monografiya smzh final dlya verstki 29.08.10 Верстка правки · 2011. 2. 22. · 1...

1

В.С. Пикалюк, Е.Ю. Бессалова, В.В. Ткач (мл.),

М.А. Кривенцов, В.В. Киселев, Л.Р. Шаймарданова

ЛИКВОР КАК ГУМОРАЛЬНАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

Симферополь, 2010

Кафедра нормальной анатомии КГМУ

2

УДК. 611.83:612.83 ББК. 28.86 П-32

П 32 Ликвор как гуморальная среда организма – Симферополь,

ИТ «АРИАЛ», 2010. – 192 с. ISBN 978-966-2372-39-7

Под редакцией проф. В.С. Пикалюка

ISBN 978-966-2372-39-7 © В.С. Пикалюк, Е.Ю.Бессалова, В.В. Ткач (мл.), М.А. Кривенцов, В.В.Киселев, Л.Р. Шаймарданова , 2010 © ИТ «АРИАЛ», макет, оформление, 2010


3

Светлой памяти крымского морфолога, учителя, профессора анатомии Владислава Викторовича Ткача посвящается

Владислав Викторович Ткач (1931-2007)

ученый, педагог, человек

Вся история крымской ликворологии, ее становление и

развитие неразрывно связаны с Владиславом Викторовичем Ткачом – ярким представителем морфологической школы Тавриды, ученым-анатомом. Путь его в медицине начался точно в середине прошлого века, когда успешно выдержав значительный конкурс, он оказался в числе студентов Крымского медицинского института.



4

Главная цель жизни – посвятить себя науке, очевидно, сформировалась у него очень рано. Сейчас уже мало кто помнит, что как-то в комнате студенческого общежития, которым был нынешний анатомический театр, зеленый первокурсник убедительно заявил: «Буду профессором». Эти слова, вызвавшие определенные комментарии, не оказались брошенными на ветер. Сдав на «отлично» экзамен по нормальной анатомии, Владислав остался в научном студенческом кружке при кафедре, возглавляемом тогда выдающимся отечественным анатомом Виктором Владимировичем Бобиным. Студенческое увлечение наукой постепенно переросло в настоящий фанатизм, когда молодой человек сутками пропадал в стенах кафедры анатомии. Она располагалась на тихой улице близь реки Салгир, в уютном специальном здании, варварски разрушенном не так давно на рубеже столетий.

Начальный период научной деятельности В.В. Ткача был связан с нейроморфологией. Собранный во многом в студенческие годы материал и приобретенный исследовательский опыт позволили довольно быстро после окончания института защитить кандидатскую диссертацию на тему: «Нервы паутинной оболочки спинного и головного мозга человека и некоторых млекопитающих животных» (1959 г.). Не теряя темпа, без перерыва кандидат наук углубляет и детализирует проблему, успешно защитив в Киевском медицинском институте им. академика Богомольца докторскую диссертацию – «Эпидуральные нервные сплетения позвоночного канала человека и иннервация эпидуральных структур» (1966 г.).

Один из лучших учеников профессора В.В. Бобина отличался оригинальностью мышления и нестандартным подходом в оценке получаемых в ходе исследования данных. Его видение определенных вопросов могло случиться в особом ракурсе, как говорят, ex professio. В семидесятые годы вокруг идеи В.В. Ткача использовать в разнообразный практических целях твердую


Введение

5

мозговую оболочку как эффективный биологический пластический материал объединяются ряд теоретических и клинических кафедр института.

Сформировавшись маститым морфологом, ученый неожиданно резко меняет курс с креном в сторону морфофизиологии, ставя центральной задачей изучение ликвора как гуморальной среды организма. Первоначально им проводится большая организационная работа по созданию сырьевой базы и разработка оптимальных технологических приемов получения и сохранения спинномозговой жидкости крупного рогатого скота. Делаются попытки уточнить биохимический состав, сравнив белковые фракции ликвора и сыворотки крови. Затем развертываются широкие исследования биологических эффектов ксеногенной спинномозговой жидкости на различные системы органов и морфологические структуры. Фундаментальность подходов иллюстрирует целая серия диссертаций, выполненных под его руководством – В.И Бондаренко, И.В. Заднипряный, В.Г. Топало, А.Ю. Родин, Е.Ю. Бессалова и др.

Разнообразие полученных данных, часто непредсказуемого характера, все более увлекает анатома и выливается в экстремальную ситуацию с постановкой опытов на себе. В.В. Ткач, не афишируя этот шаг, вводит внутримышечно определенные дозы ксеногенного ликвора. Последующий виток деятельности – стремление практически реализовать результаты экспериментальных исследований и создать на базе ликвора эффективный биологический пепарат. Это требовало решения очень сложных организационных вопросов и получения разрешительной документации. Не считаясь со временем и личностными затратами Владислав Викторович обивает пороги центральных ведомств и в условиях инертной бюрократической партийно-хозяйственной системы добивается невозможного. В Крымском медицинском институте открыта научно-



6

исследовательская лаборатория гетероликворологии по разработке леченбно-профилактических препаратов из СМЖ крупного рогатого скота (1988г.). Параллельно устанавливаются связи научного сотрудничества с институтом биофизики Минздрава СССР. Полученные совместные данные указывают на возможную перспективу использования ликворного биопрепарата для лечения лучевой болезни. В связи с Чернобыльской катастрофой исследования переводятся под гриф «секретно».

Как преподавателя высшей школы, В.В. Ткача характеризовал свой стиль работы. В отношениях со студентами – уважительность, вкрадчивость, переходящая при необходимости в жесткую требовательность. Профессор был безусловным приверженцем и даже апологетом лекционного курса. Его монологи изобиловали историческими примерами и малоизвестными фактами. В контактах с аспирантами и молодыми учеными прослеживались доброжелательность, стремление привлечь к совместной работе. Он легко заряжал идеями, объединял и сплачивал, был щедр на соавторство. В списке научных трудов В.В. Ткача практически отсутствуют монопубликации.

Вместе с тем, профессор умел быть тверд и решителен при отстаивании своих рабочих позиций и интересов в сфере преподавания.

Из личностных качеств В.В. Ткача, конечно, на первое место следует ставить высокую внутреннюю интеллигентность, очевидно унаследованную от родителей. Ему сопутствовали мягкость и доброжелательность. Органически не воспринимал распространенные в научной среде карьеризм, подсиживание, наушничество. Многие черты порядочности перенял от своего учителя профессора В.В. Бобина. Он сам и его семья вели скромный, неброский внешне образ жизни. В последние годы можно было заметить стремление к уединению и размышлению. В воскресные дни в пустом анатомическом корпусе из


Введение

7

приоткрытой двери профессорского кабинета нередко слышался шорох бумаги, глухой стук перекладываемых книг.

Время – главный регулятор жизненных процессов. Как исчезает набегающая волна, так постепенно растворялся пыл крымских энтузиастов исследования ликвора. Однако, на смену волне бегущей всегда идет вторая, усиленно крутая. Выросло и сформировалось поколение учеников и последователей. Это новые люди адекватные своей эпохе. Они вооружены системой современных технологий и качественно новых знаний. У них иные горизонты и ракурсы воззрений. Объединяет и направляет коллектив опытный руководитель и человек высокой научной культуры профессор Василий Степанович Пикалюк. Исследование ликвора как гуморальной среды организма продолжается, но уже с новых позиций единства нервной, эндокринной и иммунной систем.

Представленная коллективная монография – логическая прошлого и настоящего определяющая непрерывность научного поиска.

Виталий Королев профессор


8

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АДГ – антидиуретический гормон (вазопрессин) АКТГ – адренокортикотропный гормон БАВ – биологически активные вещества ГЛБ – гематоликворный барьер ГЭБ – гематоэнцефалический барьер КРС – крупный рогатый скот КСМЖ – ксеногенная спинномозговая жидкость ЛГ – лютеинизирующий гормон ЛТГ – липотропный гормон МСГ – меланоцитостимулирующий гормон ПРЛ – пролактин (лактотропный гормон) СМЖ – спинномозговая жидкость ССК – система стволовых клеток СТГ – соматотропный гормон ТТГ – тиреотропный гормон ФСГ – фолликулостимулирующий гормон ЦНС – центральная нервная система


9

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования биологических свойств

спинномозговой жидкости диктуется возросшим интересом мировой научной общественности к нейронаукам [46] и обусловлена значительной физиологической ролью ликвора в организме. С середины 20-го века СМЖ рассматривается как гуморальная среда центральной нервной системы, обеспечивающая состояние гомеостаза. Оптимальный физико-химический состав ликвора является необходимым условием для нормального функционирования мозга и всего организма [116, 303]. Физиологическая активность СМЖ определяется наличием широкого спектра биологически активных веществ различного происхождения [19, 104, 113, 177, 230]. СМЖ является продуктом клеток мозга, выполняет важную регуляторную функцию, обеспечивает взаимосвязь между различными отделами ЦНС и является гуморальным посредником между периферическими органами и головным мозгом по типу «гуморального рефлекса», сформулированного Л.С. Штерн. Известно, что в СМЖ содержится мало белка, а парентеральное введение ее не вызывает



10

иммунопатологических реакций, отсутствуют межвидовая и индивидуальная иммунологическая несовместимость [116, 175, 242]. В составе СМЖ выявлены гипоталамические рилизинг-факторы [302, 386, 406, 478], тропные гормоны гипофиза [274, 303, 341, 386, 415], вазопрессин, окситоцин, гормоны шишковидного тела, гормоны периферических эндокринных желез и их аналоги, синтезируемые клетками мозга [299, 320, 323, 430, 480], а также нейропептиды, нейромедиаторы, гормоны тимуса, факторы роста [277, 396, 400, 422], простагландины, аминокислоты, витамины, лизоцим и другие физиологически активные метаболиты [174]. Рядом авторов установлены разнообразные эффекты ликвора при парентеральном введении [15, 125, 126, 122, 204, 242] и указана возможная перспектива использования его в качестве основы лекарственных препаратов [58, 128, 173, 183, 217, 264]. Препараты биогенного происхождения в настоящее время широко используются в различных областях медицины. Перспектива разработки препаратов этой группы определяется их способностью оказывать полифункциональное действие, затрагивая все уровни нейрогуморальной регуляции, а также усиливать защитные и адаптационные возможности организма [75, 91, 123, 160, 171]. Наиболее близкой ликвору человека и, в то же время, наиболее доступной для получения является СМЖ крупного рогатого скота, что послужило основанием для развития ксеноликворотерапии, подразумевающей использование ликвора животных для лечения людей [15, 242]. Основные научные теоретические предпосылки по использованию этого метода были разработаны А.П. Фридманом.

В настоящее время изучение биологических свойств и состава СМЖ млекопитающих животных и человека представляет большой научно-практический интерес. Так, ряд заболеваний ЦНС связывают с влиянием СМЖ, как гуморальной среды мозга, на функцию нейронов и глии [234]. Активно изучается состав СМЖ при различных патологических состояниях в неврологии, психиатрии, при ряде эндокринных и соматических заболеваний. На изменение состава ликвора при заболеваниях ЦНС указывают многие авторы. Открытие новых БАВ, формулирование концепции нейроиммуноэндокринной


Введение

11

системы, позволило наметить перспективные направления дальнейших исследований [1, 8, 71]. Мощное развитие иммунологии ЦНС ответило на ряд вопросов, и все же причина отсутствия иммунопатологических реакций при парентеральном введении ксеногенной СМЖ еще до конца не известна [139, 145, 159, 222, 223]. Большой интерес представляет изучение таких биологических свойств СМЖ, как влияние на структуру и функцию органов и систем, в частности органов нейроэндокринной и иммунной систем, проницаемость гистогематических барьеров при парентеральном введении СМЖ, состояние культуры тканей при добавлении СМЖ в питательную среду.

Известен ряд фундаментальных работ по изучению биологических свойств ликвора представителями московской школы под руководством академика Штерн Л.С. [99, 210, 212, 303, 261, 262], а также Крымской морфологической школы под руководством проф. Ткача В.В. [34, 39, 80, 121, 207, 219, 220, 231, 232, 234, 236]. Большинство научных работ о широком спектре биологических и терапевтических свойств СМЖ при парентеральном ее введении относятся преимущественно к периоду становления ликворологии как науки (середина 20-го века) [23, 73, 164, 181, 209]. Данной проблеме посвящены ряд современных публикаций отечественных и зарубежных авторов [108, 119, 173, 439]. Многолетние исследования ученых-морфологов Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского позволили выявить широкий спектр биологических эффектов СМЖ КРС в эксперименте, дополнив исследования свойств и терапевтических эффектов ликвора [35, 37, 61, 230, 231]. В исследованиях свойств СМЖ под руководством проф. Ткача В.В. изучено влияние СМЖ на морфофункциональное состояние кожи, семенников, яичников, показатели гемодинамики, микроциркуляцию, обмен холестерина, эпилептическую активность головного мозга, трофические процессы в организме [34, 39, 80, 207, 234, 236].

В Крымском медицинском институте в 1988г. Была создана научно-исследовательская гетероликворологическая лаборатория (приказ № 389 от 10 ноября 1988 года) по разработке лечебно-профилактических препаратов из СМЖ КРС в соответствии с



12

приказом № 232 ГКНТ СССР от 15 июня 1988 года. Исследование проводилось с грифом «секретно» совместно с Институтом биофизики МЗ СССР (г. Москва) по разработке нового инъекционного биопрепарата по программе Фармакологического комитета СССР для лечения острой лучевой болезни. С августа 1993 г. По декабрь 1997 г. Финансирование работы осуществлял ГКНТ Украины по Чернобыльской теме. Далее проводилось комплексное исследование «Разработка нового иммунобиологического препарата из спинномозговой жидкости крупного рогатого скота (коров)» (№ государственной регистрации 01.93U041176, шифр темы 01.02.02/03397). В настоящее время исследование биологический свойств СМЖ проводится в научной лаборатории экспериментальной ликворологии на базе кафедры нормальной анатомии человека в рамках темы «Онтогенетические особенности морфофункциональных изменений и процессы регенерации различных органов млекопитающих при парентеральном введении прижизненно взятой ксеногенной спинномозговой жидкости» (№ государственной регистрации – 0108U002090, шифр темы – 06/08).

Исследования СМЖ чаще всего проводятся с позиций возможностей диагностического использования ликвора для выявления ряда патологических состояний. И незначительное число авторов проводят исследование биологических свойств СМЖ как гуморальной среды организма, изучают эффекты ее парентерального введения, перспективы использования СМЖ как основы для создания биопрепаратов. Это приводит к накоплению множества изолированных фактов, требующих систематизации, поскольку комплексное изложение и обоснование результатов работы многих авторов может способствовать уточнению невыясненных ранее вопросов ликворологии, а также способно ликвидировать узкое, одностороннее освещение данной проблемы. Целью работы авторов данной монографии была систематизация и анализ большого клинического и экспериментального материала, накопленного Крымскими морфологами и учеными других научных школ в течение многолетних научных исследований, и научное обоснование уникальной роли спинномозговой жидкости как гуморальной среды живого организма.


13

Часть 1. АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЛИКВОРНОЙ СИСТЕМЫ

1.1. Этапы развития учения о спинномозговой жидкости, терминология

Состав, свойства, данные о циркуляции, физиологической роли биологических жидкостей всегда привлекали внимание ученых. Объектом изучения явилась и спинномозговая жидкость. Функциональное и анатомическое единство ЦНС и СМЖ обусловили исторические связи в изучении структуры и функции головного и спинного мозга и окружающей их жидкой среды. Интересно, что параллельно с изучением ликвора шло изучение водянистой влаги глаза и перилимфы внутреннего уха, выяснилось значительное сходство этих биологических жидкостей [20, 242, 258].

При определении гуморальной среды мозга наиболее часто используются три термина, являющиеся синонимами: спинномозговая жидкость, цереброспинальная жидкость, ликвор. Как основной термин в данной работе авторами использован термин спинномозговая жидкость, поскольку в настоящее время он является термином Украинского эквивалента Международной анатомической номенклатуры (спинномозкова рідина, liquor cerebrospinalis, шифр А13.1.01.203). Термин спинномозговая жидкость представляет интерес по ряду параметров: происхождение трех различных терминов и причины использования в определенные периоды развития науки преимущественно одного из них; определение термина спинномозговая жидкость, его изменения в зависимости от представлений о функции жидкости мозга; правописание терминов спинномозговая жидкость, цереброспинальная жидкость (слитно



14

или с дефисом, какому орфографическому правилу подчиняются). В итоге, важно определить, какой из терминов является максимально точным, какое из определений полнее отражает свойства СМЖ.

Происхождение терминов тесно связано с историей изучения жидкости мозга. По А.Ю. Макарову в развитии учения о СМЖ выделяют три периода [141].

В первом периоде СМЖ рассматривалась как жидкая оболочка мозга, ее функция сводилась к предохранению мозга от воздействия механических факторов, защиты от травматического повреждения.

Для второго периода характерно более детальное изучение биологической роли и химического состава СМЖ, сравнение ее физиологических свойств со свойствами плазмы крови. Были изучены следующие функции СМЖ: поддержание постоянства внутричерепного и осмотического давления, водно-электролитного гомеостаза, участие в обмене веществ между мозгом и кровью, развитие адаптационных и компенсаторно-приспособительных механизмов, барьерная функция [164, 252]. Завершением второго периода стало создание учения Л.С. Штерн о гематоэнцефалическом барьере [303, 262]. Третий период связан с описанием биологически активных веществ СМЖ. В этот период развитие техники биохимических и иммунологических методов исследования химического состава жидкостей организма позволило проводить химическую идентификацию веществ, наличие которых в СМЖ предполагалось экспериментальными исследованиями на предыдущих этапах. В этом периоде доказано участие ликвора в нейрогуморальной регуляции на уровне нервной системы между ее отделами, а также на организменном уровне [181], уточнены вопросы избирательной проницаемости ГЭБ [97], продолжено изучение иммунологии СМЖ. Сложилось представление о ликворе как об одной из гуморальных сред организма. В это время А.П. Фридманом издана монография «Основы ликворологии или учение о жидкости мозга» (1939). А.А. Ухтомский в рецензии на первое издание ее писал: «Учение о цереброспинальной жидкости представляет из себя предмет первостепенной важности для современного ученого… теперь у нас все больше данных, чтобы сказать, что «функция связи» в пределах самой нервной системы


Часть 1. Анатомия и физиология ликворной системы.

15

поддерживается и перерабатывается через посредство жидких сред, обеспечивающих химическое взаимодействие между нервными образованиями. Спинномозговой жидкости принадлежит здесь первенствующая роль». Результаты исследования этого периода уже позволяют считать, что ликвор обладает физиологической активностью, связанной с наличием в нем различных активных начал. Обнаружение в ликворе биологически активных веществ явилось предпосылкой к разработке и научному обоснованию ликворотерапии [242]. Стало известно, что СМЖ является активной средой, находящейся в двухстороннем взаимодействии со структурами центральной нервной системы (ЦНС). Эти работы также принадлежат преимущественно Л.С. Штерн и ее ученикам.

