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MONITORAÇÃO TERAPÊUTICA
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Droga
Fármaco
Medicamento
Tempo de meia-vida
Eficácia x Potência
Janela terapêutica
CONCEITOS IMPORTANTES
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É importante para avaliar a posologia do fármaco no organismo
T1/2 = 0,693 . VD/CL
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Monitoração de drogas terapêuticas (MDT)
Objetivo: obter melhores efeitos terapêuticos e evitar a ocorrência de intoxicação;
Por que obter níveis sanguíneos terapêuticos de drogas?
• verificar se alcançou concentração sanguínea adequada;
• verificar se a concentração está próxima do nível tóxico ou ultrapassou (é útil conhecer a medicação e o seu índice terapêutico): redução da dose;
• verificar se alcançou ou não o limite inferior da janela terapêutica: aumento da dose.
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• sintomas de intoxicação com a posologia padrão: níveis sanguíneos excessivos (provocados por outros medicamentos, insuficiência hepática, insuficiência renal); aumento dos níveis sanguíneos da droga livre (provocados por alteração das proteínas plasmáticas, associação com outros medicamentos);
• ausência de efeito terapêutico com a posologia padrão: níveis sanguíneos insuficientes (provocados por outros medicamentos, insuficiência renal);
Quais os fatores podem influenciar nos níveis sanguíneos das drogas?
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ABSORÇÃO
VIA ORAL
Absorção limitada: hidrosolubilidade, vômitos, enzimas e PH, esvaziamento gástrico, motilidade intestinal
Intenso metabolismo de primeira passagem
Fatores individuais: glicoproteína P nos enterócitos
Forma farmacêutica
Estrógenos: diminui o esvaziamento gástrico
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DISTRIBUIÇÃO
Vd = Q/Cp
Volume de distribuição: é o volume de líquido necessário para conter a quantidade total da droga no organismo (Q), na mesma concentração presente no plasma (Cp). Reflete a extensão em que o fármaco está presente nos tecidos extravasculares.
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Ligação às proteínas plasmáticas . Albumina
. Alfa 1 - glicoproteína ácida
Débito cardíaco
Fatores que alteram a distribuição
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Conversão enzimática Fígado (principalmente) e
rins, além de outros tecidos
Fármaco intacto ou metabólitos Rins (principalmente) e fígado,
entre outras vias (leite materno, suor, saliva, lágrimas,
pulmonar)
Biotransformação Excreção ou depuração
ELIMINAÇÃO
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AA(s) e seus derivados (cisteina e glicina); Carboidratos e seus derivados (Ácido glicurônico e glicose);
Compostos simples (sulfato, acetato)
Principal enzima envolvida na fase 1: citocromo P- 450; Metabolismo: mecanismo de ativação e desativação; INDUÇÃO (barbitúricos) e INIBIÇÃO (cetoconazol) ENZIMÁTICAS; Influência da metabolização na depuração.
BIOTRANSFORMAÇÃO
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EXCREÇÃO DEPURAÇÃO OU EXCREÇÃO RENAL
Filtração glomerular, reabsorção tubular ativa, passiva e secreção tubular ativa
Recém-nascidos e idosos: função renal menor
Reabsorção é dependente de PH
DEPURAÇÃO OU EXCREÇÃO BILIAR OU FECAL
Secreta tanto o fármaco quanto o metabólito na bile
Pode ocorrer circulação entero-hepática: benefício (medicamento), maleficio (Cannabis sativa, mercúrio, dentre outros); flora bacteriana
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FATORES QUE INTERFEREM NA DEPURAÇÃO
Patologias: insuficiência renal, hepática e cardíaca
Ligação às proteínas plasmáticas
Volume de distribuição
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FATORES TÉCNICOS DE LABORATÓRIO
Momento da coleta
Erro laboratorial
ADESÃO DO PACIENTE
Uso posológico incorreto (alta taxa)
Omissão total do medicamento
Causa mais freqüente em pacientes submetidos a terapia prolongada
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DOSAGEM DE PICO OU DO NÍVEL RESIDUAL
Deve ter alcançado o estado de equilíbrio dinâmico: requer em média 5 meias-vidas
Dosagem do Nível Residual: 15 minutos antes da próxima dose
Dosagem de Pico: 1-2 horas para via oral / 1 hora para IM e 30 minutos para IV
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GRÁFICOS DE CINÉTICA CLÍNICA
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Quando obter amostras para Monitorização de Drogas Terapêuticas (MDT)?
