructosa 1,6 bifosfato y deah de esta misma se sintetiza la fructosa 2,6 bifosfato y resulta ser un efectorpositivo de la va glicoltica, pero el razonamiento es al revs del amp que ahoratengo tanta abundancia de glucosa que adems de sintetizar la glucosa 1,6bifosfato, sintetizo la glucosa 2,6 bifosfato por lo tanto hay tanta glucosa que paraque voy a hacer gluconeognesis (no es necesaria estoy en condicioneshiperglicemicas)

4.

El ATP elevado inhibe las rutascatablicas, y hay un efectoralostrico un poco controvertido, elcitrato (en el ciclo de Krebs) y estamosen el citosol, pero hay un momentometablico que el citrato sale, ycuando sale de la mitocondria inhibela gliclisis. El citrato sale de lamitocondria cuando hay mucho acetilCoA que voy a hacer sntesis de grasa,eso cuando hay un exceso de glcidos.Cuando hay tanto acetil CoA el citrato

sale de la mitocondria para hacersntesis de grasas y si hay mucho acetilCoA significa que hay un nivelenergtico enorme tanto que voy ahacer reserva y ah se inhibe lagluclisis

Entonces con estos efectores alostricos msestos que nos gustan harto, que se llamancontrol a nivel de sustrato, aqu hay 2enzimas, si aumenta la glucosa, resulta laglucosa es sustrato de la hexoquinasa, la vase va por aqu, no ven que ustedes vean lascurvas de saturacin. Si aumente al G6P Quva se favorece? De que enzima es sustrato?

Si aumenta la glucosa libre acta la hexoquinasa. Si aumenta la G6P, se estimula lava gluconeognica (glucosa 6 fosfatasa), es simplemente accin de masa, sedesplazan los equilibrios en un sentido u en otro.


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La cantidad de lpidos que almacenamos es aproximadamente tres veces la cantidad deglcidos.

REPASO VIAS DE GLUCOSA

El principal glcido que ingerimos es el almidn y que se digiere hasta glucosa, luego por

mecanismos que vimos la glucosa se absorbe a nivel intestinal, luego llega hasta el interiorde las clulas y apenas ingresa a la clula se fosforila en el carbono 6 y se forma laglucosa-6P que tiene tres alternativas metablicas:

1. La conversin de glucosa en glicgeno2. Conversin de glucosa en piruvato3. Conversin de glucosa en ribosa-5P

El objetivo de la conversin de glucosa en glicgeno, es el almacenamiento para poderregular la glicemia (hgado) o como fuente energtica (msculos), el objetivo de la gliclisises la obtencin de ATP.

Con el objetivo de regular la glicemia hay una va metablica que aparte de convertir elpiruvato o lactato o cualquier cosa que llegue a ocupar acetato y convertirlo en glucosa,esa es la gluconeogenesis, el objetivo de esta va es producir glucosa para regular laglicemia. Entonces tenemos dos mecanismos para regular la glicemia, la sntesis ydegradacin de glucosa y la gluconeogenesis.Los destinos metablicos del piruvato son:

Lactato, que ocurre en el msculo y el eritrocito, esto ocurre en condicionesanaerbicas, en el hgado el lactato se puede convertir en piruvato, o seagluconeogenesis.Ciclo de Krebs, tiene que descarboxilarse oxidativamente a acetil-CoA, destinoirreversible y adems el piruvato puede carboxilarse con gasto de GTP yconvertirse en oxalacetato, y de oxalacetato puede llegar a glucosa o aminocidos.

Etanol, donde el piruvato se convierte en acetaldehdo y de ah a etanol.Alananina, el piruvato se puede transaminar y transformarse en alanina.

Los destinos del acetil-CoA, 1 el ciclo de Krebs, el acetil-CoA tiene como 5 destinos.En el ciclo de Krebs en lo que se refiere a la masa entran dos carbones y salen dos,entonces lo que ganamos en el ciclo de Krebs es poder reductor, NADH,H y FADH2(reducidos), y su destino va a ser la cadena transportadora de electrones donde se oxidan,entregan dos protones y dos electrones, los protones son traspasados al espaciointermembrana (mitocondria) y los electrones se transportan en los distintos complejos,complejo 1, coenzima Q, complejo 3, complejo 4y finalmente se traspasan al oxgeno.Los mismos electrones que entrega el NADH,H llegan al oxigeno.

O2 + 2H+ + 2eH2O

En el complejo 2el succinato pasa a fumarato y se reduce el FADH2, y el FADH2 de nuevoentrega dos protones y dos electrones, los electrones pasan del desde el complejo 2 hastaal oxgeno que luego se reduce a agua.


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VA O CICLO DE LAS PENTOSAS

Vamos a ver la conversin de glucosa-6P enribosa, esto tiene como objetivo la sntesis deribosa-5P y de poder reductor para las vasanablicas, NADPH,H, es un poco diferente atodo lo que hemos visto, porque puede funcionarcomo una va o como ciclo, todo dependiendode los requerimientos de la clula.Todas las clulas hacen va de las pentosas, esuna va o ciclo citosolico.La va de las pentosas tiene dos etapas:

etapa oxidativadonde se produce CO2y se oxida la glucosa generandoNADPH.etapa no oxidativa donde se producendistintos azucares, esencialmente

pentosas.

Los tejidos con mayor actividad de esta es el tejido adiposo que requiere mucho NADPHpara la sntesis de cidos grasos, tambin los eritrocitos maduros necesitan mantener unestado redox adecuado y el NADPH,H+es muy importante para reducir otras molculas eimpedir que se oxide el eritrocito, la glndula mamaria tambin por la sntesis de grasa, elhgado que es el gran centro de sntesis de cidos grasos y todas las clulas que se estanreplicando necesitan NADPH y ribosa.

Las principales funciones:proporcionar NADPH,H, todas las biosntesis son reductoras, por lo tanto necesitanNADPH,H.proporcionar ribosa-5Ppara la sntesis de nucletidos y este compuesto eritrosa-4P,metabolito esencial para sintetizar aminocidos aromticos (plantas,microorganismo); degradacin de pentosas de los alimentos (ribosa); puedecontribuir con el metabolismo energtico.

Partimos en glucosa-6P, si es una va termina en otra cosa, pero si es un ciclo tendramosque volver a ella.La glucosa-6P se oxida (glucosa-6P DH) y genera un intermediario bien distinto, la glucosa seoxida y el NADP se reduce.Luego ocurre una hidratacin y se genera 6P-gluconato,A continuacin se produce una descarboxilacion oxidativa, se libera un CO2 y se reduce un

NADP y se genera un azcar de 5 carbonos, ribulosa-5P que es un isomero de la ribosa-5P.

As obtenemos ribosa

modulo metabolismo icbm

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