На наш взгляд, можно выделить четвертый период изучения ликвора, начавшийся в 80-х годах 20-го столетия. В это время была сформулирована и распространена концепция нейроэндокринной системы, впоследствии описано единство не только нервной и эндокринной систем, но также иммунной системы регуляции функций, был предложен термин единой нейроиммуноэндокринной системы [19, 71, 283]. Изучение эндокринной и иммунной функций ЦНС, выявление в ликворе широкого спектра БАВ различного происхождения, имеющих важное физиологическое и диагностическое значение, способствовали формированию новых подходов к изучению СМЖ. С начала этого периода и до настоящего времени исследования ликвора сосредоточены в двух основных направлениях. Наиболее широко распространенный подход – это изучение состава ликвора в норме и при различных заболеваниях (неврологических, эндокринных, инфекционных, психических, иммунопатологических и др.). Благодаря успехам биохимии ликвора стало возможным изучение обмена веществ мозга путем исследования состава CМЖ, в частности аминокислот, ферментов, биогенных аминов-медиаторов, фракционного состава белков, липо- и глико-протеидов, что является весьма ценным в диагностическом и патогенетическом отношении. Теоретической основой этого направления являются данные о том, что состав CМЖ является зеркалом физиологического состояния ЦНС и всего организма. Несмотря на то, что в регуляции состава ликвора участвует не только барьер мозг-ликвор, но и барьер кровь-ликвор, то есть состав СМЖ суммарно мог бы отражать состояние всего



16

организма, так как зависит от двух противоположных потоков веществ – из мозга и из крови (из центра и с периферии). Вместе с тем, обмен веществ через барьер мозг-ликвор протекает более интенсивно, поэтому допустимо полагать, что в физиологических условиях содержание БАВ в CМЖ отражает в основном обмен веществ в ЦНС. В связи с особенностями циркуляции, изменения в составе ликвора происходят медленнее и они более стойки, чем в ткани мозга, поэтому биохимическое исследование ликвора дает возможность судить о длительно совершающихся метаболических процессах, лежащих в основе заболеваний; процессы, протекающие с большой скоростью, отражаются лишь суммарно. Таким образом, практическое и теоретическое значение этого направления работы состоит в изучении этиологии и патогенеза заболеваний, разработке диагностических критериев изменения состава СМЖ при патологии, что позволяет использовать методы анализа биохимического состава СМЖ, прежде всего, в диагностических и прогностических целях.

Второе направление – это исследование биологических свойств и эффектов СМЖ на структуру и функцию различных органов животных и человека при ее парентеральном введении. В этом направлении исследований на протяжении многих лет работал профессор В.В. Ткач, и в настоящее время работают морфологи кафедры нормальной анатомии человека Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. За последние годы также опубликованы интересные, но немногочисленные работы в этом направлении ученых других научных школ [45, 108, 119, 439]. Практическое и теоретическое значение данных исследований заключается в уточнении биологических свойств СМЖ, изучении ее регуляторных биологических эффектов. Эти сведения являются теоретической базой для создания в будущем лекарственных препаратов на основе ликвора, которые можно использовать в ветеринарии и медицине, а также для выделения различных БАВ из СМЖ.

Как уже было сказано, такое разделение современных исследований биологических свойств СМЖ на два отдельных направления приводит к накоплению множества изолированных фактов. Этот большой теоретический и экспериментально-клинический материал требует систематизации, поскольку



17

комплексное изложение и обоснование результатов работы многих авторов может способствовать уточнению невыясненных ранее вопросов ликворологии, а также способно ликвидировать узкое, одностороннее освещение данной проблемы, присущее современным работам. Попытка систематизации данного материала и предпринята в нашей работе.

Происхождение различных терминов, изменения определения спинномозговой жидкости в зависимости от представлений о функции жидкости мозга. Первые данные о гуморальной среде ЦНС принадлежат работам древних врачей, впервые описавших желудочки головного мозга, мозговые оболочки, «богатые искривлениями сетевидные сосудистые сплетения» и жидкость мозга – «средоточение мыслей, чувств и воли». Ликвор называли «жидкостью мозга» до издания труда Франсуа Мажанди «Recherches sur le liquide cephalorachidien» в Париже в 1842 году. Мажанди впервые подробно описал ликворную систему и предложил термин цереброспинальная жидкость. Он считал ликвор «жидкостью таинственной, загадочной и не имеющей себе равных в экономии природы». Мажанди предсказал великую роль СМЖ в экспериментальной патологии и терапии: «Можно быть уверенным, что во всем, что относится к патологии нервной системы, раскроется роль, которую играет цереброспинальная жидкость» [12, 242]. В 1866 году Клод Бернар, ученик Мажанди, в «Лекциях по физиологии и патологии нервной системы» описывал ликвор как жидкость, содержащуюся в желудочках, обозначая термином, переводимым на русский язык как черепно-спинная или черепно-спинномозговая жидкость, что соответствует термину, предложенному Мажанди.

А.П. Фридман в монографии «Основы ликворологии или учение о жидкости мозга», в которой впервые систематизированы данные учения о ликворе, употребляет термин цереброспинальная жидкость [242].

В современной зарубежной литературе употребляется термин цереброспинальная жидкость, «cerebrospinal fluid», значительно реже встречаются другие варианты: encephalospinal fluid, myeloencephalic fluid [76].

В различных энциклопедиях, учебных пособиях и словарях приводятся различные варианты термина, обозначающего жидкость



18

мозга. Большая медицинская энциклопедия приводит термин цереброспинальная жидкость [253]. Некоторые авторы предлагают три термина – ліквор, спинномозкова рідина, цереброспинальна рідина [168, 256], а также редкие латинские варианты этого термина [256], например, liquor encephalorhachidalis. Большое количество терминов-синонимов, обозначающих жидкую среду мозга приводится в “Російсько-українському медичному словнику з іншомовними назвами”, при этом автор приводит определения и пояснения к терминам, допускает для термина спинномозговой украинские аналоги – стрижевий, стрижневий, спинномозковий, а для термина цереброспинальный украинские аналоги – велико-спинномозковий, головно-спинномозковий, головно-стрижневий, акцентируя внимание на то, что цереброспинальный – это нечто, относящееся как к спинному, так и к головному мозгу. Как видно, правильное понимание смысла термина, знание особенностей его употребления способствует оптимальному его описанию и употреблению.

По данным международной анатомической номенклатуры, являющейся унифицированным перечнем анатомических терминов, утвержденным международной ассоциацией анатомов, для обозначения жидкости мозга используется латинский термин liquor cerebrospinalis. Анатомическая номенклатура – это международный и национальный стандарт, обязательный для обозначения анатомических структур в научной и учебной литературе. Как известно, украинская анатомическая номенклатура не является дословным переводом латинских и греческих терминов, меньшая часть из них сохранилась в виде латинских слов, для большей части терминов указаны украинские эквиваленты, что, несомненно, украшает и обогащает язык морфологической науки в Украине. Термин анатомической номенклатуры, принятой в Украине на IV съезде Анатомов, гистологов, эмбриологов и топографоанатомов Украины (украинский эквивалент международной анатомической номенклатуры), обозначающий жидкость мозга, – спинномозкова рідина [158]. Термины ліквор, спинномозкова рідина, цереброспинальна рідина не описаны как альтернативные, рекомендовано использование только одного термина – спинномозкова рідина, что вряд ли способствует взаимопониманию теоретиков и клиницистов.



19 Правописание терминов спинномозговая жидкость,

«цереброспинальная жидкость». Как известно, сложные прилагательные, образованные из

таких сочетаний слов, в которых одно слово по смыслу подчинено другому (например, связано способом согласования: спинной мозг – спинномозговой) пишутся слитно [257]. Таким образом, слитное написание термина спинномозговая жидкость может свидетельствовать о ложном представлении о ней, как о жидкости только спинного мозга. По правилам орфографии [257] с дефисом пишутся сложные прилагательные, образованные из сочетаний слов, которые связаны по способу сочинения. В этих случаях между словами, из которых образовано сложное прилагательное, можно вставить союз «и» или «но» (например, спинно-мозговой, относящийся к спинному и головному мозгу). Таким образом, если допустить, что спинной – это обозначение спинного мозга, а мозговой – обозначение головного мозга, сложное прилагательное спинномозговая жидкость, отражающее значение жидкости спинного и головного мозга, должно быть написано с дефисом. Еще одно свидетельство того, что этот термин неудачен, заключается в том, что спинной стоит на первом месте, а мозговой на втором, что противоречит логике. Такое сочетание нарушения правил и искажения смысла термина можно объяснить лишь тем, что спинномозговая жидкость – это старый термин, прочно укоренившийся в литературе, отражающий представления о ликворе как о жидкости только спинного мозга, происхождение его также связано с наиболее распространенным способом получения ликвора методом люмбальной или «спинномозговой» пункции. При расшифровке термина спинномозговая пункция также часто допускается неточность: «спинномозговая пункция – введение иглы в спинномозговой канал с диагностической или лечебной целью», однако, при спинномозговой пункции пунктируют субарахноидальное пространство спинного мозга, а термин спинномозговой канал отсутствует, есть термины позвоночный канал и центральный канал спинного мозга. В словаре, посвященном одному из самых трудных вопросов орфографии – слитному, раздельному или дефисному написанию слов, приведено прилагательное спинно-мозговой, написанное через дефис, наряду с



20

такими прилагательными, как спинно-мозжечковый, спинно-таламический, обозначающими проводящие пути ЦНС [41]. В Украинском стандарте Международной анатомической номенклатуры, с дефисом также пишутся термины, употребляемые для обозначения структур, сложенных из нескольких образований (например, передній корково-спинномозковий шлях, tractus corticospinalis anterior).

Какое определение гуморальной среды мозга полнее отражает все ее свойства (содержит все достаточные и необходимые признаки)? Существует определение СМЖ, отличающееся полнотой и являющееся достаточно емким. Автор этого определения – �аппа Соломоновна Штерн, посвятившая всю жизнь изучению функции барьеров мозга и ликвора. Определение гуморальной среды мозга по Л.С. Штерн следующее: «Под названием цереброспинальной жидкости мы понимаем всю жидкость, образующуюся в физиологических условиях в центральной нервной системе и циркулирующую в ее пределах, то есть жидкость желудочков мозга и субарахноидальных пространств, а также периваскулярную и перицеллюлярную жидкость центральной нервной системы… Мы рассматривали и продолжаем рассматривать цереброспинальную жидкость как непосредственную питательную среду нервных центров» [303]. Немного изменив это определение, предлагаем следующий вариант: спинномозговая жидкость – это одна из гуморальных сред организма, циркулирующая в желудочках головного мозга, центральном канале спинного мозга, ликворопроводящих путях и субарахноидальном пространстве головного и спинного мозга, обеспечивающая поддержание гомеостаза, выполняющая защитную, трофическую и регуляторную функции.

Таким образом, оптимальным украинским эквивалентом латинскому термину liquor cerebrospinalis, являются головно-спинномозкова рідина или головно-стрижнева рідина, оптимальным русским эквивалентом являются черепно-спинномозговая жидкость или головно-спинномозговая жидкость. Поскольку эти термины обозначают жидкость как спинного, так и головного мозга, то на русском и украинском языках, они должны быть написаны через дефис. Однако, считаем наиболее удобным латинский (заимствованный) термин – цереброспинальная



21

жидкость (цереброспінальна рідина), как наиболее распространенный. На наш взгляд, возможно использование трех альтернативных терминов – головно-стрижнева рідина, цереброспінальна рідина, ліквор (украинизированный сокращенный аналог латинского термина). Термин цереброспинальная жидкость на украинском и русском языках пишется без дефиса, поскольку является заимствованным (имеет иноязычное происхождение). В своем названии монографии мы использовали термин ликвор как понятие, интегрирующее требования клиники и запросы теоретических морфологов.

1.2 Анатомия, филогенез, онтогенез ликворной системы

Под термином «ликворная система» подразумевается совокупность анатомических структур, обеспечивающих секрецию, циркуляцию и отток СМЖ в норме. Комплексный анализ гистофизиологических особенностей системы оболочек и межоболочечных пространств, сосудистых сплетений и желудочков как единой функциональной системы ликвороообращения позволяет полно оценить сложные взаимоотношения между указанными структурами, биологические свойства ликвора и механизмы патологии, разыгрывающейся в данной системе.

Строение и функции ликворного бассейна (оболочек головного и спинного мозга). Спинной и головной мозг окружают три оболочки: твердая (dura mater), паутинная (arachnoidea) и мягкая (pia mater). Мягкую и паутинную оболочки вместе называют leptomeninx, этот термин предложил русский анатом А. Раубер. Все оболочки имеют соединительнотканное происхождение, но по своему строению и количеству сосудов они значительно разнятся [21, 242].

Твердая оболочка образована плотной волокнистой соединительной тканью, не содержит сосудов, состоит из двух листков, расщепленных в участках образования венозных синусов, полости полулунного узла и эндолимфатического мешка. Твердая и паутинная оболочки прилежат друг к другу, между ними находится капиллярное субдуральное пространство. У человека дуральный



22

мешок спинного мозга продолжается каудально до SII-SIII, в то время как спинной мозг заканчивается на пять позвонков выше. Продолжение подоболочечного пространства ниже спинного мозга делает возможным образование ликворного бассейна, называемого cisterna terminalis.

Паутинная оболочка представлена сетью коллагеновых волокон, содержит большое количество фибробластов, не имеет сосудов, с двух сторон выстлана слоем плоских клеток, называемых менинготелиоциты. Внутренняя ее поверхность шероховатая, снабжена отростками, которые с помощью многочисленных трабекул, покрытых также плоскими клетками, соединяются с мягкой оболочкой. Таким образом, субарахноидальное пространство превращается в достаточно обширную систему, соединяющихся между собой крупных и мелких камер, заполненных СМЖ. Эти субарахноидальные ячейки играют важную роль в предохранении головного мозга от повреждения вследствие гидродинамического удара при резком изменении положения головы [16, 178].

Субарахноидальное пространство имеет достаточно сложное строение. В позвоночном канале оно разделено на передний и задний отделы посредством зубчатой связки, соединяющей твердую и мягкую оболочки и фиксирующей спинной мозг. Передний отдел содержит выходящие передние корешки спинного мозга. Задний отдел содержит входящие задние корешки и разделен на левую и правую половины при помощи septum subarachnoidale posterius, в нижней части шейного и в грудном отделах перегородка имеет сплошное строение. В верхней части шейного, нижней части поясничного и крестцового отделов позвоночного столба задней субарахноидальной перегородки практически нет. Поверхность ее также покрыта слоем плоских клеток, выполняющих функцию всасывания СМЖ, поэтому в нижней части грудного и поясничного отделов давление СМЖ в несколько раз ниже, чем в шейном отделе [16]. В шейной части субарахноидального пространства находится клапанообразная мембрана Ретциуса, способствующая движению ликвора из черепа в позвоночный канал, и препятствующая его обратному току [242]. В субарахноидальном пространстве проходят



23

крупные кровеносные сосуды, более мелкие прилежат к мягкой оболочке и называются пиальными.

Мягкая или сосудистая оболочка плотно покрывает поверхность мозга, повторяя его рельеф, она образована тонким слоем соединительной ткани с высоким содержанием мелких сосудов и нервных волокон, обе поверхности ее покрыты менинготелием. Начальные части адвентициальных влагалищ сосудов образованы ворсинками мягкой мозговой оболочки (периваскулярная пиальная мембрана), щели pia mater являются лимфатическими пространствами.

В области головного мозга соотношение мягкой и паутинной оболочек очень сложное. Над извилинами полушарий большого мозга субарахноидальные перекладины короткие и плотные, так что обе оболочки действительно можно рассматривать как одну – leptomeninx. Очевидно, по этой причине, паутинную оболочку иногда описывают как сосудистую оболочку, что является неточностью. Ряд авторов считают арахноидальный мешок, который анатомы классически разделяют на arachnoidea и pia, единым образованием, состоящим из двух стенок, внешней и внутренней, а пространство между ними предлагают называть не субарахноидальным, а арахноидальным или паутинным [242, 303]. Субарахноидальное пространство головного мозга имеет неравный объем. Это особенно заметно при сравнении его в области извилин (где оно представлено узкой щелью), в области борозд (где формируются ликвороносные каналы) и на основании мозга (где образуются большие субарахноидальные цистерны, соединенные между собой с помощью рек, fluminaе). Поступательное движение ликвора совершается в ликвороносных каналах. Диаметр их в бороздах мозга достигает 4-5 мм, в области извилин – 1-20 мкм. Паутинная оболочка в крыше ликвороносных каналов истончена. [16]

Особый интерес в анализе ликвородинамики представляют пахионовы грануляции. Пахионовы грануляции – это арахноидальные ворсинки, расположенные вдоль синусов головного мозга. Их описал в качестве органов с самостоятельным значением Антонио Пахиони, назвав их железами – glandulae conglobatae, в дальнейшем их переименовали в грануляции или вегетации – �аппадато�че arachnoidales, а затем стали называть



24

ворсинами – vili arachnoidales. Оба последних термина стали международными. М.А. Барон считал пахионовы грануляции одним из видов реактивных структур внутренних оболочек [20]. Эти ворсинки не выпячивают стенки синуса, а прободают твердую оболочку и непосредственно соприкасаются с эндотелием венозного синуса. М.А. Барон впервые подробно описал их сложную морфологию. Интересно, что хорошо развитые грануляции есть только у человека и антропоидных обезьян, они полностью отсутствуют у мелких животных (лабораторные грызуны также лишены этих структур). Незначительно развитые грануляции есть у крупных животных, в частности у КРС, но их число и размеры далеко уступают наблюдаемым у обезьян и человека. М.А. Барон убедительно доказал, что у человека они являются аппаратом оттока СМЖ, фиксируют (подвешивают) головной мозг, выполняют адаптационную функцию при физиологических колебаниях емкости арахноидального пространства. Пахионовы грануляции появляются с возрастом, развитие их связано с величиной, конфигурацией мозга, подвижностью головы и другими особенностями. Несмотря на большое разнообразие расположения грануляций, все же есть участки их характерной локализации. В области спинного мозга человека в любом возрасте также описана инвазия арахноидальной ткани в твердую оболочку, наиболее выраженная в области задних корешков и в местах прохождения крупных сосудов. Эти структуры описаны в норме, они имеют большое клиническое значение (объясняют механизм образования экстрадуральных кист и распространение некоторых интрадуральных процессов), однако, эти спинальные образования внешне сходны, но функционально не идентичны церебральным пахионовым грануляциям, внедряющимся в венозные синусы [20, 242].

Анатомия ликворосодержащих пространств головного и спинного мозга. СМЖ является гуморальной средой ЦНС, она циркулирует в анатомическом пространстве, в составе которого выделяют внутреннее и наружное вместилища. Внутреннее вместилище – это система желудочков головного мозга, сильвиев водопровод, центральный канал спинного мозга. Наружное



25

вместилище – это субарахноидальное пространство спинного и головного мозга. Оба вместилища соединены между собой срединным и латеральными отверстиями четвертого желудочка, отверстиями Magendie, расположенным над calamus scriptorius, и Luschka, расположенными в области recessus IV желудочка. Эти три отверстия образуются в эмбриональном периоде. В полостях головного мозга и на границе между наружным и внутренним вместилищем ликвора (в стратегически важных местах с точки зрения иммунологического надзора) находятся сосудистые сплетения, выполняющие иммунную функцию [222]. Сквозь отверстия четвертого желудочка ликвор проходит из внутреннего вместилища непосредственно в большую цистерну мозга. В области отверстий Мажанди и Люшка есть клапанные приспособления, позволяющие СМЖ проходить только в одном направлении – в субарахноидальное пространство [16]. Полости внутреннего вместилища сообщаются между собой и с субарахноидальным пространством, образуя ряд сообщающихся сосудов. В свою очередь, лептоменингс тесно связан с тканью мозга при помощи глии. При погружении сосудов в ткань мозга вместе с оболочками впячивается и маргинальная глия, поэтому образуются околососудистые щели. Эти периваскулярные щели (пространства Вирхова-Робина) являются продолжением арахноидального ложа, они сопровождают сосуды, глубоко внедряющиеся в вещество мозга. Наряду с периневральными и эндоневральными щелями периферических нервов, периваскулярные щели образуют внутрипаренхиматозное вместилище, имеющее большое функциональное значение [253]. Ликвор по межклеточным щелям поступает в околососудистые и пиальные пространства, а оттуда – в субарахноидальные вместилища. Таким образом, омывая элементы паренхимы мозга и глии, ликвор является той внутренней средой ЦНС, в которой проходят основные метаболические процессы.