• pacientes com sinais e/ou sintomas de intoxicação: durante este período;
• caso não seja possível: procurar colher a amostra a fim de determinar o pico máximo (deve saber o horário que foi administrada a dose anterior); Obs: a digoxina é uma exceção, pois demora 6 – 8 horas para o equilíbrio.
• para saber se a posologia está adequada para produzir o efeito desejado: determinar o nível residual;
• tanto o pico máximo quanto o nível residual devem estar dentro da janela terapêutica.
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Monitorização de drogas terapêuticas no laboratório
• o médico dever fornecer ao laboratório a amostra do paciente com certas informações: droga(s) a serem determinadas, idade do paciente, tempo decorrido desde a última dose até a obtenção da amostra, dose, via de administração e possíveis medicamentos que o paciente esteja utilizando;
• métodos de análise: Cromatografia líquida/gasosa, Cromatografia de camada delgada e Imunológico;
• MDT (aceitação em crescimento) muitas variáveis influenciando;
• laboratório deve ser altamente especializado.
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DROGAS ANTICONVULSIVANTES
Fenitoína (Dilantin®); Primidona (Mysoline®); Fenobarbital (Gardenal ®); Carbamazepina (Tegretol®);
• geralmente são associadas;
• necessidade de ajuste posológico (nível residual);
• Primidona se transforma parcialmente em Fenobarbital (dosagem de ambas as substâncias);
• crises convulsivas freqüentes: melhor visualização da eficácia da medicação.
• método de análise: Cromatografia gasosa/líquida
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DROGAS ANTIDEPRESSIVAS
Carbonato de Lítio (Carbolitium®) (depressão bipolar)
• método de análise (fotometria de chama);
Antidepressivos Tricíclicos (Imipramina (Tofranil®), Amitriptilina (Elavil®) (depressão unipolar)
• método de análise (HPLC);
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DROGAS ANTIARRITÍMICAS
Procainamida (anestésico) • administração via oral
Lidocaína (Cloridrato de xilocaína®) (anestésico) • administração via IV
Digoxina (Digox ®) (efeito inotrópico positivo) • o número de pedidos e a relativa facilidade de execução (imunoensaio) faz com que seja facilmente determinada em laboratório de pequeno porte;
• uso disseminado, o índice terapêutico estreito e a natureza inespecífica dos sinais e/ou sintomas tóxicos leves a moderados (visão turva, confusão mental, diarréia, arritmias e alteração do ECG) contribuem para a determinação dos níveis séricos da droga.
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Cont. Digoxina
• interferentes no teste imunoensaio: substâncias que promovem reação cruzada; (terceiro trimestre da gravidez lactentes até seis meses de idade, pacientes com insuficiência renal e com hepatopatia grave)
DROGA BRONCODILATADORA
Aminofilina ou Teofilina (tratamento da asma)
• janela terapêutica estreita;
• via oral ou IV;
• efeito cronotrópico positivo.
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ANTIBIÓTICOS
Gentamicina (Garamicina®)
• praticamente não é absorvida via oral;
• ativos contra Pseudomonas aeruginosa;
• ototoxicidade e nefrotoxicidade;
• método de análise: imunoensaio.
Vancomicina (®)
• praticamente não é absorvida via oral;
• ativas contra bacterias gram +;
• associada a gentamicina (sinergismo).
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CICLOSPORINA
Ciclosporina A
• derivado fúngico e atividade imunosupressora;
• utilizada para evitar rejeição;
• via oral ou IV;
• método de análise: cromatografia líquida e imunoensaio.
