Эпигенетика

II

Что такое эпигенетика?

• Эпи – над (по гречески)

• Наследственные изменения в генах без изменения последовательности ДНК

• Сайленсинг генов. Многие гены в организме человека – постоянно выключены. Но иногда гены могут выключены в результате какой-то патологии.

II

Что такое эпигенетика ?

События от оплодотворенной зиготы до взрослого организма

Конечный результат

II

Что такое эпигенетика ?

Изучение феномена

Не последовательность ДНКВлияет на функцию геновНаследуемые изменения

II

Последовательность ДНК не меняется

Модификация ДНК – метиляция цитозина, с последующим связываниям специфических белков, связывающихся с метилированной ДНК

Модификация белков хроматина - гистонов

Приводит к супеконденсированному состоянию хроматина, делая ДНК недоступной для ферментов транскрипции

II

Последовательность ДНК одинакова во всех соматических клетках

!!!Исключение – транспозоны, ….

II

Немного истории

Ацетилирование – деацетилирование гистонов специальными ферментами

II

II

Два основных компонента эпигенетических изменений

II

(a) Метилирование ДНК в так называемых островках CpG (расположенных в промоторах многих генов)(a) Модификация белков хроматина гистон ацетил-трансферазами и деацетилазами

Эти 2 механизма связаны, и вызывают:

•Импринтинг

•Инактивацию Х-хромосомы

•Образование гетерохроматина

•Сайленсинг повторяющихся последовательностей в ДНК

II

II

Взаимосвязь метилирования и деацетилирования в подавлении транскрипции

II

Взаимосвязь метилирования и деацетилирования в подавлении транскрипции

II

Процесс метилирования в процессе эмбриогенеза

Гетерохроматин

Гетерохроматин вызывает бэндинг хромосом

II

Открытия феномена в 1964 г.

II

Промоторы

II

de novo метиляция

•Чужеродной ДНК, интегрированной в эукариотический геном

•Вирусная ДНК

•Измененная нативная последовательность

•В случае манипуляции генома человеком

•В процессе эмбриогенеза

•Фермент – ДНК метил-трансфераза

II

de novo метиляция чужеродной ДНК

II

Метиляция повторяющихся последовательностей ДНК

Обычно сильно метилированыОдна из функций метиляции – подавляет возможные перемещения транспозоновВ процессе эволюции часто происходила дупликация генов, что приводит к созданию семейств генов, кодирующих белки с близкими функциями, но часто лишние копии должны быть инактивированы

Figure 7.13 Genomes 3 (© Garland Science 2007)

Figure 7.15 Genomes 3 (© Garland Science 2007)

II

Пример метилированной вирусной ДНК

Вирус Эпштейн-Барра - Human herpesvirus 4 (HHV-4), - вызывает мононуклеоз, но часто не вызывает никаких симптомов

Интегрированные последовательности ДНК – метилированы. Свободная вирусная ДНК остается неметилированнойЕсли впоследствии произойдет патологическое деметилирование и активация вирусной ДНК, это может привести к раковым заболеваниям – например – лимфоме

II

Онко-факторы

Мутации

• Точечные мутации• Делеции• Инсерции

Хромосомные нарушения

• Полиплоидия• Утрата или приобретение• Транслокация • Инверсия

Эпигенетика• Метиляция ДНК

II

SAM

Возможные последствия метиляции

II

pointmutation:

Gene silencing:

DNA Methylationpattern:

Activation ofProtooncogenes:

Cm T

C Cm

Chromosomal Instability

Cm C

Эпигенетические механизмы

II

Возможные последствия метиляции и нарушений метиляции

II

Таким образом, мы можем унаследовать что-то кроме последовательности ДНК….

Геномный импринтинг• Генный импринтинг — эпигенетический процесс,

при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости от того, от какого родителя поступила аллель гена.

• Однако у млекопитающих менее одного процента генов импринтированы, то есть экспрессируется только одна аллель. Какая аллель будет экспрессироваться, зависит от пола родительского организма, предоставившего аллель. Например, для гена IGF2 (Инсулино-подобного фактора роста) экспрессируется только аллель, наследуемая от отца

Примеры

• Делеция импринтированного участка хромосомы может вызвать два разных заболевания

• Синдром Прадера-Вилли – делеция в отцовской аллели

• Синдром Ангельмана – делеция в материнской аллели

Прадер-Вилли и Ангельманhttp://www.pwsausa.org/http://www.angelman.org/

– Импринтинг выключает одну из аллелей, в данном случае – материнскую, так что потеря отцовской алелли приводит к более серьезным последствиям (синдром Ангельмана), чем потеря материнской аллели – синдром Прадера-Вилли

Прадер-Вилли

• Умеренное отставание умственного развития

• Повышенный аппетит, приводящий к ожирению

• Характерные черты • Делеция 15q 11-13

Ангельман• Походка «марионетки»

– Проблемы с моторикой и балансом

– Смех без причины

• Серьезное отставание в умственном развитии, особенно в использовании языка

Мозаицизм

• Один пример – случайное инактивирование Х-хромосомы в раннем эмбриогенезе– Образуются разные группы клеток, в которых

инактивированы разные Х-хромосомы

• Любая мутация, происходящая на ранних стадиях развития на уровне многоклеточного эмбриона, может привести к мозаицизму