26

Рисунок 1.2.1 Источники

образования спинномозговой

жидкости, места ее всасывания и возврата в венозную систему (Shade J.P., Ford D.H., 1973) А. Конечный мозг. Б. Промежуточный мозг. В. Средний мозг. Г. Мозжечок. Д. Продолговатый мозг. Е. Спинной мозг; а – боковой желудочек, б – третий желудочек, в – водопровод, г – четвертый желудочек. 1 – поперечный синус с грануляцией паутинной оболочки, 2 – всасывание в не-большие сосуды мягкой мозговой оболочки, по которым идет отток в верхние вены больших

полушарий, 3 – верхняя вена большого полушария, 4 – верхний �аппадато�че синус, 5 – грануляция паутинной оболочки, 6 – твердая мозговая оболочка, 7 – сосудистое сплетение, 8 – обмен жидкости между паренхимой мозга и спинномозговой жидкостью, заполняющей подпаутинное пространство, 9 – подпаутинное пространство, 10 – обмен жидкости между паренхимой мозга и спинномозговой жидкостью, заполняющей полость желудочков, 11 – намет мозжечка, 12 – спинномозговая жидкость, вытекающая из полости желудочков через боковое отверстие четвертого желудочка, 13 – место соединения твердой мозговой оболочки с надкостницей в области большого затылочного отверстия, 14 – надкостница позвонка, 15 – позвонок, 16 – межпозвоночное отверстие, 17 – эпидуральное пространство, 18 – напрвление нисходящего тока спинномозговой жидкости вдоль поверхности спинного мозга, 19 – мягкая оболочка спинного мозга, 20 – твердая оболочка спинного мозга, 21 – обмен жидкости между паренхимой спинного мозга и подпаутинным пространством, 22 – концевая нить, 23 – копчиковая кость,



2724 – паутинная оболочка спинного мозга, 25 – спинномозговой узел, 26 – эпидуральное пространство, 27 – листок твердой мозговой оболочки, одевающий спинномозговой нерв и переходящий в периневрий, 28 – спинномозговой нерв и окружающее его периневралльное пространство, 29 – небольшая грануляция паутинной оболочки, выступающая в просвет эпидуральной вены, 30 – вена из наружного венозного сплетения позвоночника, 31 – спинномозговая жидкость, проникающая в небольшие венулы мягкой мозговой оболочки, 32 – сосудистое сплетение, 33 – мозжечок.

Физиология ликворообращения. Процесс ликворообращения

состоит из продукции, циркуляции и оттока. Основное место образования СМЖ – сосудистые сплетения желудочков мозга, по сути, представляющие собой богато васкуляризированные складки мягкой мозговой оболочки, свободно вдающиеся в полости желудочков. К анатомическим структурам, участвующим в продукции СМЖ, относят также другие участки мягкой мозговой оболочки, эпендиму желудочков, субэпендимальную ткань, глию и нейроны [141, 242, 250].

Продукция основного объема СМЖ осуществляется путем активной секреции железистых клеток сосудистых сплетений желудочков (70-85%). Сосудистые сплетения желудочков считают эндокринной железой [181, 182, 242]. Дополнительным механизмом образования СМЖ является диализ. Общий объем ликвора взрослого человека – 110-160 мл. Объем суточной продукции ликвора составляет от 240 до 1150 (400-600) мл в норме, однако при патологии продукция СМЖ может быть значительно большей [38, 242, 253]. В прошлом столетии Клод Бернар в Парижском госпитале наблюдал больного с травмой черепа, который в течение 24 часов потерял несколько литров жидкости мозга [242]. Средняя скорость продукции ликвора у человека равна 0,2-0,65 (0,36) мл/мин (по некоторым данным 0,2-0,8 мл/мин), у телят – 0,472-0,617 мл/мин, у крыс – 0,003 мл/мин [16, 222, 223, 242, 253]. У молодых особей выработка СМЖ на единицу веса больше, чем у зрелых. По мере роста и увеличения массы животных, увеличивается общий объем продукции СМЖ и снижается продукция ее на единицу массы, поскольку отношение массы головного мозга к массе тела у молодых животных выше [16].

Ликвор находится в состоянии непрерывной циркуляции, омывает головной и спинной мозг. Из боковых желудочков мозга



28

через отверстие Монро он поступает в III желудочек, а затем через Сильвиев водопровод оттекает в IV желудочек. Из IV желудочка, через боковые отверстия (Люшки) и центральное (Мажанди), большая часть ликвора переходит в цистерны основания мозга (мозжечково-мозговую, охватывающую цистерны моста, межножковую цистерну, цистерну перекрёста зрительных нервов и другие). Достигает Сильвиевой (боковой) борозды и поднимается в субарахноидальное пространство конвекситольной поверхности полушарий головного мозга – это так называемый боковой путь циркуляции ликвора. В настоящие время установлено, что существует и другой путь циркуляции цереброспинальной жидкости из мозжечково-мозговой цистерны в цистерны червя мозжечка, через охватывающую цистерну в субарахноидальное пространство медиальных отделов полушарий головного мозга – это так называемый центральный путь циркуляции ликвора. Меньшая часть ликвора из мозжечково-мозговой цистерны спускается каудально в субарахноидальное пространство спинного мозга, достигает конечной цистерны. В настоящее время вопросы ликвородинамики широко изучаются как с анатомической точки зрения, так и с позиций биофизики, математического моделирования. Разработаны эквивалентные математические гидродинамические модели и формулы расчета физических показателей ликворной системы [178]. Установлена зависимость значений физических величин ликвородинамики от электрической активности и функционального состояния ЦНС, в частности структур промежуточного мозга [178]. Активных токов в ликворе, по-видимому, не существует, но его волнообразное движение, обусловленное пульсацией крупных сосудов, дыхательными движениями, изменением положения головы и другими факторами, наблюдается постоянно [242].

Отток СМЖ происходит в основном в венозную систему при наличии дифференциала давления на границе ликвора и венозной крови. Паутинная оболочка обеспечивает отток СМЖ в субдуральное пространство. Выходя повсеместно через паутинную оболочку, СМЖ становится субдуральной жидкостью. Дальнейший отток ее осуществляется через мелкие сосуды в направлении венозных синусов и вен диплоэ. Этот путь оттока СМЖ имеет большое значение у животных. У человека отток значительной части ликвора происходит путем фильтрации в синусы твердой



29

мозговой оболочки через интрасинусные пахионовы грануляции, пронизывающие ее. Благодаря тому, что грануляции осуществляют прямое соединение субарахноидального пространства с просветами больших венозных коллекторов твердой мозговой оболочки, отходит на задний план присущий животным длинный обходной путь циркуляции жидкости через субдуральное пространство. Преимущества короткого пути оттока, присущего человеку, обусловлены низким давлением в крупных венах и синусах твердой мозговой оболочки (по сравнению с ее мелкими венами), истонченностью мембраны, отделяющей ячейки грануляций от тока крови, а также гистоархитектоникой грануляций, позволяющей активно «насасывать» СМЖ при дыхании и пульсации сосудов [21, 346]. С этой точки зрения универсальная для всей паутинной оболочки функция – поглощать СМЖ является в зоне расположения омываемых кровью грануляций локально резко усиленной. Наибольшей проницаемостью обладает паутинная оболочка над ликвороносными каналами [20]. Таким образом, синусы твердой мозговой оболочки, являются общими коллекторами оттока двух гуморальных сред – крови и СМЖ. [16, 178]. Отток СМЖ может осуществляться и в лимфатическую систему по периневральным пространствам спинного мозга. СМЖ, оттекая в кровь, что составляет приблизительно 5% ее объема. Установлено, что образование и отток обеспечивает четырехкратную смену ликвора у взрослого человека за сутки в норме [253].

Сравнительная анатомия (краткий филогенез) ликворной системы. Филогенетически более древняя гуморальная регуляция с развитием и усложнением нервной регуляции не только не исчезает, но и приобретает в ликворной среде новый, более совершенный тип корреляции внутри самой нервной системы и во всем организме. Постепенное развитие и усложнение ликворной системы, в том числе и барьерных образований, прослеживается в зоологическом ряду, начиная с гемолимфы насекомых, через жидкость мозга рыб и рептилий, до появления обособившейся системы от циркуляции крови у птиц и достигшей высокой дифференциации у млекопитающих и человека [111, 242]. Интересен тот факт, что нейроспецифические белки сходного строения, являющиеся антигенами ЦНС, выполняющие важные регуляторные функции, участвующие в поведенческих реакциях,



30

обнаружены в различных отделах ЦНС и ликворе животных, принадлежащих к далеким таксономическим группам (моллюски, насекомые, рыбы, земноводные, птицы, млекопитающие). Столь высокая эволюционная стабильность нейроспецифических белков указывает на их связь с филогенетически древними свойствами нейронов. Формирование спектра нейроспецифических белков у человека происходит в первые недели постнатального развития и коррелирует с функциональным созреванием нервной ткани и становлением электрической активности мозга. [91].

Изучение сосудистых сплетений у различных видов животных также показало, что на различных ступенях филогенетической лестницы наблюдается постепенное усовершенствование данного органа [242].

Онтогенез ликворной системы человека. Дифференциация и обособление системы циркуляции ликвора от крови, усложнение функции ГЭБ прослеживается и на этапах онтогенеза человека, подтверждая основной закон эволюции. Во внутриутробном периоде наблюдается физиологическая гиперпродукция ликвора. Ликвор зрелых здоровых новорожденных ксантохромен, содержит эритроциты, большее количество лейкоцитов (до 20 клеток в мм3), белка (до 1,5 г/л), глюкозы [61, 242, 337]. С развитием структур ГЭБ в онтогенезе человека наблюдается медленное, но неуклонное снижение цитоза ликвора, что также находит объяснение с эволюционных позиций, являясь отражением филогенеза ликворной системы. Аналогичные данные выявлены и при исследовании биохимического состава ликвора: при изучении содержания белка и уровня ряда гормонов в СМЖ установлено, что уровень их у плодов и новорожденных также достоверно выше, чем у детей старшего возраста и взрослых [19, 266, 454]. У плодов и новорожденных, особенно недоношенных, в отличие от взрослых. Ликвор содержит α-фетопротеин. Разнится также белковый состав CМЖ в различные периоды онтогенеза человека. Ликвор детей содержит меньше альбуминов, однако преальбуминовая фракция у них относительно велика. В ликворе пожилых людей выше относительное содержание γ-глобулинов [141, 145, 242].

Известны соответствие между онто - и филогенезом сосудистых сплетений, а также их значительные возрастные изменения. У эмбрионов млекопитающих и человека эпителий снабжен жгутиковым аппаратом, который в постнатальном периоде



31

у человека исчезает, а у взрослых животных остается. При ультразвуковом исследовании головного мозга плодов на 12-24 неделе внутриутробного развития обнаруживается кистообразное расширение сосудистых сплетений желудочков, что в большинстве случаев является транзиторным состоянием. При гистологическом исследовании установлено, что в первые месяцы жизни человека в сосудистых сплетениях боковых желудочков сохраняется эмбриональный эпителий, он является многослойным, имеет кисты, проходит «пузырчатую» стадию развития, затем становится однослойным, форма и размер клеток меняются. У лиц зрелого возраста постепенно снижается функциональная активность эпителиальных клеток, в них активизируются деструктивные процессы, в строме сплетения выявляется диффузный и очаговый склероз, увеличивается содержание псаммомных телец и белковых субстанций. С возраста 40 лет происходит утолщение субэпителиального и периваскулярного слоев стромы за счет огрубления волокон и увеличения их количества. У лиц пожилого возраста выявляются диффузный склероз стромы, утолщение стенок артериальных сосудов, вновь появляются кистозно измененные ворсинчатые сплетения [3, 101]. Исследование функциональной морфологии ГЛБ при старении выявило комплекс ультраструктурных изменений всех компонентов сосудистых сплетений, стенки желудочков мозга, что служит морфологическим субстратом нарушения проницаемости ГЛБ. Выявлено снижение специфической активности клеток, входящих в состав ГЛБ, а также насыщение ликвора продуктами катаболизма. Нарушение продукции и изменение состава ликвора и межклеточной жидкости мозга, омывающей нейроны, составляет один из существенных механизмов поражения ЦНС при старении. [13, 101].

Строение пахионовых грануляций также имеет четкие фило-онтогенетические закономерности. У плодов и новорожденных пахионовы грануляции, как правило, отсутствуют (хотя уже у эмбриона человека обнаружены, так называемые, пятна паутинной оболочки – места будущего развития грануляций), затем появляются и достигают максимального развития к 30-45 годам, после чего их общее количество вторично редуцируется [21].

Как видно, в изучении анатомии и физиологии ликворной системы существует множество подходов, предопределяющих наличие различных взглядов, касающихся вопросов строения,



32

терминологии, классификации, физиологической роли тех или иных образований. Сложно устроенная ликворная система млекопитающих животных и человека отражает высокую степень дифференциации ЦНС у этих таксонов. Онтогенез ликворной системы человека повторяет ее филогенетические этапы развития, отражая основной закон эволюции.

Рисунок 1.2.2 Желудочки мозга и некоторые гипоталамические

ядра, нейроны которых посредством дендритов (а) и аксонов (б) примыкают к желудочкам и могут испытывать влияние биологически активных веществ, содержащихся в спинномозговой жидкости. 1 – передняя комиссура, 2 – зрительный перекрест, 3 – таламус, 4 – гипофиз, 5 – гипофиз, 6 – четверохолмие, 7 – варолиев мост, 8 – продолговатый мозг, 9 – мозжечок, 10 – отверстие Люшка, 11 – третий желудочек, 12 – водопровод, 13 – четвертый желудочек, 14 – подмозжечковая цистерна, 15 – передний рог бокового желудочка, 16 – задний рог бокового желудочка, 17 – нижний рог бокового желудочка, 18 – паравентрикулярное ядро, 19 – преоптическое ядро, 20 – дорсомедиальное ядро, 21 – супраоптическое ядро, 22 – вентромедиальное ядро, 23 – заднее ядро, 24 – ядро бугра, 25 – боковое ядро бугра, 26 – надмамиллярное ядро, 27 – мамиллярное ядро, 28 – дендро-вентрикулярные (а) и аксо-вентрикулярные (б) контакты.



33

1.3. Состав, физиологическая роль спинномозговой жидкости

Определение отношения СМЖ к механизмам осуществления регуляторной функции не может быть плодотворным без установления ее компонентов. Попытки использовать ксено-, алло- и аутогенную СМЖ в качестве терапевтического средства также поставили исследователей перед необходимостью тщательного изучения физиологической активности СМЖ и ее химического состава. Поэтому в нашей работе важное место занимают данные литературы о составе и свойствах ликвора различных животных и человека.

Химический и клеточный состав СМЖ в норме. Функции ликвора во многом определяются его биохимическими составляющими [222, 242]. При исследовании состава СМЖ и последующей интерпретации полученных результатов важно учитывать такие факторы: концентрация данного вещества в крови, степень проницаемости ГЭБ, скорость образования СМЖ, роль данного вещества в обменных процессах нервной ткани, источник получения СМЖ (состав вентрикулярного, цистернального и люмбального ликвора значительно отличается) [38, 42, 337]. Ликвор в норме бесцветный, прозрачный, плотность его 1006-1008, реакция слабощелочная – рН 7,4-7,5, содержит значительно меньше белка, чем сыворотка крови. Содержание общего белка вентрикулярного ликвора – 0,12-0,2 г/л, цистернального – 0,1-0,22 г/л, люмбального – 0,22-0,33 г/л. Происхождение белка СМЖ связано с фильтрацией белковых молекул из плазмы крови, а также с синтезом белка в ЦНС. Белок в СМЖ состоит из альбуминов (0,168-0,240 г/л), различных фракций глобулинов (0,024-0,048 г/л, белковый коэффициент 1:5), гормонов и физиологически активных веществ белковой природы, других нейроспецифических белков [230, 266]. Сравнительное исследование электрофоретической подвижности белков крови и ликвора позволило выявить различия в содержании белковых фракций. В СМЖ выявлено более 20-40 индивидуальных белковых фракций в зависимости от разрешающей способности применяемого метода [141, 223, 250, 266]. Вообще, согласно современным воззрениям, с точки зрения электрофоретического исследования белков ликвора, выделяют три



34

категории белковых фракций, имеющих различное происхождение: фракции, источником которых являются белки крови; фракции белков, иммунологически сходные с сывороточными, но синтезируемые также и в ЦНС; белки, не встречающиеся в крови, но обнаруживаемые среди растворимых белков мозга. Белковый состав ликвора имеет важное клиническое значение и определяет физические свойства СМЖ [418]. Для диагностики широкого спектра заболеваний широко применяются методы определения концентрации гормонов и гормоноподобных веществ в СМЖ.. В исследовании иммунной системы СМЖ особое значение имеет изучение нейроспецифических белков и иммуноглобулинов ликвора. В комплексной клинической оценке резистентности ЦНС широко исследуют такие компоненты СМЖ: преальбумин, орозомукоид, церулоплазмин, трансферрин, α-2-макроглобулин, С3 фракция комплемента, иммуноглобулины классов А, М, G, нейроспцифические белки [222].

Цитоз ликвора в норме не превышает 0-5 клетки в 1 мкл, это преимущественно лимфоциты, моноциты, макрофаги, клетки арахноэндотелия, эпендимы желудочков мозга, реже встречаются ретикулярные, глиальные клетки [144, 253]. По современным представлениям в СМЖ содержатся следующие лимфоидные клетки, играющие важную роль в иммунных реакциях: Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-амплификаторы, Т-клетки – носители иммунной памяти, цитотоксические Т-клетки и долгоживущие Т-лимфоциты, а также В-клетки – предшественники плазмоцитов, реагирующие на тимуснезависимые антигены, В-клетки иммунной памяти, В-супрессоры, К-клетки (обладающие цитотоксичностью in vitro в отношении обработанных антителами клеток-мишеней), НК-клетки (естественные киллеры) [144]. Одна из наиболее продуктивных гипотез о происхождении клеток ликвора выдвинута Ю.А. Малашхия и соавторами. Они считают популяцию иммунокомпетентных клеток СМЖ изолированной клеточной системой, происходящей из полипотентных стволовых клеток, мигрирующих в мозговую ткань в эмбриональном периоде до формирования ГЭБ. Гипотеза гематогенного происхождения клеток ликвора млекопитающих и человека не подтверждена, однако, предположение о самоподдерживающейся системе иммунокомпетентных клеток СМЖ требует новых данных [144].