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DROGAS ASSOCIADAS AO ABUSO
• circunstâncias: superdosagem e/ou avaliação de indivíduos clinicamente normais para detectar o uso de droga;
• problemas: amostra (principalmente urina): diluição (altera a temperatura da amostra, pH, cor e cheiro), amostra de cor semelhante (não tem creatinina), amostra de outra pessoa;
• métodos de análise: triagem inicial (cromatografia de camada delgada e/ou imunoensaio), teste definitivo (cromatografia gasosa ou líquida com espectroscopia de massa).
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MACONHA (cannabis) ou MARIJUANA
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MACONHA (cannabis) ou MARIJUANA
• princípio ativo Δ9-THC (tetraidrocanabinol) = Principal componente da Cannabis sativa;
• canabinol (CBN) = Não existe na planta in natura → É produto da transformação do Δ9-THC pelo calor, luz, ácidos e atmosfera do ar → corresponde a 10% da psicoatividade do Δ9-THC;
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MACONHA (cannabis) ou MARIJUANA
• excreção dos metabólitos: 2/3 fezes e 1/3 urina;
• principal metabólito: carboxi-THC (não psicogênico): geralmente detectado na urina;
• a duração de excreção urinária detectável depende da quantidade, tipo e número de administrações por dia;
• limite de tolerância de carboxi-THC: 20 ng/mL ou 100 ng/mL;
• as amostras de urina podem ser congeladas (preserva o carboxi-THC);
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MACONHA (cannabis) ou MARIJUANA
• determinação na saliva: THC permanece na saliva até um período de 5 horas após a inalação de maconha: indica o uso recente;
• fumar 1 cigarro com THC: detectáveis após 1 hora e permanecem detectáveis no limite de 100 ng/mL por 1-3 dias e 2 -7 dias no limite de 20 ng/mL;
• usuário crônico: de 30-40 dias quando param de fumar;
• avaliar a sensibilidade do método e o efeito da diluição e/ou concentração da urina.
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Análise Química Forense 1) Análise macroscópica a) Caules eretos e folhas em números ímpares (3, 5 ou 7); c) Frutos ovóides característicos (2,5 a 3 mm);
2) Exame Químico 2.1) Teste de bancada Teste de Duquenois • Uma porção da amostra do material em um tubo de ensaio; • Adicionar 2 mL do reagente (0,4 g de vanilina dissolvidos em 20 mL de etanol a
95 %, sendo adicionados, a seguir, 0,5 mL de acetaldeído); • Agitar por um minuto;
Resultado: coloração violeta na camada inferior
3) Exame de triagem: CCD
4) Exame confirmatório: Cromatografia gasosa e/ou líquida.
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COCAÍNA (Erytroxylum coca)
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PADRÕES DE USO Pasta de cocaína: • Geralmente é fumada sozinha ou misturada com maconha.
Cloridrato de cocaína (muito utilizada): • Via intranasal (“cafungar” ou cheirar) → nesta forma de sal é a mais utilizada. • Intravenosa: • Oral (pouco usada): OBS: não pode ser fumada. • Cocaína na forma de base livre ou “crack” ou “pedra”: 1992 • Ato de fumar → via em crescimento em relação às outras. • Vem se misturando com maconha para ser fumada (“Beirute”).
Merla: Pasta que é considerada um subproduto da cocaína. Geralmente é fumada.
COCAÍNA (Erytroxylum coca)
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Biotransformação: Éster metilecgonidina (32-45%); Benzoilecgonina (29-45%); Cocaína inalterada (2-14%); Norcocaína (2-6%) → Hepatotóxica para o fígado.
Eliminação: Preferencialmente Renal;
Detecção da cocaína: • soro (uma dose não é mais detectável na urina após 6 – 10 horas); • urina (uma dose não é mais detectável na urina após 12 horas); • pesquisa do Benzoilecgonina; • o tempo dectável depende de vários fatores; • usuário crônico: 2-5 dias.