35

Таблица 1.3.1 [253]

Биохимический состав СМЖ в норме

СОДЕРЖАНИЕ ВЕЩЕСТВА СОСТАВ традиционная

система единиц система СИ

органические вещества:

Общий белок цистерного ликвора 0,1 -0,22 0,1 -0,22 г/л

Общий белок вентрикулярного ликвора 0,12 – 0,2 0,12 – 0,2 г/л

Общий белок люмбального ликвора 0,22 – 0,33 0,22 – 0,33 г/л

Глобулины 0,024 – 0,048 0,024 – 0,048 г/л Альбумины 0,168 – 0,24 0,168 – 0,24 г/л Глюкоза 40 – 60 мг% 2,22 – 3,33 ммоль/л Молочная кислота 9 – 27 мг% 1 – 2,9 ммоль/л Мочевина 6 – 15 мг% 1 – 2,5 ммоль/л Креатинин 0,5 – 2,2 мг% 44,2 – 194 мкмоль/л

Креатин 0,46 – 1,87 мг% 35,1 – 142,6 мкмоль/л

Общий азот 16 – 22 мг% 11,4 – 15,7 ммоль/л Остаточный азот 10 – 18 мг% 7,1 – 12,9 ммоль/л Эфиры и холестерины 0,056 – 0,46 мг% 0,56 – 4,6 мг/л Свободный холестерин 0,048 – 0,368 мг% 0,48 – 3,68 мг/л

неорганические вещества:

Фосфор неорганический 1,2 – 2,1 мг% 0,39 – 0,68 ммоль/л Хлориды 700 – 750 мг% 197 – 212 ммоль/л Натрий 276 – 336 мг% 120 – 145 ммоль/л Калий 3,07 – 4,35 ммоль/л Кальций 12 – 17 мг% 1,12 – 1,75 ммоль/л Магний 3 – 3,5 мг% 1,23 – 1,4 ммоль/л Медь 6 – 20 мкг% 0,9 – 3,1 мкмоль/л

Биологические вещества в составе СМЖ, источники их

секреции, метаболизм и физиологическое значение. СМЖ содержит широкий спектр различных по происхождению, химической структуре и функции БАВ (табл. 1.3.1). Приведенный перечень содержащихся в СМЖ физиологически активных веществ



36

подтверждает несомненную роль ликворного звена в нейрогуморальной регуляции функций [142]. БАВ, высвобождающиеся в СМЖ, достигают почти всех участков мозга, оказывая тем самым свое регулирующее влияние. Oedewdorf W.H. отмечает: «В головном мозге взрослого человека не существует точки более отдаленной, чем на 2 см от эпендимы или мягкой мозговой оболочки. Большинство участков располагаются в пределах 1 см, а большая часть серого вещества мозга, обладающего высокой метаболической активностью – в пределах нескольких миллиметров от них» (цит. По Ю.А. Малашхия [145]). В настоящее время определена роль ЦНС в осуществлении иммунных реакций [145]. Современные научные данные с очевидностью доказывают, что единая регулирующая нейроиммуноэндокринная система, представляет интегральную систему с многообразными связями [19, 22, 71, 139]. Взаимодействие внутри этой системы реализуется через нейропептиды, гормоны и нейротрансмиттеры, нейромодуляторы, которые обусловливают видовые, гендерные, возрастные, индивидуальные, хронобиологические особенности состава и свойств ликвора [48, 198, 249]. Сформулирована сетевая теория регуляции иммунитета, подтверждающая важную роль ЦНС и ГЭБ в осуществлении иммунных реакций [9, 79, 163, 225, 259]. Монофункциональных БАВ не существует, каждое физиологически активное вещество выполняет множество функций. Все БАВ функционально объединены в непрерывную совокупность, обеспечивающую все необходимые оттенки модуляции функций организма, в которой изменение уровня любого БАВ ведет не только к прямой модуляции функций, но и к изменению содержания других БАВ и, следовательно, к отдаленным по времени эффектам, обусловленных их каскадным действием. В целом это определяет исключительное разнообразие и динамичность системы гуморальной регуляции.

Столь сложный состав СМЖ позволяет объяснять ее значение в организме и физиологические эффекты при различных способах парентерального введения реципиенту, а также перспективы использования ликвора в качестве источника получения БАВ различных групп и как основы для создания биопрепаратов.



37

Таблица 1.3.2

Биологически активные вещества в составе СМЖ

Наименование Главные функции Объект Автор

Гормоны гипоталамо-гипофизарной системы, эпифиза, нейромедиаторы

тиролиберин

Стимулирует секрецию ТТГ и пролактина, регулирует функции ЦНС, оказывает антидепрессивное действие

человек Frye

человек Skinner, Tortella,Wildt гонадолиберин,

люлиберин

Стимулирует синтез и секрецию ФСГ и ЛГ, поддерживает целостность гонадотрофов, стимулирует половое поведение, положительные эмоции корова Gazal

человек Heuser, Hirai, Roca соматостатин

Препятствует выработке СТГ, ТТГ, ВИП, инсулина и других гормонов, замедляет рост, участвует в обучении и памяти обезьяна Coplan,

Сапронов

человек Baker, Heuser, Nikisch кортиколиберин

Стимулирует секрецию АКТГ, β-эндорфина, β-липотропина, кортизола, антидепрессант

обезьяна Kalin человек Heuser

вазопрессин

Задерживает воду в организме, стимулирует секрецию АКТГ и кортизола, повышает давление, стимулятор консолидации памяти

крыса Van Esseveldt

окситоцин

Стимулирует сократительную деятельность матки, половое поведение, секрецию молока, вызывает чувство удовлетворения, снижает память

человек Martin

Кролик Semenenia

пролактин

Стимулирует рост молочных желез, выработку молока, угнетает продукцию гонадотропинов, антагонист инсулина, поддержка активности желтого тела. Регулирует функцию яичка, синтез и обмен андрогенов у мужчин.

человек Малашхия, Татарчук, Марова



38

Продолжение таблицы 1.3.2

адренокортико-тропный гормон

Стимулирует выработку гормонов в корковом веществе надпочечников, ускоряет обучение, стимулирует исследовательскую деятельность, память, обладает анальгезирующим действием

человек Nagamitsu

лютеинизиру-ющий гормон

Основной регулятор синтеза стероидов в яичниках, совместно с ФСГ способствует овуляции, образованию желтого тела

человек Skinner, Malpaux, Татарчук

фолликулостимулирующий гормон

Вызывает пролиферацию гранулезных клеток, стимулирует рост фолликулов, секрецию эстрогенов, овуляцию

человек Татарчук

тиереотропин Стимулирует образование и секрецию гормонов щитовидной железы

человек Малашхия

соматотропин

Стимулирует пролиферацию хондроцитов, рост, ремоделирование костной ткани, анаболизм, синтез белка, обеспечивает гармоничность развития и физиологического старения

человек Малашхия, Салганик, Марова

меланоцито-сти-мулирующий гормон

Распределение гранул пигмента, стимулирует положительные эмоции, долговременную память, обучение

человек Rinsho, Rainero

мелатонин

Обладает биоритмологической, антиоксидантной, иммуномодуляторной активностью, играет важную роль в развитии стресса и связанных с ним заболеваний подавляет секрецию гонадотропинов, СТГ, индуцирует сон

корова Топало

человек

Rousseau, Rizzo, Jiang-Ning, Debus, Berg, Перцев, Кветная



39

Продолжение таблицы 1.3.2 корова Топало

человек

Grouzmann, Tohgi, Иззати-Заде, Макаров

серотонин

Медиатор серотонинергической системы. Индуцирует проявление аллергии, стимулирует нервные ганглии и постганглионарные нейроны, сужает сосуды мозговых оболочек, стимулирует гладкую мускулатуру, влияет на половое поведение, болевую чувствительность, стимулирует выделение кортиколиберина и СТГ, важна роль в патогенезе нервных и психических заболеваний

обезьяна Anderson, Иззати-Заде

ацетилхолин Медиатор холинергических нейронов человек Малашхия

норадреналин Медиатор норадренергических нейронов человек Малашхия

дофамин Медиатор дофаминергических нейронов человек Малашхия

обезьяна Coplan, Fairbanks

человек Egashira, Отеллин биогенные

моноамины

Вызывают вазодилятацию, симптомы анафилактилактического шока, регулируют проницаемость гистогематических барьеров в ЦНС, медиаторы в моноаминергических системах ЦНС, нейромодуляторы

крыса Egashira, Scott, Bouchaud

Нейропептиды, эндогенные опиаты

человек

Коста, Obes, Терениус, Liu эндорфины

Нейромодуляторы, эндогенные морфиноподобные вещества, вызывают антиболевой, эйфорический эффекты, усиливают противоопухолевый иммунитет, вырабатываются в гипофизе и других отделах ЦНС

крыса Jackson, Tortella

энкефалины собака Rossi

нейропептиды

Нейромодуляторы, участвуют в сложных поведенческих реакциях, оказывают множество разнообразных эффектов

человек

Desiderio, Grouzmann, Pinessi, Devinsky



40

Продолжение таблицы 1.3.2 кальцитонинген-высвобождающй пептид

человек Lindh,

Wyon

нейропептид гамма

Активизирует пищедобывательное поведение, повышает тонус сосудов ЦНС, модулятор сердечной деятельности

человек Nikisch, Akefeldt, Di Bona

грелин

«Гормон голода», влияет на чувство сытости человека, антагонист лептина, выделяется желудком и гипоталамусом, регулирует соматотропную функцию гипофиза

человек Артымук, Tschop

Факторы роста

человек

Arnold, Nagamitsu, Riikonen, Pirttila, Старч

инсулноподоб-ный фактор роста

Стимулирует пролиферацию лимфоцитов, оказывает метаболические эффекты подобные инсулину, гонадотропное действие, влияет на метаболизм хрящевой ткани. В гипофизе подавляет секрецию СТГ, но стимулирует пролиферацию клеточной линии кортикотрофов

крыса

фактор роста гепатоцитов

Стимулирует пролиферацию гепатоцитов, участвует в иммунных реакциях

человек Nayeri, Tsuboi, Tsuboi

фактор роста нервов

Влияет на развитие ЦНС, активирует рост и дифференцировку симпатических и чувствительных нейронов, В-клеток, регулирует функцию клеточных мембран. В гипофизе способствует дифференцировке лактотрофов и стимулирует синтез пролактина

человек

Sarchielli, Ilzecka, Старч, Малашхия, Марова



41


эпидермальный фактор роста

Стимулирует фибробласты (синтез коллагена, фибронектина), ангиогенез эпителиальные, эндотелиальные клетки. В гипофизе стимулирует секрецию АКТГ и пролактина, активизируя пролиферацию соответствующих клеток

человек Никольский,Старченко, Марова

эндотелиальный фактор роста

Стимулирует эндотелиальные клетки, ангиогенез человек Koehne,

Kimberly Аминокислоты

аминокислоты

В СМЖ выявлено более 22 аминокислот, выполняющих различные функции человек

Devinsky, Engelborghs, Kawashima, Rainesalo

гамма аминомасляная кислота

Выполняет медиаторную функцию в ГАМК-ергической медиаторной системе ЦНС

человек Podell, Отеллин

глутамат Выполняет медиаторную функцию в глутамат-ергической медиаторной системе ЦНС

человек Podell

обезьяна Grimes триптофан Является предшественником биогенных аминов человек Bayle

тирозин Является предшественником других БАВ человек Bayle

Гормоны периферических эндокринных желез и их аналоги, синтезируемые клетками ЦНС

альдостерон Регуляция водного обмена корова Топало

стероиды

Влияют на многие виды обмена, участвуют в реакции организма на стресс, обладают иммунодепрессивной активностью, развитие вторичных половых признаков, участие в поддержании водно-солевого равновесия

человек Devinsky, Hagan, Michele

хорионическй гонадотропин

Важнейшие эффекты в репродуктивных процессах, сохранении и прогрессировании беременности

человек Inamura



42


кальцитонин Регуляция метаболизма кальция и фосфора, гипокальциемический фактор, мощный вазодилятатор

человек Balabanov

паратгормон Регуляция метаболизма кальция и фосфора, гиперкальциемический фактор

человек Balabanov

инсулин Влияет на все этапы обмена углеводов, липидный обмен человек Molina

тироксин и трийодтиронин

Стимуляция синтеза белка, метаболизма в тканях, поглощение кислорода

человек

корова Топало

катехоламины

Адреномиметические влияния на сосуды, сердце, стимуляция гликогенолиза, стимуляция липолиза

человек Raskind, Celik

БАВ, обладающие выраженной иммунотропной активностью

тимозин (гормон тимуса)

Способствует превращению и созреванию клеток-предшественников (в том числе в СМЖ) в Т-лимфоциты

человек Press, Малашхия

интерферон Регулирует силу иммунного ответа, активирует макрофаги, Т-клетки

человек Krivin

лизоцим Фермент, гидролизующий тетрасахариды, оказывает бактерицидное действие

человек Kauers, Эйнштейн, Newman

Фракция С1-С6 комплемента

Иммунные реакции, участие в развитии вазоспазма при субарахноидальном кровоизлиянии

человек

Цветанова, Лебедев, Ищенко, Малашхия

иммуноглобу-лины класса А

Создание барьера для микроорганизмов в оболочках и в биологических жидкостях, препятствие аутоиммунной патологии

человек Zhao, Nerenbery, Малашхия

иммуноглобу-лины класса М

Антитела первичного иммунного ответа, агглютинины, опсонины, активизируют и связывают комплемент человек

Zhao, Fabian, Nerenbery, Sharief, Lejon, Малашхия



43


иммуноглобу-лины класса D

человек

Zhao, Nerenbery, Малашхия

иммуноглобу-лины класса E

При дефиците Ig A, Ig G увеличивается содержание Ig E, неадекватно замещая функцию других иммуноглобулинов, способствует выделению биоаминов, субстанций аллергии, вызывая трансформацию иммунного ответа в аллергическую реакцию

человек Старченко, Zhao, Nerenbery

иммуноглобу-лины класса G

Основной представитель иммуноглобулинов в биологических жидкостях, связывает антигены, активизирует комплемент по классическому пути, нейтрализует вирусы и токсины

человек

Zhao, Fabian, Lefvert, Nerenbery, Shuller, Scott, Triquero, Малашхия, Izquierdo, Kleine

Цитокины

фактор некроза опухоли альфа

Нейроиммуномодулятор, оказывает прямое и опосредованное действие на различные ткани и системы, участвует в регуляции эмбриогенеза мозга, апоптоза нейронов, гемоликвородинамики

человек

Старченко, Степаничев, Аутеншлюс, Martin, Dreder, Щепиткин, Brisby, Vladic, Ichiyama, Baraczka

интерлейкин-1β

Стимулирует Т, В-клетки, праймирование клеток иммунного ответа, цитотоксичен для меланоцитов и панкреатических β-клеток, вызывает лихорадку, синтез белков острой фазы воспаления, АКТГ, кортизола, радиопротекция.

Человек Proescholdt, Marquette, Старченко



44


интерлейкин-6

Индуктор созревания мегакариоцитов, стимулирует гепатоциты (продукция белков острой фазы воспаления), антивирусная активность Стимулирует секрецию СТГ, подавляет секрецию ТТГ гипофизом

человек

Vladic, Baraczka, Rosler, Wada-Isoe, Suzuki, Старченко, Lyson, Tsygos, Chrousos, Perella

интерлейкин-10

Стимулирует тимоциты, В-клетки, тучные клетки, ингибирует продукцию большинства цитокинов клетками

человек Baraczka, Старченко,

БАВ других групп эритропоэтин человек Koehne

Крыса Sjolund, Zubrzycka

вещество Р

Медиатор первичных чувствительных афферентных нейронов, проведения болевых импульсов, усиливает фагоцитарную активность макрофагов, оказывает гиперальгезирующее действие, подавляя обезболивающий эффект морфина.

человек Liu

простагландины Участие в лихорадочной реакции человек Montine, Obata

лептин

«Гормон сытости», антагонист грелина, повышает энергетический обмен, препятствует ожирению человек

Панков, Liu, Guo-qing, Landt, Hagan, Kurrimbux

циклический аденозинмоно-фосфат

Является универсальным посредником между медиаторами и гормонами, регулятор внутриклеточных процессов

человек Martinez

α-фетопротеин Играет роль иммуномодулятора при внутриутробном развитии плода

человек Adinolfi, Эйнштейн



45


Витамины

аскорбиновая кислота

Участие в процессах окисления, синтезе коллагена, регуляции проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, иммунных реакциях

человек Топало, Sass, Angelow

тиамин Участие в энергетических метаболических процессах человек

Jimenez-Jimenez, Molina

альфа токоферол

Антиоксидант человек Bustos

Как гуморальная среда, содержащая множество БАВ, СМЖ

является уникальной. Высокая концентрация некоторых гормонов эпифиза и гипофиза в СМЖ объясняется значительной продолжительностью полужизни БАВ в ликворе по сравнению с кровью и возможностью их ретроградного транспорта по портальным сосудам в срединное возвышение, а затем диффузией в третий желудочек [19, 180]. Выявлена, наряду с большим периодом полураспада, также более высокая активность БАВ в ликворе по сравнению с сывороткой крови. Например, период полураспада окситоцина в ликворе составляет 35 минут, тогда как в крови он равен нескольким минутам, что связывают с низким содержанием в СМЖ окситоциназы [506]. Этот факт объясняет возможность продолжительного действия БАВ на рецепторы и нейроны.

Интересны пути поступления БАВ в СМЖ. Первые попытки определить пути попадания гормонов в ликвор относятся к началу 20-го века.

P.T. Herring предположил, что гормоны нейрогипофиза попадают в ликвор 3-го желудочка, что было подтверждено работами гистологов, обнаруживших передвижение коллоида и гиалиновых образований задней доли гипофиза в полость воронки и послужило основанием для большого количества дальнейших исследований [35]. Целью их было установить наличие тех или иных гормонов нейрогипофиза в СМЖ. В большинстве случаев исследования, в которых использовали различные тест-объекты, дали положительные результаты. Эти экспериментальные работы



46

по изучению состава ликвора были основаны на изучении его биологических эффектов. Так, изучив влияние СМЖ на сократимость изолированной матки, подтвердили наличие в ликворе секрета задней доли гипофиза. В дальнейших исследованиях уточнили, что максимальным утеротоническим действием обладает ликвор IV-го желудочка, в несколько меньшем количестве гормоны нейрогипофиза находятся в цистернальном ликворе и не обнаружены в люмбальном. Современной науке известно, что отростки биполярных ядер гипоталамуса заканчиваются не только на нейрогипофизе, но направляются к эпендиме 3-го желудочка. Таким образом, показана возможность транспорта вазопрессина и окситоцина не только в нейрогипофиз, но и в ликвор [142, 468].

Позднее исследователи обнаружили в ликворе беременных женщин продукты секреции и аденогипофиза, а также интермедин. Было установлено наличие в СМЖ лишь тех гормонов, для которых естественным является путь действия через ликвор [258]. Позже в СМЖ обнаружены рилизинг-факторы гипоталамуса, а в экспериментах с интравентрикулярным введением этих БАВ выявлено, что они в основном концентрируются в гипофизе. Это позволило предположить, что СМЖ служит одним из звеньев регуляции гипоталамусом эндокринной функции гипофиза [404, 405, 410]. Аксоны гипоталамических нейронов, продуцирующих рилизинг-факторы, подходят к границе гипоталамуса и третьего желудочка мозга. Гипоталамические гормоны, выделяясь в СМЖ, переносятся с ней в область срединного возвышения. Здесь они захватываются таницитами, отростки которых подходят непосредственно к воротным сосудам, и поступают в аденогипофиз. Таким образом, удалось подтвердить гипотезу ликворного пути передачи рилизинг-факторов в гипофиз [96]. Роль содержащихся в ликворе гормонов аденогипофиза велика. Они включаются в систему обратного контроля над гипофизарной секрецией, воздействуя непосредственно на аденогипофиз либо влияя на секрецию рилизинг-факторов в гипоталамусе. Тропные гормоны могут непосредственно воздействовать на нейронные пулы, расположенные поблизости от стенки желудочков, модулируя тем самым нейрональную активность высших нервных центров [489].



47

Большинство БАВ попадает в ликвор непосредственно из структур ЦНС, составляющих высокоактивную перивентрикулярную нейроэндокринную систему [19, 51]. Нейросекреторные продукты, нейротрансмиттеры, в первую очередь моноамины, продукты метаболизма гипоталамуса и других отделов головного мозга проникают в СМЖ прямым путем из нейронов, отростки которых выступают в желудочки мозга, а также с межнейронной жидкостью. Так, моноаминергические структуры мозга, нейроны которых контактируют с СМЖ при помощи своих отростков, выступающих в полость желудочков между клетками эпендимы, могут выделять вырабатываемые в них вещества в СМЖ [289, 475]. Возможные влияния моноаминов ликвора на эндокринные функции, важные для нашего исследования, показаны в ряде экспериментальных работ. Дофамин, введенный в полость третьего желудочка, вызывает выброс в кровь ФСГ и ЛГ, подавляя выделение пролактина. Серотонин и мелатонин оказывают противоположное действие [407, 499]. Внутрижелудочковое введение ацетилхолина и серотонина активизирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, катехоламины и серотонин, напротив, угнетают систему гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, эти эффекты проявляются изменением уровней как тропных гормонов, так и гормонов периферических желез в крови. [142].

Установлено, что мелатонин также выделяется в СМЖ [174]. Часть венозной крови, оттекающей от эпифиза, в норме поступает непосредственно в сосудистое сплетение третьего желудочка, что обуславливает транспорт мелатонина и других БАВ в СМЖ [72]. Доказана важная физиологическая роль пептидных гормонов эпифиза, выделяемых в ликвор, в регуляции функции репродуктивной системы [19]. Эндокринные эффекты мелатонина также осуществляются через СМЖ на рецепторы промежуточного мозга и гипоталамуса. Однако, действие мелатонина на функцию аденогипофиза опосредованно гипоталамусом, так как непосредственное введение мелатонина в гипофиз не влияет на секрецию ЛГ.

Наличие в СМЖ гормонов периферических эндокринных желез длительно оспаривалось, хотя в настоящее время этот факт доказан. Вещества, образующиеся вне пределов ЦНС (гормоны



48

периферических эндокринных желез, APUD-системы, нейромедиаторы периферических синапсов, продукты метаболизма периферических органов и тканей), сначала попадают в общее русло кровообращения и переносятся с током крови к структурам ГЭБ [40, 79, 139, 145, 193]. Содержание этих гормонов и физиологически активных веществ в ликворе зависит от их способности проникать через ГЭБ [18, 62, 210, 375].

В связи с особым иммунным статусом мозга, представляют интерес пути поступления иммуноглобулинов (источники ликворных антител). Появление антител в ликворе возможно двумя путями: интратекальный синтез клетками местной иммунной системы мозга или проникновение из сыворотки крови при дисфункциях ГЭБ. Важно, что при отсутствии иммуноглобулинов в крови, обнаруживается высокий уровень их в СМЖ, то есть дефект В-клеток крови и костного мозга не затрагивает иммунную систему ЦНС [118, 145, 237]. Помимо синтеза иммуноглобулинов в СМЖ, возможен синтез и нейротрансмиттеров непосредственно клетками СМЖ [145].

В регуляции функций организма при участии СМЖ важную роль играют простагландины как центрального, так и периферического происхождения. Они являются модуляторами гормональной активности, а также могут воспроизводить эффекты аденогипофизарных гормонов. При введении Pg Е2 в желудочки мозга овариэктомированным крысам содержание пролактина в крови возрастало в 15 раз. Этот эффект опосредован через гипоталамо-гипофизарную систему, так как при внутривенном введении простагландины не увеличивают секрецию пролактина [450].

Таким образом, к настоящему времени выполнено довольно большое число исследований, позволяющих оценить значение ликвора как среды, участвующей в нейроэндокринной регуляции.

Иммунология СМЖ в контексте данного обзора должна быть рассмотрена в связи с наличием обширных взаимосвязей между эндокринной и иммунной системами. В последние годы новые направления науки на стыке неврологии, психиатрии, иммунологии и эндокринологии – нейроиммунология и психонейроиммунология получили мощное развитие [223, 517, 518]. Проблеме целостности организма в биологии и современной клинической медицине уделяется большое внимание. Анализ работы сложных



49

саморегулирующихся систем в качестве некоего интегрирующего начала организма широко изучается эндокринологами, нейрофизиологами, невропатологами, психиатрами и иммунологами. На стыке наук зародилась концепция существования в организме единой нейроиммуноэндокринной системы. Нервная и иммунная системы демонстрируют многочисленные аналогии: сходство функциональной организации, наличие центральных и периферических структур регуляции, возможности памяти, присутствие на клетках обеих систем одинаковых антигенных маркеров, наличие ряда иммунных эффектов у медиаторов нервной системы и наоборот, общая ведущая роль гипоталамуса. Выявление множества путей гипоталамо-гипофизарной иммуномодуляции, подход к тимусу как к части гипоталамо-гипофизарно-тимусной оси, изучение роли опиоидов, нейротрансмиттеров, полипептидов, на уровне которых замыкается обратная связь от иммуноцитов на регуляторные центры гипоталамуса, привело к пониманию того, что существует строго детерминированная циркуляция информации между иммунной, нервной и эндокринной системами, что эти системы нельзя разделить морфологически, биохимически и функционально [8, 222, 223]. В.В. Абрамов (1991), на основании собственных исследований и со ссылкой на работы J.E. Merril et al. (1987), Wekerle H. et al. (1987), Hughes C. et al. (1988), Reiber H. et al. (1988), S. Gordon et al. (1993), сообщает о возможности проникновения в ЦНС через ГЭБ иммунокомпетентных клеток с последующей модуляцией функционального состояния ряда нервных структур. На ранних этапах онтогенеза существует две встречные волны миграции клеток: клетки нейроэктодермы попадают в различные органы и ткани, а клетки крови в паренхиму развивающегося мозга. СМЖ и структурам ГЭБ в осуществлении и регуляции этого процесса принадлежит первостепенное значение. А.А. Старченко (2001) на основании собственных клинических исследований и примеров исторических открытий высказывает предположение о перспективах клинической медицины в целом, а также отдельных ее отраслей в будущем при изучении психо-нейро-иммуно-эндокринных связей целостного организма.

Этиопатогенез неопластического процесса в ЦНС и на периферии с современных позиций также связывают с



50

дезинтеграцией нервной, иммунной и эндокринной составляющих единой регуляторной системы. О роли СМЖ и особого иммунного статуса мозга в противоопухолевой защите организма свидетельствует тот факт, что опухоли, находящиеся в относительно иммунологически привилегированном месте организма редко возникают, редко метастазируют, не вызывают раковой кахексии (их рост сдержан). Анатомические особенности строения микроциркуляторного русла ЦНС, в частности, отсутствие лимфатических капилляров, также являются одной из причин высокой онкорезистентности гоовного и спинного мозга. Наличие в СМЖ иммунного барьера позволяет использовать опухоли ЦНС в качестве модели исследования эффектов местных иммунных процессов на онкогенез. [144, 238]. На основании данных фактов, большое значение уделяется изучению состава СМЖ с точки зрения ее участия в противоопухолевых реакциях. Иммунобиохимические изменения СМЖ при опухолях мозга также представляют большой интерес, их обозначают термином «иммунобиохимический неопластический синдром» [134, 144, 154, 222, 445, 518]. Саногенетическая направленность реакций местной иммунной системы СМЖ обусловлена наличием достаточных адаптивных ресурсов. На развитие мощной иммунной реакции в СМЖ указывают авторы, установившие наличие клеточно-гуморальной противоопухолевой кооперации при развитии новообразовнаий головного мозга, в чем видна перспектива решения проблемы терапии [223]. На основании вышесказанного сформулирована теория приоритета нарушения центрального звена регуляции в патогенезе злокачественных опухолей, а также приоритета центрального звена противоопухолевой защиты в норме. Ликвору принадлежит основная защитная роль как среде, содержащей гуморальные и клеточные иммунные агенты.

Развитие внутричерепного инфекционного процесса также связано с истощением защитных факторов СМЖ. По мере развития реакции саногенеза, выражающейся в увеличении интратекального синтеза Ig G достигается санация инфекционного очага [77, 222].

Итак, интегрированные в единый блок нервная, эндокринная и иммунная системы определяют важнейшие структурно-функциональные параметры жизнедеятельности организма. Это



51

«стержень», основа существования организма, его адаптационных возможностей.

Большой интерес представляет функциональная асимметрия нейроиммуноэндокринной системы, которая, в свою очередь, обусловливает структурную и функциональную асимметрию ликворной системы. Вопросы симметрии и асимметрии в науке анализируются часто. Общеизвестно, что асимметрия головного мозга проявляется в том, что полушария играют разную роль в модулировании эмоционального поведения, формировании памяти, при адаптации; левое полушарие ответственно за аналитическое решение задач, правое – за образное. Нобелевский лауреат Л. Сперри доказал, что «Каждое полушарие обладает собственными памятью и опытом познания, которые недоступны для воспроизведения другим полушарием». В контралатеральных участках ЦНС установлено неодинаковое содержание медиаторов, нейрогормонов, нейропептидов, а также рецепторов к ним [188]. Описана роль наследственных, внутренних (половые гормоны) и внешних (погодных, геомагнитных, гравитационных) факторов, а также цветовых гамм, латерализованных зрительных раздражителей в возникновении функциональной асимметрии головного мозга. Половой диморфизм межполушарной асимметрии связан с пре- и постнатальным влиянием половых гормонов [241]. Таким образом, факторы функциональной асимметрии мозга можно подразделить на нейрофизиологические, генетические, возрастные (онтогенетические), гормональные, средовые, эволюционные, социальные. При этом воздействие и взаимодействие их очень сложно, в связи с чем, неверно говорить о примате влияния одних факторов над другими [69]. Проблема функциональной асимметрии является комплексным объектом для исследования ряда нейронаук – нейроанатомии, физиологии, психологии, лингвистики [1, 244]. Создание теории стало возможным лишь при междисциплинарном подходе. Анатомия и гистология изучают морфологическую основу асимметрии, являющуюся структурным базисом функциональных отличий, на изучении которых сконцентрированы другие науки. Было сформулировано определение индивидуального профиля функциональной асимметрии, под которым понимается присущее каждому конкретному субъекту определенное сочетание



52

функциональных асимметрий тех или иных структур регуляторной системы и органов-мишеней. Электрофизиологическую и нейрохимическую асимметрию мозга поддерживает афферентная информация от периферических органов, например воздействия со стороны иммунной системы, локализация плаценты с правой или левой стороны способны изменить параметры функционирования асимметрии головного мозга.

Поскольку нервная, иммунная и эндокринная системы функционируют в виде единого блока, было высказано и доказано предположение об асимметрии иммунной и эндокринной систем. Так, клетки красного костного мозга из левой бедренной кости и клетки левой доли тимуса пролиферативно более активны, чем аналогичные элементы противоположной стороны. При введении клеток разных долей тимуса, обладающих различной активностью в регуляции гуморального иммунного ответа, эта активность зависит от доминантности полушария головного мозга доноров, от которых были получены клетки, а также от того, в организм каких реципиентов они попали – лево- либо правополушарных [244].

Получены данные также о функциональной асимметрии всех звеньев эндокринной системы: не только правые и левые парные эндокринные железы асимметричны, но и оппозитные доли непарных желез внутренней секреции обладают различной функциональной активностью [244]. Так, масса левых надпочечников у крыс несколько больше массы правых, однако, правые надпочечники более активно секретируют кортикостерон.

Известно множество данных, свидетельствующих не только о временной, но и о пространственной согласованности предгестационных и гестационных процессов, каждый из которых детерминирован генетически и может быть реализован только в континууме индивидуального латерального фенотипа [28, 34, 130, 138, 206, 243]. Координатором этих процессов становится нервная система, важнейшим принципом текущей функциональной организации которой является доминанта. Принцип доминанты и смены функциональных систем отчетливо проявляется, например, в периодичности рефлекторных нейрогуморальных процессов в репродуктивной системе самок млекопитающих. Морфологическая основа сложной рефлекторной дуги постоянна: на периферии – яичники и матка, в центре – структуры лимбической системы,



53

гипоталамус, гипофиз. На всех уровнях у млекопитающих они продублированы и функционально полярны (2 яичника, 2 функционально неоднородные половины матки, 2 полушария мозга). Гестационная доминанта человека является однополушарной, однако у многоплодных животных асимметрия выявляется при существенном градиенте числа лево-и право-локализованных плодов, что является эволюционным предвестником односторонней доминанты человека.

Нейроанатомические и нейрофизиологические особенности асимметрии полушарий головного мозга имеют большое значение и в условиях патологии, что определяет полиморфизм и гетерогенность синдромов при латерализованном церебральном поражении, а также обуславливает появление в СМЖ фактора позиционной асимметрии. При введении СМЖ больного с двигательными нарушениями у здорового реципиента возникают нарушения аналогичные таковым у животного донора с совпадением стороны расстройств. [173, 49]. С тонким химическим составом СМЖ связан также феномен «спинальной памяти» – это перенос обученного состояния доноров необученным реципиентам СМЖ, где действующим началом оказывались регуляторные пептиды, с их помощью можно перенести локальные функциональные перестройки, состояние аналгезии, импритинговое обучение, условные пищевые рефлексы [45-48, 208]. В этих работах за основу функциональной асимметрии принята химическая асимметрия мозга. При одностороннем инсульте в области коры мозга в СМЖ содержится информация о месте поражения и если от такого животного перелить ликвор здоровой особи, у последней на той же стороне разовьется инсульт. Нейропептиды – носители этой информации обладают высокой специфичностью: одни сообщают о поражении правой стороны, другие – левой. Большинство авторов согласны с физической теорией индуцирования асимметрии организмов всех уровней развития, объясняя �аппадато�ческое и филогенетическое развитие асимметрии взаимодействием биологических объектов с электромагнитным излучением, первоосновой в данном случае является поляризация молекул воды, формирование третичной структуры регуляторных белков в составе жидких сред организма, в частности ликвора. При повышении уровня организации живых



54

организмов все большее значение в формировании асимметрии принадлежит внутренним факторам, но во взаимодействии с факторами окружающей среды. У взрослых млекопитающих и человека функциональная асимметрия приобретает относительно стабильный характер.

В опытах при хроническом раздражении седалищного нерва кроликов наблюдали асимметричные изменения веса парных эндокринных желез. По мнению авторов, механизм возникновения этой асимметрии состоит в неравномерном прямом нейрогенном влиянии на структуру органов или их частей, приводящим к неодинаковой их чувствительности к гормонам и медиаторам и к неодинаковой утилизации ими питательных веществ, а также к асимметричным изменениям сосудистого тонуса желез и их кровоснабжения [236]. Введение СМЖ практически не оказывало влияния на возникающую после перерезки нерва асимметрию показателей веса парных эндокринных органов и не препятствовало развитию асимметрии.

Таким образом, нервная, эндокринная и иммунная системы асимметричны по целому ряду морфологических и функциональных параметров, причем асимметричны как «по отдельности», так и в составе единого блока. Явление функциональной асимметрии выявлено в норме, патологии и при экспериментальных воздействиях. Учет морфо-функциональной асимметрии – классический подход к изучению регуляторных систем, получивший мощное развитие в настоящее время. Впервые асимметричные эффекты СМЖ припаренетральном ее введении, на органы нейроэндокринной системы описал в своих работах В.Г. Топало., ученик профессора Ткача В.В [236]. Данное направление весьма перспективно.

1.4.Технология получения и обработки ликвора

как исходного сырья для произвоства биогенных препаратов

По данным литературы нам известны два способа получения препарата путем обработки прижизненно полученной ксеногенной спинномозговой жидкости крупного рогатого скота. Первый способ



55

заключался в стерилизации ликвора путем проведения через бактерицидные фильтры Шамберлана, а полученный фильтрат запаивался в стеклянные ампулы и хранился в холодильнике при t +2ºC; +4ºC. Такой способ обработки позволил сохранять биопрепарат из ликвора от одной недели до шести месяцев и более (1-1,5 года) [242].

Другой способ получения препарата состоял в том, что прижизненно полученная ксеногенная спинномозговая жидкость от стельных и нестельных коров-доноров подвергалась термической обработке путем автоклавирования или кипячения в течение 15-20 минут. Годность препарата, расфасованного в стеклянные ампулы, сохранялась около двух лет [10]. Описанные препараты не нашли широкого применения в связи с тем, что технология их приготовления была несовершенной, так как, проведение через фильтры не обеспечивало надежной стерильности, а автоклавирование и кипячении приводило к потере лечебных свойств ликвора; сроки хранения полученных препаратов были ограничены.

Предложенная нами технология получения биологического препарата предусматривает многоступенчатый процесс обработки ликвора, который включает в себя: экологическую экспертизу сырья, криоконсервацию с неоднократным замораживанием и размораживанием ликвора, γ-стерилизацию и проведение препарата через бактериальные фильтры «Милипор», центрифугирование. Данные методы обработки ксеногенной спинномозговой жидкости, с нашей точки зрения, являются наиболее обоснованными, так как предусматривают надежный контроль поступающего исходного сырья, обеспечивают снижение антигенности и удаление балластных белков ликвора, полную стерильность и сохранение биологических свойств препарата.

В качестве исходного сырья в своих исследованиях для получения препарата мы использовали ликвор коров, что связано с определенными анатомическими особенностями животных, относительно несложной методикой забора жидкости, возможностью получать ликвор в практически неограниченном количестве, а также значительным сходством состава ликвора коров с цереброспинальной жидкостью человека [242].



56

Очень важным является то, что мы использовали для производства биопрепарата только прижизненно полученную ксеногенную спинномозговую жидкость. Для лечения больных ранее получали спинномозговую жидкость от крупного рогатого скота после оглушения животного электрическим током или молотом [181]. При оглушении животных доноров электрическим током она приобретает свойства антигенности и анафилактогенности. Непригодность постмортального ликвора для ликворотрансфузий объясняется значительными сдвигами в его составе, когда многие БАВ вследствие процессов нейтрализации и распада либо – находятся в нем в незких концентрациях, либо не определяются вообще, а нарушения целостности ГЭБ приводит к появлению в нем большого количества веществ белковой природы и форменных элементов крови [87].

Исследуя спинномозговую жидкость животных в агональном состоянии и ликвор человека после смерти, было установлено, что чем дольше продолжается агония, тем больше увеличивается содержание в спинномозговой жидкости сахара и молочной кислоты. В качественно ином состоянии находится ликвор уже через несколько минут после смерти. Вследствие ослабления и разрушения гематоэнцефалического барьера в спинномозговой жидкости происходит сдвиг ионного состава, в ней начинают появляться поступающие из крови и тканей белки, повышается общее количество белка, меняется состав белковых фракций, резко увеличивается количество клеток, меняется их состав.

Такой способ получения СМЖ рекомендован быть не может ввиду того, что постмортально, в агональном или шоковом состоянии животного-донора состав и свойства спинномозговой жидкости резко меняются, приобретая токсические и аллергизирующие свойства. Все это делает спинномозговую жидкость непригодной для дальнейших исследований [242]. Несомненный интерес представляет то, что прижизненно взятая спинномозговая жидкость крупного рогатого скота не обладает групповыми и видовыми особенностями, что дает возможность проводить ликворотрансфузии от одного вида к другому [172].



57

Способ консервирования прижизненно полученной ксеногенной спинномозговой жидкости крупного рогатого скота при различных режимах низких температур впервые был разработан в Крымском государственном медицинском университете имени С.И. Георгиевского и использован при выполнении научных работ и кандидатских диссертаций [39, 207, 234]. Прижизненное взятие исходного лекарственного сырья производили на донорских госплемхоза «Широкое» Симферопо-льского района и в научно-производственном объединении «Элита» Красногвардейского района АР Крым, где ветеринарно-санитарный надзор и зоотехнические условия содержания животных

находились на должном уровне. Спинно-моговую жидкость получали от лактирующих коров крас-ной молочной породы.

Был сконструирован специальнй станок для прижизненного получения ликвора коров и индиви-дуальной фиксации живот-ного в положении, удобном для него и безопасном для оператора. Рисунок 1.4.1 Станок для прижизненного получения спинномозговой жидкости

Станок предназначался для индивидуальной фикса-ции крупного рогатого скота старше 13-месячного возраста и взрослых коров с

массой тела от 350 до 800 кг с целью прижизненного получения СМЖ, которая использовалась для дальнейших



58

ксеноликворологических исследований. Основу станка составляет рама, представляющая собой сварную конструкцию из стального уголка и вертикальных стоек, служащих для крепления механических деталей и узлов, обеспечивающих усиление прочности станка. В исходном положении фиксационный станок представляет собой коридор, открытый с торцов, что дает возможность животному-донору свободно входить в него.