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Análise Química Forense
1) Kits de bancada Tiocianato de Cobalto II (Co(SCN)2)
• Material suspeito em um tubo de ensaio;
• Adicione uma ou duas gotas de ácido clorídrico a 16 %;
• Adicione uma a duas gotas de Tiocianato de Cobalto II (2,5 g de tiocianato de cobalto II em 100 mL de água;
• Resultado positivo: coloração azul;
• Obs:. Teste utilizado para alcalóides. Pode gerar falso-positivo. Ex: cafeína
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Reagente de Mayer (2,71 g Cloreto de mercúrio + 10 g iodeto de potássio + qsp 200 mL de água)
• Material suspeito em um tubo de ensaio e dissolvê-lo em aproximadamente 1 mL de água;
• Adicione duas a três gotas do reagente de Mayer;
• Caso não ocorra a dissolução (crack), adicione algumas gotas de ácido clorídrico diluído e continuar as análises;
• Resultado positivo: precipitado branco;
• Confirmação: O precipitado formado dissolve-se com a adição de álcool etílico;
• Obs:. Teste ulitizado para alcalóides. Pode gerar falso-positivo.
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2) Cromatografia de placa
• Extração feita por clorofórmio;
• Fase móvel (metanol e amônia) – 100 partes para 150 partes;
• Revelador utilizado: iodoplatina (1 g de cloreto de platina + 20 gramas de iodeto de potássio em 320 mL água destilada)
Resultado: cor marrom
Outras possibilidades: Cromatografia gasosa e a cromatografia líquida
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ETANOL
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• 60% dos acidentes automobilísticos nas cidades e rodovias é causado pelo álcool (1/3 o pedestre está embriagado)
Código de Trânsito Brasileiro Das Infrações:
• Art. 165. “ Dirigir sob a influência de álcool, em nível superior a seis decigramas por litro de sangue, ou de qualquer substância entorpecente ou que determine dependência física ou psíquica”
o caput do art. 165 passa a vigorar com a seguinte redação: “Art. 165. Dirigir sob a influência de álcool ou de qualquer outra substância psicoativa que determine dependência: • Infração - gravíssima; • Penalidade - multa (cinco vezes) e suspensão do direito de dirigir por 12 (doze) meses; • Medida Administrativa - retenção do veículo até a apresentação de condutor habilitado e recolhimento do documento
de habilitação. • III - o art. 276 passa a vigorar com a seguinte redação: “Art. 276. Qualquer concentração de álcool por litro de sangue sujeita o condutor às penalidades previstas no art. 165
deste Código. • Parágrafo único. Órgão do Poder Executivo federal disciplinará as margens de tolerância para casos
específicos.” (NR)
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• amostra ideal para muitos analistas: soro;
• outras amostras: sangue total (condizente com sinais e/ou sintomas da embriaguês) (mais utilizada) e urina (não avalia o grau de efeito do álcool);
• sangue: 20 % menos de etanol que no soro. Influência do hematócrito;
• Relação de conversão S/ST = 1,20;
ETANOL
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• bafômetros: multiplica o valor por 2100 (correlaciona bem com os valores do sangue total) quando no estado pós-absortivo (aguarda-se pelo menos 15 minutos);
• corpos cetônicos no diabético podem interferir na determinação do etanol pelo método da respiração;
• triagem laboratorial do alcoolismo: dosagem da enzima gama GT, AST (TGO) e VCM (volume médio dos eritrócitos) aumentados;
ETANOL
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Funcionamento do bafômetro
• O álcool presente no "bafo", é convertido em ácido acético:
• Nesta reação o etanol é convertido a ácido acético e o cromo, na forma de íon cromato (amarelo alaranjado) é transformado em Cr + 3 (coloração verde).
• Quanto maior a concentração de álcool mais intensa é a coloração esverdeada obtida.
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Identificação de álcool
1) Reação com dicromato de potássio a 2 %:
• Colocar em um tubo de ensaio 1 a 2 mL do líquido questionado;
• Adicionar 1 a 2 mL de ácido sulfúrico;
• Adicionar 1 a 2 gotas de solução de dicromato de potássio a 2%;
• Resultado positivo: coloração esverdeada Obs:. Não é específico para etanol
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2) Titulação
1K2Cr2O7 + 6I- → 3I2 + 2Cr+3 ….