Станок оснащен подвижным сиденьем для оператора, производящего пункцию и столиком для размещения инструментов и материалов, необходимых для прижизненного забора ксеногенной спинномозговой жидкости крупного рогатого скота (коров); станок оснащен приспособлением для смыва испражнений в канализационный сток помещения. В комплект станка входит прибор «электропастух» для подгона животных.

Станок устанавливается стационарно в закрытых помещениях (фермах, животноводческих хозяйствах, бойнях, мясокомбинатах, а также в лабораториях-вивариях, научно-исследовательских институтах), где параметры соответствуют нормам технологического проектирования ветеринарно-сельскохозяйственных предприятий. Станок предназначен для круглогодичного использования во всех климатических зонах Украины.

Из существующих способов получения ликвора (люмбального, цистернального и вентрикулярного) мы остановили свой выбор на цистернальном (субокципитальном). Предпочтительно производить забор ликвора путем субокципитальной пункции, так как наиболее высокая концентрация веществ, обладающихфизиологической активностью, определяется в цистернальном ликворе, по сравнению с люмбальным, где происходит снижение их содержания и наблюдается обменная инактивация определенного количества ценных, в терапевтическом отношении, веществ [242].

Между продолговатым мозгом и мозжечком образуется обширное подпаутинное пространство или, так называемая, большая цистерна мозга, наполненная ликвором. Длина, глубина и емкость цистерны у различных животных отличаются.



59

В зависимости от возраста и массы тела животного расстояние от кожи до большой цистерны мозга (а следовательно, и глубина вкола иглы)будет различным. У крупного рогатого скота это расстояние колеблется в пределах 7-12 см. Во избежание повреждений продолговатого и спинного мозга при пункции мы пользовались таблицей 1.4.1, по которой учитывалась глубина введения иглы в зависимости от окружности шеи животного [240].

Таблица 1.4.1

Глубина введения иглы у крупного рогатого скота

Окружность шеи (см)

Глубина прокола

(см)



(см)



(см) 50 4,0-4,1 62 6,0-6,2 76 7,3-7,4 52 4,2-4,3 64 6,2-6,5 79 7,4-7,6 54 4,3-4,4 65 6,5-6,6 81 7,6-7,7 56 4,5-4,8 67 6,6-6,8 84 7,7-7,9 58 5,1-5,5 70 6,9-7,0 87 7,9-8,0 60 5,3-5,8 73 7,0-7,2 90 8,0-8,1 97 8,0-8,2

Для субокципитальной пункции коров применялись стандартные иглы Бира. Забор ликвора осуществлялся ветврачом, специально, обученным этой технике и 2-3 помощьниками. Корову-донора ставили в станок и фиксировали.

Шерсть на затылочной области в верхней части шеи коровы выбривали, кожу обрабатывали спиртом и 10% раствором йода, после чего иглу вводили по средней линии строго перпендикулярно поверхности кожи. При большом сопротивлении игла проходила последовательно кожу, подкожную клетчатку, мощный слой мышц, выйную связку, атланто-затылочную мембрану и проникала в большую (заднюю) цистерну мозга, что ощущалось как «провал» в свободную полость. Из иглы извлекался мандрен и при появлении СМЖ к канюле иглы подключали систему для прижизненного извлечения ликвора у млекопитающих животных.



60

Рисунок 1.4.2 Полузакрытая система для прижизненного извлечения ликвора крупного рогатого скота.

Предложенная система отличается простотой устройства, надежностью в работе, удобностью и позволяет производить массовый забор спинномозговой жидкости в достаточно больших количествах от одного и того же донора в течение нескольких лет без вредных последствий для животного. Перед забором ликвора проводили визуальный осмотр всей системы: проверяли герметичность вакуумного резервуара (2) и вакуумного шланга (4), а также стеклянного флакона (7). Открытую часть резиновой пробки флакона обрабатывали 10% раствором йода. Резиновую пробку флакона прокалывали иглами Дюфо (6, 9). Флакон – приемник СМЖ, с введенными в него иглами Дюфо, фиксировался на стойке вверх горловиной. Медицинские зажимы накладывали на шланги (5, 8). Вакуумным насосом (3), легко и очень медленно создавали отрицательное давление (0,1-0,2 атм.) (1), после чего снимали зажим с вакуумного шланга (5). Иглой Бира (10) производили субокципиталную пункцию, мандрен извлекали и при появлении СМЖ к канюле иглы присоединяли вакуумный шланг (8) системы и снимали зажим. За поступлением и количеством ликвора наблюдали через стеклянное окно (11) и по градуировке флакона. Ксеногенная спинномозговая жидкость поступала в стерильные стеклянные флаконы емкостью 250 мл. ликвор



61

выбраковывался, если при взятии, визуально, жидкость была мутная или имелась примесь крови. От одного животного-донора получали 100-150 мл спинномозговой жидкости, в зависимости от упитанности и возраста животного. После взятия ликвора пробки флакона обрабатывались 10% раствором йода и коллодием, колпачки покрывались металлексом. Весь процесс получения спинномозговой жидкости проходил в стерильных условиях. Посуда, инструментарий, перевязочный материал, вакуумные шланги, иглы обрабатывали согласно общепринятым правилам асептики в хирургии. При последующем заборе ликвора процесс повторялся в той же последовательности.

Значительно упрощает и ускоряет забор ксеногенной СМЖ использование нами стерильных одноразовых стандартных систем ПК-11-01 вместо вакуумного шланга (8), иглы Дюфо (9) и стеклянного окна (11). Преимущество предложенного нами забора состоит в том, что отпадает необходимость в повторной стерилизации системы, это позволяет быстро производить массовый забор ликвора со строгим соблюдением правил асептики, так как система использовалась у животного однократно.

Прозрачный материал всех элементов системы и зажим давали возможность визуально быстро контролировать качество и скорость поступления жидкости во флакон и при появлении примеси крови позволял своевременно прекратить поступление ликвора в приемник. Количество спинномозговой жидкости у одной особи крупного рогатого скота составляет 300-320 мл. Ликвор коров бесцветен и визуально не отличается от ликвора человека. Кроме того, он приближается к последнему по своему морфологическому составу, по биохимическим и физико-химическим константам. Спинномозговая жидкость, полученная при люмбальной пункции, в норме прозрачна, бесцветна, она имеет постоянный удельный вес 1,006-1,007 (удельный вес ликвора из желудочков головного мозга – 1,002-1,004). Вязкость СМЖ в норме колеблется от 1,01 до 1,06 спз. Спинномозговая жидкость имеет слабощелочную среду (pH 7,4-7,6). Длительное хранение ликвора вне организма при комнатной температуре приводит к постепенному повышению его pH.



62

Прижизненно полученную спинномозговую жидкость на донорских пунктах подвергали консервированию с использованием различных технологических цепочек.

Первый вариант. Флаконы с ксеногенной спинномозговой жидкостью помещали в специальные контейнеры, предназначенные для транспортировки крови и доставляли на Крымскую республиканскую станцию переливания крови (КРСПК), где замораживали в холодильниках типа при t -40ºC; -70ºC и хранили до 7 дней и более. Целью данного способа консервации являлось стемление сохранить по возможности максимальное количество БАВ ликвора. При низких температурах физиологические процессы в клетках и жидкостях ингибируются, происходит анабиоз, витрификация [229].

Второй вариант. На донорских пунктах в специальной комнате ликвор из стеклянных флаконов расфасовывали в стерильные алюминиевые тубы емкостью до 200 мл, которые приобретали на станции искусственного осеменения животных, где они используются для хранения семени животных в криоконсервированном состоянии. Спинномозговую жидкость в тубах консервировали сверхбыстрым замораживанием при t -196ºC путем погружения в сосуды Дюара-311 или СДС-5 с жидким азотоми направляли на КРСПК.

Третий вариант. На донорских пунктах исходное лекарственное сырье поступало в стерильные пластикатные системы ПК-11-01 для забора крови и подвергалось в течение 2 минут замораживанию путем погружения в ванну с жидким азотом, после чего переносили его в сосуды Дюара-31 или СДС-5 с жидким азотом при t -196ºC и отправляли на КРСПК.

Таким образом, были разработаны технические регламенты прижизненного получения исходного лекарственного сырья, его криоконсервирования при различных режимах низких температур. Был создан криобанк ксеногенной спинномозговой жидкости для получения биопрепарата.

Часть ликвора брали из холодильников и оттаивали его при комнатной температуре в течение 24 часов. Размороженный ликвор подвергался экологической экспертизе в КРСПК, в Крымской РСЭС и в Крымской ветеринарной лаборатории. Определяли:



63

1) мощность экспозиционной дозы внешнего γ-излучения, определялась поверхностная радиоактивная загрязненность, суммарная удельная активность β-излучающих нуклидов, радионуклидный состав, содержание цезия-137;

2) содержание солей тяжелых металлов, ядохимикатов, гербицидов, пестицидов, фунгицидов, нитратов, нитритов;

3) содержание антибиотиков: пенициллина, стрептомицина, тетрациклина, гризина;

4) проводили реакции: RW, ВИЧ-1, ВИЧ-2, на австралийский антиген, РИД на нейролейкоз.

После получения отрицательного результата экологической экспертизы, КСМЖ в замороженном состоянии направляли в Белгород-Днестровский завод медицинских изделий Одесской области для γ-стерилизации, которую проводили в транспортной таре в контейнерах на промышленной γ-установке «Стерилизатор-3» в течение 3 часов при экспозиции 1,5 Мрад. Часть ксеногенной СМЖ в контейнерах направляли в Институт биофизики МЗ СССР (г. Москва), где ее подвергали γ-стерилизации (2,5 Мрад) на аппарате ЭГО-2. При таком режиме стернилизации происходит обезвреживание бактерий, вирусов, опухолевых клеток, грибковых мицелл, лейкозных бластов и актиномикозных мицелл при сохранении биологической полноценности ликвора. В основу γ-стерилизации легли положения, разработанные рядом авторов [239]. После получения от завода заключения о стерильности ксеногенной спинномозговой жидкости, ее в контейнерах доставляли на КРСПК, где сохраняли в криоконсервированном состоянии: в низкотемпературных холодильниках при t -40ºC; -70ºC. При таком процессе происходит криопреципитация исходного сырья и снижение его антигенных свойств.

По истечении 7-10 дней ксеногенную СМЖ извлекали и размораживали при комнатной температуре в течение 24часов. После разморозки ликвор подвергали центрифугирванию в рефрижераторной центрифуге типа РС-6 или К-70 в течение 30 минут при 1800 об/мин. После центрифугирования сырье передавали в бокс для отделения центрифугата от осадка с соблюдением правил асептики и антисептики. Стерильный центрифугат повторно подвергался замораживанию в низкотемпературном холодильнике типа при t -70ºC. Через 7 дней



64

центрифугат вновь повторно подвергался оттаиванию при комнатной температуре в течение 24 часов. Быстрое замораживание нарушает биохимические и биофизические процессы в клетках, что приводит к потере сенсибилизирующих свойств [229]. При неоднократном замораживании и оттаивании ликвора происходит депротеинизация, аутолизирование, самоощелачивание и снятие общей сенсибилизации путем распада крупных биополимеров на низкомолекулярные.

Затем центрифугат фильтровали через стерилизующие фильтры «Милипор» (номинальный диаметр пор 0,8; 0,45; 0,22 мкм) при давлении 0,2-0,4 атм. Гамма-стерилизация и вторичная стерилизация через фильтры «Милипор» не снижает биологической активности ликвора коров [183]. Стерильный фильтрат (ликвор, проведенный через фильтры «Милипор») разливали в стеклянные ампулы по 2; 5; 10 мл и в стеклянные флаконы по 20; 50; 100; 150; 250; 500 мл. Проводили бакконтроль на стерильность. Осуществляли биологический контроль препарата на пирогенность, токсичность, аллергенность на кроликах, морских свинках и белых мышах. Определяли физико-химические показатели: цвет, прозрачность, запах, растворимость в воде, в органических растворителях, преломляемость, pH, количество белка, стойкость препарата при хранении, условия и срок хранения. Готовый перпарат этикировали, укупоривали в картонные коробки или специальную тару. Биопрепарат хранили при температуре +20ºC, в защищенном от света месте. Срок годности – 3 года.

В отличие от вышеуказанных исследователей, нами впервые была разработана и обоснована технология получения биологического препарата на основе спинномозговой жидкости лактирующих коров, включающая в себя целую цепочку технологических процессов:

1) в качестве животных-доноров впервые использовали только лактирующих коров, ликвор которых содержит максимальный спектр биологически активных веществ;

2) для прижизненного забора ксеногенной спинномозговой жидкости использовали пластиковые системы ПК-11-01, предназначенные для консервирования крови; преимущество их состоит в том, что спинномозговая жидкость поступает непосредственно в стерильный пластикатный мешок (емкостью 500



65

мл), что исключает необходимость производить разлив во флаконы и алюминиевые тубы; при сверхбыстром глубоком замораживании и дальнейшем хранении в сосудах Дюара с жидким азотом пластикатный мешок с СМЖ не подвергался разрывам, в отличие от стеклянных флаконов и алюминиевых туб;

3) γ-стерилизации подвергали исходное лекарственное сырье – ксеногенную спинномозговую жидкость, в отличие от других исследователей, которые проводили γ-стерилизацию препарата после проведения спинномозговой жидкости через фильтры «Милипор» в готовом виде (флаконы и ампулы); такой метод не обеспечивал полной стерильности, часто наблюдались помутнение ликвора, выпадение осадка, хлопьев и т.д.;

4) впервые проводили экологическую экспертизу ксеногенной спинномозговой жидкости крупного скота на содержание радионуклидов, солей тяжелых металлов, ядохимикатов, пестицидов, гербицидов, фунгицидов, нитратов и нитритов, определялось содержание антибиотиков (пенициллина, стрептомицина, тетрациклина, гризина), проводилась реакция на ВИЧ-1, ВИЧ-2, австралийский антиген, РИД на нейролейкоз;

5) применили трехкратное замораживание и трехкратное оттаивание с целью снижения антигенных свойств ксеногенного ликвора и двукратное центрифугирование с целью удаления балластных веществ;

6) предложили вторичную стерилизацию ксеногенной спинномозговой жидкости путем ее проведения через фильтры «Милипор» (первичная стерилизация – радиационная). Такой способ технологической обработки спинномозговой жидкости крупного рогатого скота гарантирует полную стерильность препарата в течение 3 лет и более, так как за этот период не наблюдалось бактериальной, микоплазменной, грибковой и вирусной контаминации и не снижалась его биологическая активность.

Поскольку требования низкой токсичности имеют большое клиническое значение, нами были проведены комплексные исследования ксеногенной спинномозговой жидкости по выявлению возможных тератогенных и эмбриотоксических свойств. Полученные нами данные показали, что ликвор не обладает вышеуказанными побочными действиями [175].



66

Таким образом, нами был получен биологический препарат, представляющий собой фильтрат из прижизненно взятой криоконсервированной γ-стерилизованной спинномозговой жидкости крупного рогатого скота (лактирующих коров), который использовали для проведения дальнейших экспериментальных исследований.

Предложенная технология получения, последовательной обработки (криоконсервация, γ-стерилизация, фильтрация) и хранения ксеногенной спинномозговой жидкости отличается относительной простотой, не требующей дорогостоящей аппаратуры и создания дополнительных специализированных служб, а сырьевая база получения исходного лекарственного сырья является доступной, экологически чистой, с возможностью многократного использования животных-доноров. В связи с этим возникает возможность создания в перспективе специализированной ксеноликворологической службы (центра) с пунктами прижизненного забора СМЖ крупного рогатого скота в животноводческих хозяйствах и на мясокомбинатах с последующей ее обработкой и хранением на базе уже существующих станций переливания крови. Это позволяет создать криобанк ксеногенной спинномозговой жидкости крупного рогатого скота с последующим выделением из ликвора биологически активных веществ и возможностью получения новых биопрепаратов для здравоохранения, ветеринарной медицины и животноводства с учетом потребностей не только Украины, но и других стран.

1.5. Строение и функциональное значение

гематоэнцефалического барьера, его роль в регуляции состава спинномозговой жидкости, понятие о

«гуморальном рефлексе»

Гематоэнцефалический барьер. Нигде зависимость от постоянства внутренней среды так не выражена, как в мозге. В других органах внеклеточная концентрация гормонов, ионов, аминокислот подвержена частым небольшим изменениям. Если бы такие изменения происходили в ЦНС, это сопровождалось бы неконтролируемой активностью нейронов. Надежную изоляцию



67

мозга от колеблющихся изменений состава крови осуществляют системы неспецифических барьеров. Существует также специфический иммунный барьер мозга, представленный автономной системой иммунокомпетентных клеток [145]. Различные авторы выделяли несколько вариантов неспецифических тканевых защитных механизмов мозга. Термин гематоэнцефалический барьер предложили Эрлих, Левандовский, Штерн, термин гематоликворный барьер – Вальтер, Шпатц, Кафка, плексо-менингеальный барьер – Монаков, центральный нервный барьер – Шамбуров, защитные механизмы ЦНС – Фридман [248].

В настоящее время доминирует представление о множественности барьерных механизмов в ЦНC. Большинство современных авторов описывают три барьерные структуры ЦНС. 1) Гематоэнцефалический барьер, он включает три компонента: двухмембранный слой эндотелиоцитов, базальную мембрану капилляров, имеющую фибриллярные и клеточные (перициты) компоненты и астроцитарную муфту, покрывающую до 90% поверхности сосудов мозга. 2) Гематоликворный барьер (эндотелий капилляров и его базальная мембрана, перикапиллярное пространство, образованное соединительной тканью pia mater, базальная мембрана эпендимы и слой хориоидных эпендимных клеток). 3) Ликворномозговой барьер (pia mater, покрытая менинготелием, наружная пограничная глиальная мембрана из астроцитов). Ряд авторов называют ликворно-мозговой барьер ликворно-тканевым барьером, Г.Н. Крыжановский (1997) описывает еще глионевральный (глионейрональный) барьер. Иногда термин гематоэнцефалический барьер рассматривают как родовое, анатомо-физиологическое и историческое понятие внутри которого возможны и видовые термины типа гематоликворный, ликворномозговой барьеры, то есть описывают ГЭБ как собирательное понятие защитных механизмов мозга [222]. Хорошо изучены и описаны морфологические, физиологические и биохимические характеристики ГЭБ в норме [250]. Эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в месте контактов эндотелиальных клеток, глии с мембранами нейронов имеются уплотнения, непроницаемые для веществ с высокой молекулярной массой, которые являются одним из морфологических субстратов ГЭБ.



68

Большинство веществ проникают в СМЖ не между эндотелиоцитами, а сквозь них [266, 286, 462].

Изучение функции ГЭБ привело к открытию своеобразного антагонизма реакции центра и периферии. Выражается он в том, что ряд БАВ вызывает при непосредственном воздействии на нервные центры (непосредственно в СМЖ, в обход ГЭБ) реакцию организма, противоположную той, которую они вызывают при введении в общую циркуляцию. Такая реакция организма на одно и то же вещество имеет определенное значение для понимания регуляции физиологических процессов, в частности, ауторегуляции [98, 212]. Следует также учесть, что одни и те же БАВ могут синтезироваться в ЦНС и на периферии, выполняя различные функции [19]. Это имеет важное физиологическое значение и является основой для осуществления регуляторной функции ГЭБ [106, 210]. Так, мелатонин при подкожном и внутрибрюшинном введении не оказывает стимулирующего влияния на гипофиз, но при введении его в боковой желудочек стимулирующий эффект четко выражен. В гипофизотрофной зоне гипоталамуса не содержится чувствительных к мелатонину структур, стимулирующих функцию гипофизарно-надпочечниковой системы, так как при введении этого амина в боковой желудочек мозга на фоне деафферентации медиально-базального гипоталамуса активирующий эффект не проявляется [150]. Установлено также различие в эффектах мелатонина на цикл сон-бодрствование при внутрижелудочковом и внутривенном введении, что подтверждает теорию выработки мелатонина в виде двух порций – в кровь и в ликвор, для связывания с рецепторами мозга [105]. Увеличение или уменьшение содержания катехоламинов в ликворе 3-го желудочка оказывает влияние на миграцию и дифференцировку гормонпродуцирующих нейронов у крыс, на секрецию рилизинг-факторов и гормонов аденогипофиза (ЛГ, ФСГ, СТГ и пролактина); а изменение содержания серотонина влияет на секрецию ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ [52, 417]. Сдвиги в составе СМЖ вследствие интравентрикулярного введения нейромедиаторов вызывают изменения функционального состояния надпочечников, щитовидной и половых желез [167]. Эффекты от периферического введения этих БАВ отличаются от центральных эффектов, что



69

также подтверждает теорию антагонизма действия гормонов по обе стороны мозгового барьера.

Строение ГЭБ с некоторыми вариациями сохраняется во всех отделах головного мозга, кроме так называемых зон «недостаточности» ГЭБ, имеющих важное физиологическое значение. Они расположены в зонах, объединенных под названием перивентрикулярной (циркумвентрикулярной) области, максимально контактирующих с ликвором: в гипоталамусе вокруг нейросекркторных ядер, срединного возвышения, а также в области гипофиза, субфоникального органа, эпифиза. Это, так называемые, «окна мозга», имеющие больший доступ к гематогенным факторам [139]. Здесь под базальной мембраной имеются перикапиллярные пространства, а сам барьер обильно фенестрирован. В этих областях мозга выявляют нейроантитела, а БАВ проходят из крови в интерстициальную жидкость и наоборот, что обеспечивает активный обмен веществ между кровью и мозгом [72, 118, 145]. В этих участках имеется дефицит не только ГЭБ, но и глионейронального барьера. При введении в кровь витальных красок, они окрашивают участки мозга с высокопроницаемым барьером и сосудистое сплетение третьего желудочка, но не проникают в остальные отделы нервной системы. Соотношение окон и участков с ГЭБ по данным некоторых авторов 1:100 или 1: 5000 [139]. Около этих структур находятся ликворные карманы, замедляющие ток жидкости и способствующие увеличению концентрации и времени контакта БАВ с рецепторами [142]. В перивентрикулярных структурах возможна не только рецепция, но и синтез БАВ.

Современные исследования направлены на изучение процессов межклеточного взаимодействия в ГЭБ и объяснение функционирования разнородных элементов барьерных систем подобно единой клеточной мембране, играющей не только защитную, но и регуляторную роль [62].

Регуляторная функция СМЖ и структур ГЭБ, понятие о гуморальном рефлексе. В основе учения о нейрогуморальной регуляции лежат работы Штерн Л.С. Ликворная система выполняет следующие основные функции в обеспечении нейрогуморальной регуляции: 1) транспорт несвязанных гормонов периферических эндокринных желез из общей циркуляции в ликвор (через ГЭБ, в



70

основном в области хориоидного сплетения) и из него в гипоталамус и гипофиз; 2) поступление в ликвор гормонов из гипоталамуса, гипофиза, эпифиза с последующим влиянием на рецепторные образования мозга либо периферические железы-мишени (дополнительный путь из СМЖ в кровь) [142].

Таким образом, СМЖ является важным звеном в цепи гуморальных связей между ЦНС и периферией благодаря постоянному переходу в нее из общей циркуляции метаболитов, выделяемых различными органами. Как видно, ГЭБ, являясь регулятором состава СМЖ, играет в этом процессе важнейшую роль не только в отношении контроля перехода из крови в СМЖ различных веществ и защиты нервных центров от чуждых и вредных веществ, но и относительно регулирования перехода в кровь различных метаболитов нервных центров [262]. ГЭБ обладает удивительной пластичностью, благодаря которой возможно создание и сохранение динамического гомеостаза в ЦНС. ГЭБ морфофункционально представляет собой барьерно-транспортную систему, обладающую высокой селективной проницаемостью для различных веществ, при этом компоненты ГЭБ, функционируя как единое целое, сами обладают регуляторной функцией, влияя на проницаемость молекул физиологически активных веществ.

Роль мозга в гуморальной регуляции функций организма была впервые детально изучена Л.С. Штерн, она же разработала положение о гуморальном рефлексе: «Деятельность центральной нервной системы сопровождается образованием определенных веществ, которые, переходя в цереброспинальную жидкость… бесспорно оказывают влияние на функциональное состояние и деятельность отдельных участков центральной нервной системы, устанавливая таким образом координацию функций отдельных участков. Переходя в общую циркуляцию, эти же вещества могут оказывать непосредственное влияние на периферические органы и физиологические системы. Таким образом, мозг, помимо своей специфической функции как центр и источник нервных импульсов, регулирующих активность отдельных органов и систем, принимает участие, наравне с другими органами, своими метаболитами в регуляции и координации функций организма» [262].



71

Необходимым условием целевых гуморальных эффектов СМЖ, является существование специфических рецепторов в различных отделах ЦНС, главным образом, в перивентрикулярных структурах [142]. Возможность влияний на хеморецепторы через желудочковую систему обусловлена особенностями эмбриогенеза перивентрикулярных структур, клетки которых сродни эктодерме [194]. Наряду с рецепторами, в механизмах действиях БАВ, осуществляемых через ликвор, важную роль играют специальные ликвороконтактные образования. Разновидностью этих структур являются паукообразные клетки инфундибулярного кармана, относящиеся к таницитам. Они лишены эпендимы, контактируют с нейронами и с капиллярами портальных сосудов гипофиза. Благодаря этому осуществляется передача гуморальных сигналов нейронам и транспорт веществ из ликвора в портальную систему [142, 286, 414].

Суммируя вышеизложенное, следует сказать, что в ликворной системе существуют афферентный и эфферентный гуморальные потоки, осуществляющие центральную регуляцию, что было установлено Л.С. Штерн в начале 20-го века. Ликвор здесь играет роль посредника в цепи гуморальной регуляции функций (гуморального рефлекса), [98, 262]. Началом рефлекса являются рецепторы клеток, выстилающих внутреннюю поверхность пространств, содержащих СМЖ [236]. СМЖ, поступая в кровеносное русло в объеме 500-700 мл в сутки, осуществляет транспорт БАВ мозга ко всему организму и выполняет важную регуляторную функцию на периферии. Содержащиеся в СМЖ БАВ осуществляют гуморальную регуляцию функций органов ЦНС и всего организма, воздействую аутокринно, паракринно и дистантно, тем самым обеспечивая объединение нервного и гуморального звеньев регуляторной системы [116]. Находясь в оптимальных количествах в СМЖ, БАВ поддерживают на физиологическом уровне функциональную активность нейронов перивентрикулярных и других нервных структур, принимающих участие в регуляции всех витальных (вегетативных) функций, трофики, поведенческих и эмоциональных реакций, бодрствования и сна. Спинномозговая жидкость, фило-онтогенетически оказываясь посредником между центральными звеньями нервной и гуморальной систем, является



72

интегрирующей средой, воздействующей по типу нейро-эндокринных каскадных реакций [116].

Дальнейшие исследования роли БАВ в СМЖ открывают новые перспективы в изучении физиологии и патологии ЦНС. Широко распространена точка зрения R. Gullemin (1981) о важности изучения СМЖ для нейронаук «Если принять во внимание, что нынешние концепции нейрофизиологии и неврологии сложились без учета данных, полученных в последнее время, то можно думать, что будущее развитие этой области исследования окажется революционизирующим».

Существует множество данных о биологических свойствах СМЖ и ГЭБ, подчеркивающих их физиологическое значение.

Несомненна роль СМЖ в обеспечении процессов нейроонтогенеза. Наибольшей митотической активностью обладает именно перивентрикулярная область, наиболее тесно контактирующая с ликвором, являющаяся первичной неспецифической системой, матрицей, ответственной за этапное формообразование и созревание всех мозговых структур, а также отвечающая за процессы иммунореактивности и трофики [143, 216]. На стадии цефализации нервной трубки и формирования мозговых пузырей головной мозг практически полностью представлен перивентрикулярной областью – стенками мозговых пузырей. Известно, что перивентрикулярная область и эпендима, как ее часть, являющаяся основным субстратом ГЭБ, определяют состав ликвора, наполняя его «молекулярной информационной почтой», а мерцание ресничек эпендимоцитов обеспечивает передачу информации по гуморальному пути регуляции функций системном и организменном уровне [136]. Информация о составе СМЖ поступает также к центральным регуляторным образованиям, контролирующим гемодинамику. Так состав ликвора, изменение рН, наличие токсических продуктов также оказывает существенное влияние на интенсивность кровообращения головного мозга [140] и, соответственно, влияет на развитие ЦНС. Наличие в СМЖ БАВ, обладающих митогенной и трофической активностью, определяет ее специфическую роль в процессах роста и дифференцировки мозга, формирования функциональных систем организма в критические периоды развития двигательных, перцептивных, интеллектуально-речевых и коммуникативных функций ребенка [4, 129].



73

Помимо шишковидного тела, осуществляющего свои регуляторные хронобиологические эффекты посредством СМЖ, ряд иных образований срединной линии головного мозга, преимущественно перивентрикулярных структур, также относится к фотопериодической системе организма, тесно связанной с СМЖ. Супрахиазматические ядра гипоталамуса являются ведущими циркадианными осцилляторами. Реагируя на освещенность, они являются главными синхронизаторами для большинства эндогенных врожденных ритмов млекопитающих (локомоторная активность, пищевое, водное, половое поведение, температурная регуляция, цикл сон-бодрствование) Одновременно супрахиазматические ядра осуществляют синхронизирующее влияние на циркадианную ритмичность образования и секреции ряда гормонов гипофиза – кортикотропина, пролактина, гонадотропинов [191]. Это свидетельствует о роли СМЖ в регуляции биоритмов.

Значение ликвора для регуляции вегетативных функций и мозгового кровообращения определяется содержанием в нем биогенных аминов – медиаторов и других БАВ, необходимых для функционирования структур лимбико-ретикулярного комплекса [142]. Мозговые оболочки являются рецептивной зоной, запускающей вазорегуляторные механизмы, которые реализуются через симпатическую иннервацию, предохраняющие микроциркуляторное русло головного мозга от гемодинамических ударов и сохранении ГЭБ при резких колебаниях артериального давления. Энкефалины и эндорфины ликвора, содержащиеся в концентрации 10-11–10-5 моль/л, оказывают вазодилятаторное действие. Помимо эндогенных опиатов важное регуляторное влияние на диаметр сосудов головного мозга оказывают биоамины, кинины, ангиотензин, простагландины, ионы кальция, содержащиеся в СМЖ [162]. Известны данные о влиянии ликвора на гемодинамику. При введении катехоламинов и адреноблокаторов в центральный канал спинного мозга происходит изменение артериального давления. Описана и морфологическая организация структур в центрально-наружном секторе спинного мозга от эпендимного слоя до боковых рогов, имеющая все необходимые компоненты для рецепции состава ликвора и передачи информации к преганглионарным нейронам [136].



74

Ликвор, несомненно, участвует в поведенческих реакциях (смена сна и бодрствования, эмоциональные, стрессовые реакции, пищевое, половое поведение), реализующихся при помощи гормонов гипофиза и других эндокринных образований. В качестве примера можно привести данные о влиянии эстрадиола и пролактина, находящихся в ликворе, на лимбические структуры, регулирующие половое поведение [324, 491].

Показано, что находящиеся в СМЖ нейропептиды и белки в норме и при патологии (при нервных, в том числе нейрохирургических заболеваниях) оказывают нейротрофическое действие [6, 222, 236]. При парентеральном введении СМЖ также оказывает влияние на трофику органов и тканей всего организма. Это воздействие может происходить, с одной стороны, при прямом контакте с клетками за счет вовлечения БАВ в сложную цепь рефлекторных, эндокринных, обменных и нервных реакций, а с другой стороны, опосредованно путем изменения кровоснабжения и иннервации органов, обусловленных сдвигами в нейроэндокринной системе, передающей на рабочие органы сигналы, улучшающие трофику [6, 236]. При парентеральном введении СМЖ задерживает или предотвращает развитие нервнодистрофического процесса, улучшает состояние всего организма, а также снижает летальность подопытных животных на 10% [236].

СМЖ является важным звеном антиоксидантной составляющей мозга, которая инактивирует продукты свободно-радикального окисления, поступающие из мозга и крови [108]. Эти важные качества СМЖ угасают при дегенеративных и демиелинизирующих заболеваниях мозга [494]. Уменьшение емкости антиокислительной системы ликвора приводит к накоплению в нем БАВ, агрессивных по отношению к ткани мозга. Ликвор превращается в среду эндогенного вторичного повреждения. Изменение иммунохимических характеристик мембран нервной ткани в результате окислительных процессов приводит к появлению интратектальных антител к антигенам ЦНС и формированию аутоиммунного конфликта [108].

Бактерицидные свойства ликвора в норме выражены незначительно, хотя он и не является столь благоприятной средой для развития микроорганизмов как сыворотка крови вследствие



75

низкого содержания азотистых органических веществ, однако при воспалении (менингитах различного инфекционного происхождения) бактерицидные свойства ликвора против большого числа различных микроорганизмов резко возрастают [303].

Экспериментальные исследования, проводимые сотрудниками Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского, подразумевают введение СМЖ за ее естественный барьер, в кровь (на периферию). В этих условиях ликвор как носитель вышеперечисленных свойств и его эффекты на органы и ткани представляют большой научный и практический интерес.

В настоящем подразделе обобщены и проанализированы наиболее существенные факты и теории, которые могут быть положены в основу современных представлений о регуляторной функции СМЖ. К ним, прежде всего, относятся данные о содержании в ликворе различных БАВ, участвующих в нейрогуморальной регуляции. Непременным условием активной роли БАВ, поступающих в ликвор, являются доказательства существования двустороннего обмена веществ между ликвором и мозгом, наличия рецепторных структур перивентрикулярной области, чувствительных к медиаторам и гормонам. Все вышесказанное дает основание сделать вывод о несомненной роли ликворного звена в нейрогуморальной регуляции функций.

1.6. Спинномозговая жидкость как гуморальное звено регуляции иммунного гомеостаза организма

Современные представления о физиологической роли спинномозговой жидкости не ограничиваются лишь механической, защитной, выделительной и трофической функциями. Роль и физиологическое значение ликвора в организме охватывает сложные и комплексные механизмы над- и межсистемной регуляции, о чем свидетельствуют тяжелые нарушения при ликворрее. Наличие в спинномозговой жидкости широкого спектра биологически активных веществ различного происхождения (центрального и периферического), содержание которых



76

изменяется в зависимости от экзогенных и эндогенных факторов ставит вопрос о наличии регуляторной, иммунной функции ликвора, как гуморальной среды организма и, в первую очередь, центральной нервной системы [142, 242].

К сожалению, спинномозговая жидкость, наряду с эндолимфой и водянистой влагой камер глаза (эти жидкости наиболее близки друг к другу), является наименее изученной гуморальной средой организма. Научный интерес к ликвору в последнее время сосредоточен на исследовании механизмов оттока и реабсорбции, физико-химических свойств ликвора [350, 360, 444]. В многочисленных работах освещается применение высокочувствительных методов химического анализа для обнаружения тех или иных метаболитов центральной нервной системы, что оправдано с точки зрения диагностики различных патологических состояний [444, 455]. Физиологическая роль ликвора остается изученной не до конца. На современном этапе медико-биологической науки функции ликвора включают в себя: механическую, экскреторную, транспортную и гомеостатическую функции [242]. Данные представления о спинномозговой жидкости, как гуморальной среде, лишь частично, на наш взгляд, отражают полноту эволюционно-биологического значения данной среды.

Постулируя тезис о возможном наличии регуляторной функции спинномозговой жидкости, поэтапно рассмотрим механизмы продукции и оттока спинномозговой жидкости в данном аспекте. В неразрывной связи с регуляторными потенциями ликвора находится и иммунологический аспект.

Механизмы образования спинномозговой жидкости достаточно хорошо изучены. Доказанным механизмом продукции ликвора является, наряду с транссудацией жидкой части плазмы крови, активная секреция [281, 282, 290, 338]. Источниками образования спинномозговой жидкости являются сосудистые сплетения боковых желудочков головного мозга, а также т.н. «экстрахороидальные» образования, к которым исследователи относят комплекс перивентрикулярно расположенных органов нейроэндокринной системы. Помимо этого, спинномозговая жидкость находится в непосредственном контакте с межклеточной жидкостью вещества мозга [145, 369]. Говоря об образовании спинномозговой жидкости нельзя не сказать о ведущей роли



77

гематоэнцефалического барьера, представляющего собой полунепроницаемую мембрану на пути кровь – спинномозговая жидкость – вещество мозга [145, 303, 288, 336, 502]. Физико-химический состав ликвора, содержание биологически активных веществ, метаболитов обусловлен, в первую очередь, функциональными потребностями центральной нервной системы. В условиях такого разделения внутренних сред организма (крови и спинномозговой жидкости) естественным является различность биологических эффектов веществ, введенных в кровь и забарьерно (например, адреналин – при периферическом введении – повышение артериального давления, при введении забарьерно – в полость латеральных желудочков мозга – понижение артериального давления [303]). Проведенные исследования подчеркивают наличие особых механизмов регуляции, развившихся в непосредственном контакте с системами регуляции всего организма, однако общие закономерности взаиморегуляции функций организма посредством спинномозговой жидкости, особенности формирования ее эрго- или трофотропных свойств еще предстоит выяснить.

Таким образом, спинномозговая жидкость достаточно полно отражает «химический состав» центральной нервной системы и способна влиятьна гомеостаз организма. Она является динамичной структурой, свойства которой напрямую зависят от состояния организма. Естественные биологические циркадные ритмы, физиологические состояния беременности и лактации, целый ряд патологических состояний центральной нервной системы и всего организма в целом оказывают влияние на качественный и количественный гормональный статус спинномозговой жидкости, изменяя ее регуляторный потенциал в соответствии с существованием эндогенных и экзогенных факторов.

Иммунологически привилегированная область. Говоря об иммунологическом аспекте спинномозговой

жидкости, необходимо подчеркнуть, что центральная нервная система является иммунологически привилегированной областью, наряду с такими анатомическими областями, как передняя камера глаза, яички, матка в период беременности. Объединяющими критериями всех данных привилегированных в иммунологическом плане областей являются наличие гемато-тканевых барьеров (для



78

центральной нервной системы – гематоэнцефалический барьер, для передней камеры глаза – гематоофтальмический барьер, для яичек – гематотестикулярный барьер, для системы мать-плод – плацента), а также «извращенная» реакция иммунной системы на внедрение антигена в «забарьерное» пространство. Одной из существенных особенностей данных областей является отсутствие, либо минимализация лимфатического дренажа, ограничивающая контакт с циркулирующими иммунокомпетентными клетками [325, 513]. Одним из следствий иммунологической привилегированности является возможность трансплантации тканей в «забарьерное» пространство без явлений отторжения. Спинномозговая жидкость, являясь забарьерной гуморальной средой, как и мозг, обладает свойствами иммунологически привилегированных областей.

Тем не менее, современные исследования показали, что антиген, введенный в ЦНС, способен покидать мозг и достигать системных циркулирующих иммунокомпетентных клеток. Возникает вопрос: «Почему в норме не происходит активация иммунной системы в ответ на тканеспецифические белки мозга и, соответственно, реакция отторжения? Каков механизм формирования феномена иммунологического игнорирования?» В условиях нарушения данного принципа возможно развитие аутоиммунных заболеваний, связанных с агрессией лимфоидных эффекторных клеток к забарьерным тканям.