2Na2S2O3 + I2 → 2I- + S4O6-2 + Na+
Obs:. O excesso de dicromato reage com o iodeto, formando iodo que será titulado por tiosulfato de sódio (Na2S2O3)
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OUTRAS DROGAS DE ABUSO
ANFETAMINAS
• metanfetamina e outros;
• via oral, IV e fumada;
• geralmente são detectadas na urina dentro de 3 horas após a administração de dose única;
• pode permanecer até 48 horas no organismo;
• método de triagem: radioimunoensaio (reação cruzada com outros anfetamínicos);
• método confirmatório: Cromatografia gasosa.
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OUTRAS DROGAS DE ABUSO
OPIÁCEOS E OPIÓIDES
• morfina, codeína e heroína;
• geralmente injetadas, exceto a codeína;
• tempo detectável: 36-60 horas;
• metabólito da heroína e codeína = morfina;
• métodos de análise: mesmo das anfetaminas.
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OUTRAS DROGAS DE ABUSO
BARBITÚRICOS
• fenobarbital (gardenal®);
• via oral e IV;
• muito utilizado em suicídio;
• sangue ou urina juntamente como conteúdo estomacal;
• CCD método de triagem;
• Método confirmatório: Cromatografia líquida.
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OUTRAS DROGAS DE ABUSO
ACETAMINOFENO OU PARACETAMOL
• adultos: evitar doses acima de 4 g/dia (metabólito extremamente tóxico - N-acetil-p-benzoquinona );
• raros efeitos colaterais gástricos, renais e plaquetários;
• janela terapêutica relativamente estreita – suicídios;
• morte geralmen te: acima de 15 gramas;
• análise da droga: 4 horas após a ingestão da dose, a fim de atingir o pico máximo;
• métodos de análise: kits (métodos colorimétricos);
• dosa-se AST (TGO) para avaliar a função hepática.
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OUTRAS DROGAS DE ABUSO
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (aspirina®)
• toxicidade grave: acima de 50 mg/100 mL – acidose metabólica;
• efeitos gástricos, renais e plaquetários;
• superdosagem: provoca piloroespasmo: retarda a absorção;
• análise da droga: 6 horas após a ingestão da superdosagem;
• CCD método de triagem;
• método confirmatório: Cromatografia líquida.
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METAL PESADO
CHUMBO
• o mais utilizado na indústria;
• fontes de exposição: alimentos do mar, indústrias de pilhas, bateria, solda, mineração, zarcão, arma de fogo, fumaça do cigarro, dentre outros;
• raramente intoxicação aguda, sendo freqüentemente em trabalhadores (exposição crônica);
• saturnismo (doença profissional mais comum);
• deposita principalmente nos ossos e tecidos moles;
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METAL PESADO
CHUMBO: AVALIAÇÃO LABORATORIAL Achados hematológicos: • anemia hipocrômica e eritrócitos com pontilhados basófilos;
Desidrase do ácido delta aminolevulínico (ALA-D):
• apresenta-se diminuído após o quarto dia de exposição (exposição recente);
• constitui um indicador muito sensível de toxicidade pelo chumbo;
• boa correlação da atividade da enzima com a plumbemia, até um certo platô;
• a enzima deve ser determinada até 24 horas após a obtenção da amostra
• Método de análise: espectrofotometria de absorção molecular
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METAL PESADO
CHUMBO: AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Chumbo no sangue:
• indica geralmente uma exposição aguda (atual). Rapidamente excretado;
• exposição crônica (deposita nos ossos);
• valores acima de 40 µg/100 mL (não permitidos);
• sintomas: aparecem com 80 µg/100 mL;
• problema: contaminação da amostra (tubo de ensaio, vidraria de laboratório, dentre outros);
• Método de análise: espectrofotometria de absorção atômica.
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METAL PESADO
CHUMBO: AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Determinação da excreção urinária de ácido delta aminolevulínico (ALA-U):
• constitui também um indicador de sobrecarga de chumbo no sangue;
• a excreção começa a aumentar quando o chumbo atinge os valores acima de 40 µg/100 m L;
• problema: amostra de 24 horas/a luz, temperatura ambiente e pH alcalino diminuem os níveis de ALA-U;
• Método de análise: espectrofotometria de absorção molecular.
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METAL PESADO
CHUMBO: AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Determinação da protoporfirina eritrocitária (protoporfirina – zinco ou ZZP):
• outro indicador de exposição ao chumbo;
• emite fluorescência visual com microscópio equipado com luz UV, ao contrário da protoporfirina com ferro;
• prova de triagem rápida para intoxicação pelo chumbo;
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METAL PESADO
CHUMBO: AVALIAÇÃO LABORATORIAL
CHUMBO NO SANGUE E ALA-U NORMAIS E ALA-D DIMINUIDO
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O que é Cromatografia?
• É uma técnica utilizada na separação de componentes em uma mistura, é baseada na distribuição dos componentes entre uma fase estacionária e uma fase móvel;
• Esta separação resulta na diferença das velocidades dos componentes arrastados pela fase móvel devido às diferentes interações com a fase estacionária.
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Cromatografia
A cromatografia pode ser utilizada para a identificação de compostos, por comparação com padrões previamente existentes, para a purificação de compostos, separando-se as substâncias indesejáveis;
Uma técnica analítica em que os componentes da amostra são separados para depois serem identificados e quantificados.
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• Cromatografia planar: CP e CCD
• Cromatografia em coluna CG e CL
-estado físico da F.M (gás/líquido/supercrítico)
-fase estacionária (líquido/sólido)
Polaridade da fase estacionária: Fase normal - Fase estacionária polar
Fase reversa - Fase estacionária apolar
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• Rapidez
• Alto poder de separação
• Separação de várias classes
de compostos em uma
análise
• Sensibilidade (ppm - ppb)
• Variedade de detetor
(especificidade)
• Amostras voláteis
• Compostos termicamente
estáveis
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1
2
3
4
6
5
1 - Reservatório de Gás de arraste 2 - Injetor (Vaporizador) de Amostra. 3 - Coluna Cromatográfica e Forno da
Coluna.
4 - Detector. 5 – Amplificador de Sinal. 6 - Registro de Sinal (Registrador ou
Computador).
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• Tempo de retenção (avalia também a pureza da amostra)
Obs:. Cuidado: Existem várias substâncias que podem apresentar o mesmo tempo de retenção
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Padrão externo
Fator de resposta
Padrão interno
Relação concentração
x
Área do pico ou altura do pico
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Padrão externo – construção de curva de calibração Solução contendo padrões de todas as substâncias a serem analisadas
Padrões em concentrações próximas à amostra
Condições analíticas devem ser as mesmas, inclusive o volume de injeção
Fator de resposta concentração/área
Y= 8,5 x + 91,7
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Padrão interno
• Uma substância conhecida é adicionada em concentração definida em todos os padrões e nas amostras;
• É estável e detectado na concentração em que se encontra;
• Na amostra a ser analisada não pode ter a substância padrão interno;
Etapas:
Faz-se uma curva de calibração baseada na razão entre a área ou altura do analito com a área ou altura dos PI;
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Cromatografia Líquida de Alta Eficiência HPLC ou CLAE
• É a mais recente das técnicas cromatográficas;
• Aplicação em diversos compostos orgânicos;
• Técnica de separação fundamentada na distribuição dos componentes de uma mistura entre duas fases imiscíveis;
• A fase móvel deve ser desgaseificada (a fim de evitar alargamento na banda);
• Pode ser aplicada a substâncias não-voláteis e termicamente instáveis;
• Empregada a alta pressão;
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Figura 1: Aparelho de CLAE
Figura 2: Aparelho de CLAE com registrador
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
BURTIS, C A; ASHWOOD, E.R.; ALDRICH, J E.; TIETZ, T.E Fundamentos de Química Clínica. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. 836p.
GOODMAN, L S; GILMAN, A G; BRUNTON, L L.; LAZO, J S.; PARKER, K L.. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2009 1821 p.
OGA, S. Fundamentos de Toxicologia. 2. ed. São Paulo: Atheneu, 2003. 474 p.
RAVEL, R. Laboratório Clínico, 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1997. 616p.