Как известно, основными путями оттока спинномозговой жидкости являются:

• отток СМЖ через грануляции паутинной оболочки в венозную кровь синусов;

• отток СМЖ по лимфатическому руслу вдоль обонятельных и зрительных нервов в глубокие шейные лимфатические узлы, которые являются региональными коллекторами;

• отток по периневральным пространствам спинномозговых нервов в лимфатическую систему.

Дренаж антигенов мозгового происхождения в шейные лимфатические узлы приводит к локальному синтезу антиген-специфических антител [419, 420, 433]. Установлено, что продукция антител при введении антигенов в мозг является более выраженной по сравнению с введением антигенов в непривилегированную область, такую как слизистая носа или стопа



79

[419]. Интересным фактом является то, что повышенная продукция антител не приводит к быстрой элиминации антигенного материала из ЦНС. Существует, по крайней мере, 2 возможных объяснения данного парадоксального феномена: иммунологический эффектор (антитела) могут задерживаться гематоэнцефалическим барьером и/или антитела и эффекторные клетки могут подавляться, как только они проникают в ЦНС; второе объяснение – антигены представленные в ЦНС могут запускать «отклоненный» системный иммунный ответ, приводящий к подавлению активности нормальных эффекторных Т-лимфоцитов.

Современные экспериментальные исследования свидетельствуют о существовании «отклоненного» системного иммунного ответа в ответ на антигенное воздействие со стороны ЦНС [513]. Авторы исследования производили инъекцию растворимого антигена в хвостатое ядро (в качестве экспериментальных животных использовались половозрелые мыши линии BALB/c). Спустя неделю, экспериментальным мышам, как и интактным животным (позитивный контроль) проводили иммунизацию путем подкожного введения данного антигена в область ушной раковины, с его повторным введением через 1 неделю. Спустя 24 и 48 часа изучали степень проявления иммунного ответа, в частности – реакцию гиперчувствительности замедленного типа. У мышей позитивного контроля, которым производилась лишь системная иммунизация, наблюдалась выраженная реакция гиперчувствительности. В противоположность этому, у мышей, которым производилась предварительная иммунизация растворимым антигеном путем инъекции в хвостатое ядро, выраженность реакции была отчетливо ниже, сопоставима с негативным контролем (неиммунизированные животные). Нарушение развития полноценной реакции гиперчувствительности по замедленному типу у данных мышей свидетельствует о развитии девиации системного иммунного ответа. Авторы исследования, описывая данный феномен, в дальнейшем используют термин BRAID (brain-associated immune deviation – иммунная девиация ассоциированная с мозгом), по аналогии с уже описанным в мировой литературе феноменом иммунной девиации ассоциированной с передней камерой глаза – ACAID.



80

Индукция отклонений системного иммунного ответа на введение антигена ЦНС не зависит от степени интактности гематоэнцефалического барьера. Основным фактором, обуславливающим специфический иммунный ответ на антиген является не наличие либо отсутствие ГЭБ или степень «утечки» антигена в кровь, а скорее микроокружение, в котором происходит первичное распознавание антигена. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что местное микроокружение является основным определяющим фактором иммунологической привилегированности центральной нервной системы.

В качестве микроокружения выступает интерстициальная жидкость мозга и находящаяся с ней в тесной двухсторонней взаимосвязи спинномозговая жидкость. Обнаруженные в недавних исследованиях в спинномозговой жидкости циркулирующие дендритные клетки связывают антигены и, транспортируя их по ходу лимфатических путей дренажа ликвора, осуществляют презентацию антигенов иммунокомпетентным клеткам глубоких шейных лимфатических узлов [297, 505, 513]. Данные наблюдения подтверждены исследованиями, демонстрирующими возможность индуцировать супрессию антиген-зависимой реакции гиперчувствительности замедленного типа при введении суспензии клеток шейных лимфатических узлов «забарьерно» иммунизированных животных интактным [513].

Таким образом, механизм формирования иммунологической толерантности к антигенам мозгового происхождения можно представить следующим образом: растворимый антиген интерстициальной жидкости мозга попадает через высокопроницаемый ликворно-мозговой барьер, где связывается циркулирующими, потенциально антигенпредставляющими, дендритными клетками. В дальнейшем, с током спинномозговой жидкости по лимфатическим путям дренажа данные клетки осуществляют презентацию антигена мозгового происхождения иммунным клеткам шейных лимфатических узлов, что приводит к дифференцировке особого пула регуляторных Т-лимфоцитов-супрессоров, подавляющих развитие иммунопатологических реакций к данному антигену. Возникновение и развитие в процессе фило-онтогенеза иммунологической обособленности центральной нервной системы в целом и спинномозговой жидкости, в частности,



81

сложный процесс, преследующий две цели: с одной стороны – это протекция наиболее чувствительной к изменениям гомеостаза нервной ткани, с другой стороны – возможность реализации взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем.

Иммунный барьер мозга. Термин «иммунный барьер мозга» применительно к

спинномозговой жидкости ввел Ю.А. Малашхия в 1986 году. Целесообразным является считать «иммунным барьером мозга» комплекс органов и тканей, включающим в себя спинномозговую жидкость, мягкую и паутинную оболочки головного и спинного мозга, сосудистое сплетение, совокупность барьерных структур (гематоэнцефалический барьер, гематоликворный барьер, ликворномозговой барьер), обеспечивающих иммунный гомеостаз центральной нервной системы.

В последнее время много публикаций посвящено изучению структуры и молекулярных механизмов функционирования гематоэнцефалического барьера и сосудистого сплетения, равно как и вопросам образования, циркуляции, оттока, биохимического состава спинномозговой жидкости. Данные исследования продиктованы, в первую очередь, актуальностью поиска путей коррекции таких патологических состояний как гидроцефалия, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и т.д. [444] Исследования в этой области являются потенциально перспективными, так как позволят через СМЖ воздействовать на патогенетические механизмы развития тех или иных патологических состояний. Вместе с тем, в свете подобной прикладной направленности медико-биологической науки по данной проблеме, фундаментальные исследования единичны.

В историческом плане, говоря о продукции и составе спинномозговой жидкости, необходимо упомянуть теорию «забарьерного гемопоэза» в спинномозговой жидкости, предложенную, так же Ю.А.Малашхия. Как известно, в нормальной СМЖ выделяют следующие клеточные элементы: лимфоциты, моноциты, ретикулярные клетки, дендритные клетки, клетки сосудистых сплетений и эпендимы. Исходя из классических представлений, верхней границей нормы является 5000 клеток/мл СМЖ, в то время как среди зарубежных авторов в последнее время доминирует мнение, что максимальное количество клеток в



82

нормальной спинномозговой жидкости не превышает 3000 клеток/мл [505], что, очевидно, обусловлено общей популяционной тенденцией к лейкопении, связанной с неблагоприятными экологическими факторами, в т.ч. повышенным радиационным фоном. Среди клеток спинномозговой жидкости преобладают лимфоциты (Т- и В-лимфоциты различных субпопуляций), фагоцитарно активные клетки, сегментоядерные лейкоциты, клетки нейроглии [297, 385, 505]. Основываясь на обнаружении в ликворе функционально активных Т- и В-лимфоцитов, изучении их субпопуляционной структуры, отличающейся от таковой в периферической крови [145, 505], оценке показателей нормального содержания иммуноглобулинов в спинномозговой жидкости [230, 516], дало возможность сформулировать положение о том, что иммунокомпетентные клетки спинномозговой жидкости образовались автономно от костномозгового гемопоэза из клеток-предшественников, мигрировавших «забарьерно» в период внутриутробного развития до формирования гематоэнцефалического барьера. Данная теория формировалась под влиянием многочисленных исследований, свидетельствующих о том, что гематоэнцефалический барьер в норме является непроницаемым для иммунокомпетентных клеточных элементов периферической крови. Теоретическую возможность “забарьерного” гемопоэза подтвердили исследования, которые выявили наличие стволовых клеток в нервной ткани – в зубчатом ядре гиппокампа, обонятельной луковице, субэпендимальной зоне латеральных желудочков мозга [344]. Изучение пластических свойств стволовых клеток в условиях эксперимента потвердило возможность дифференцировки нейральных стволовых клеток в гемопоэтические [358]. Более того, формирование иммунокомпетентных клеток требует, как известно, определенного микроокружения, влияния дифференцирующих, колониестимулирующих факторов тимуса, костного мозга. В ликворе обнаружен ряд гормонов эндокринных желез, нейропептидов – медиаторов иммунной системы [335, 498]. Так, Wybran J. Показал возможность синтеза в ткани мозга в гипоталамусе тимозиноподобного гормона, который может способствовать созреванию коммитированных клеток спинномозговой жидкости в Т-лимфоциты [517]. В свою очередь,



83

Фридман А.П. не исключает возможность проникновения низкомолекулярных белков – гормонов тимуса, костного мозга – через гематоэнцефалический барьер [242]. Большое значение в процессе становления системы иммунной защиты спинномозговой жидкости имеют выделенные медиаторы клеточного (лимфокины, лимфокиноподобные факторы, факторы угнетения миграции лейкоцитов) и гуморального (серотонин, гистамин и т.д.) иммунитета. Как один из медиаторов клеточного иммунитетов в ликворе обнаружен интерферон, продуцируемый циркулирующими Т- и В-лимфоцитами [516].

Несмотря на теоретическое существование «забарьерного» гемопоэза, современными исследованиями показана возможность проникновения иммунокомпетентных клеток через неповрежденный гематоэнцефалический барьер в направлении кровь – ликвор и в обратном направлении, что ставит правомерность данной теории под вопрос. Так, в условиях интактного гематоэнцефалического барьера в спинномозговой жидкости были обнаружены тканеспецифические (для кожи и кишки) Т-лимфоциты памяти (CD4+), экспрессирующие на своей мембране набор антигенов и рецепторов, соответствующий таковому аналогичных Т-лимфоцитов периферической крови. Более детальное исследование с использованием метода проточной цитофлюорометрии выявило наличие молекулярных механизмов (взаимодействие белков P-селектина и рецептора межклеточной адгезии лимфоцита), позволяющих проникновение иммунокомпетентных клеток (в частности, Т-лимфоцитов) из венозной крови через сосудистое сплетение в субарахноидальное пространство [385]. Следует отметить, что проницаемость гематоэнцефалического барьера для Т-лимфоцитов существенно превосходит таковую для В-лимфоцитов, чем можно объяснить различное субпопуляционное соотношение лимфоцитов в крови и спинномозговой жидкости. Помимо этого, как уже упоминалось ранее, в спинномозговой жидкости обнаружены дендритные клетки костномозгового происхождения, ответственные за антигенную презентацию, постоянно рециркулирующие между периферической кровью и «забарьерным» пространствам. В условиях патологии увеличение количества клеточных элементов в спинномозговой жидкости может быть связано с резким увеличением



84

проницаемости гематоэнцефалического барьера вследствие продукции провоспалительных цитокинов либо вследствие нарушения его анатомической целостности. Вместе с тем, ряд авторов не исключают возможность интратекальной пролиферации иммунокомпетентных клеток при наличии соответствующего клеточного и гуморального микроокружения.

В спинномозговой жидкости содержится ряд БАВ – гормонов, нейротрансмиттеров, метаболитов, факторов роста – согласно последним исследованиям, являющихся важными иммуномодулирующими веществами, обеспечивая взаимосвязь между нейроэндокринной и иммунной системой [449, 501]. В данном плане спинномозговая жидкость выступает не столько в роли транспортной среды, сколько в роли комплексного регуляторного звена, циркулируя по внутренним (желудочки мозга) и внешним (субарахноидальное пространство) ликворным пространствам мозга, оттекая в венозное и, что не менее важно, в лимфатическое русло, выполняя помимо всего прочего функцию иммунного надзора в ЦНС. Значение БАВ в ликворе трудно переоценить. Так, исследования показали, что секретируемые в спинномозговую жидкость сосудистым сплетением факторы роста в эмбриональном периоде оказывают стимулирующее действие на развитие и дифференцировку клеток коры головного мозга, приостанавливающуюся при нарушениях образования и/или циркуляции спинномозговой жидкости. Наблюдения свидетельствуют о влиянии на иммунную систему различных нейрогормонов. Иммунные клетки способны реагировать на различные гормоны, нейротрансмиттеры, нейропептиды. На клетках лимфоидного ряда, а также на клетках микроокружения были обнаружены рецепторы к кортикостероидам [293, 399], инсулину [376, 383], пролактину [380, 462], гормону роста [279], эстрадиолу [371], тестостерону [270], биологически активным веществам адренергической природы [398, 431, 442], ацетилхолину [321, 466], эндорфинам [486], энкефалинам [518], субстанции Р, соматостатину и вазоинтестинальному пептиду [391, 451, 492]. В дополнение, были обнаружены рецепторы на эндокринных клетках ЦНС к различным активным веществам иммунной системы. Так, были идентифицированы рецепторы к различным классам интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6), фактору некроза



85

опухолей, фактору стволовых клеток [330, 390, 465]. Помимо этого, многочисленными исследованиями было показано, что гормон эпифиза – мелатонин, секретируется преимущественно в спинномозговую жидкость, а не в кровь, оказывая свое действие, в том числе иммуностимулирующее, опосредованно через ликворную систему [11, 55, 63, 341]. Вместе с тем, необходимо подчеркнуть что, действие различных иммуномодулирующих БАВ спинномозговой жидкости сонаправленно, обеспечивая, таким образом, надежное функционирование единой регулирующей системы [103, 104].

В последнее время в ликворе обнаружены факторы роста: инсулиноподобный фактор роста, фактор роста гепатоцитов, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, нервный ростовой фактор [277, 335, 396] – физиологическая активность и роль данных факторов находится на стадии изучения, однако, в литературе имеются данные о влиянии эпидермального фактора роста и фактора роста фибробластов на процессы пролиферации и дифференцировки стволовых клеток [344].

В свете публикаций, посвященных проблемам цитокиновой регуляции [160], в процессах иммуномодуляции, очевидно, также велика роль цитомединов. Доказана возможность секреции цитомединов практически всеми клетками организма. Дальнейшие исследования в этой области определили выраженное иммуностимулирующее действие цитомединов, которое, по мнению авторов, является их неспецифическим свойством [147, 160]. Вопрос о наличии цитомединов в ликворе остается открытым в связи с наличием единичных публикаций по данной проблеме [86]. Существует теоретическая возможность участия цитомединов в осуществлении иммунорегуляторной роли спинномозговой жидкости.

Особого внимания заслуживают серии экспериментальных работ, посвященные изучению влияния ликвора на клеточные популяции in vitro – фибробластов, раковых клеток Нер-2 и Yero, двух линий клеток китайского хомячка СНО и 79 в культуре [35]. Установлено, что СМЖ без примеси аутокрови и без добавления к ней бычьей сыворотки полностью ингибирует в эксперименте рост и размножение клеток при использовании 3-х показателей: прививаемости, эффективности посева и скорости размножения



86

клеток. Спинномозговая жидкость, добавленная в среду вместе с бычьей сывороткой, также не стимулирует роста клеток, а тормозит их рост и скорость размножения. Полученные авторами данные с использованием как малодифференцированных клеток типа фибробластов или раковых клеток Нер-2, так и высокодифференцированных клеток СНО и 79, дали основание сделать вывод о наличии в ликворе веществ, обладающих ингибирующим действием на рост и размножение клеток.

В 1988 году в лаборатории клеточной фармакологии НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Всесоюзного онкологического центра АМН СССР профессорами В.В. Ткачом и М.Я. Добрыниным проводилось изучение цитотоксических свойств ксеногенной спинномозговой жидкости на культивируемые в монослое клеток линии СаО карциномы яичника человека, которые дали отрицательные результаты – не было отмечено ни цитостатического, ни цитотоксического действия ликвора [121].

Современные исследования посвященные проблеме влияния ликвора на пролиферативные процессы указывают на стимулирующий эффект in vitro и, наоборот, угнетающий in vivo [317].

Таким образом, СМЖ – сложная, многокомпонентная, сбалансированная гуморальная среда, обеспечивающая постоянство внутренней среды центральной нервной системы, в том числе ее иммунный гомеостаз, совместно с другими образованиями, к которым относят сосудистое сплетение, оболочки головного и спинного мозга и т.д. Функциональным субстратом данного «иммунного барьера мозга» являются циркулирующие в ликворе иммунокомпетентные клетки, включая локализующиеся в ЦНС клетки системы мононуклеарных фагоцитов и их продукты (иммуноглобулины, медиаторы иммунных реакций и др.), а также иммуномодулирующие БАВ, содержащиеся в СМЖ [145].

Концепция регуляторной гомеостатической функции спинномозговой жидкости.

Изучение механизмов оттока спинномозговой жидкости является не менее важной задачей, чем ее образование и состав. На «периферии» суммарный суточный объем оттекающего ликвора составляет около 5% объема циркулирующей крови. Вместе с тем, «забарьерная» роль спинномозговой жидкости не выяснена. До недавнего времени общепризнанным являлось мнение, что



87

преобладающая реабсорбция спинномозговой жидкости осуществляется в венозное русло. В свете последних экспериментальных работ с использованием высокоинформативных современных методов исследования было доказано, что ликвор оттекает также и в лимфатическое русло по периневральным пространствам обонятельного и зрительного нервов, причем составляя от 30 до 70% от общего объема реабсорбированной жидкости (по другим данным, общее количество белка центральной нервной системы, реабсорбируемого в лимфатическое русло, составляет 14-47%). С использованием меченного альбумина было выявлено, что последующее «накопление» реабсорбированной спинномозговой жидкости в наибольшей степени наблюдается в лимфатических узлах (особенно в шейных лимфатических узлах) и селезенке.

Возможным является предположение, что содержащиеся в спинномозговой жидкости БАВ центрального и периферического происхождения оказывают влияние не только на близлежащие к путям ликвороциркуляции образования (гипофиз, гипоталамус, эпифиз, периэпендимальные участки головного мозга), но и на периферические органы и системы, т.е. обладают не только ауто- и паракринным действием, но и дистантным. Таким образом, картина физиологической регуляторной роли ликвора может быть представлена в нескольких механизмах:

1. Воздействие специфических биологически активных веществ (гормонов, нейромедиаторов, нейрометаболитов) на физиологически активные центры мозга (гипоталамус, субэпиндимальная зона), которые, в свою очередь, оказывают влияние на все остальные органы и системы посредством нервной и гуморальной регуляции.

2. Влияние биологически активных веществ, содержащихся в ликворе, на клетки-мишени, расположенные «забарьерно», оказывая, прямое регуляторное воздействие. В данном случае спинномозговая жидкость выступает в роли гуморальной среды-посредника между центральными органами нейроэндокринной системы и периферическими органами и системами, в т.ч. иммунной.

Спинномозговая жидкость – уникальная гуморальная среда, в отличие от крови, по данным различных исследователей, не



88

обладающая межвидовой и индивидуальной антигенной несовместимостью [6, 35, 90, 242]. Вопрос антигенности спинномозговой жидкости частично описан выше, в рамках концепции иммунологически привилегированных областей. Вместе с тем, проблема изучения формирования иммунологической толерантности ЦНС и спинномозговой жидкости, в частности, требует дальнейшего изучения с привлечением современных иммунологических и иммуноморфологических методов исследования.

Обобщая все выше сказанное, мы попытались сформулировать концепцию спинномозговой жидкости, как центрального звена нейрогуморальной регуляции:

• специфическо-неспецифический характер регуляции – специфический характер регуляции обусловлен, в первую очередь, содержащимися в спинномозговой жидкости биологически активными веществами гормональной природы, а также, возможным наличием в ней цитомединов, ауто- и паракринное воздействие которых носит преимущественно специфический характер. Вместе с тем, общий характер регуляторного воздействия зачастую носит неспецифический характер, отражая общий характер симпато- или парасимпатотонического воздействия;

• полифункциональность действия – данная особенность ликвора, по-видимому, обусловлена наличием многих точек приложения содержащихся в ней биологически активных веществ;

• каскадность действия – спинномозговая жидкость осуществляет свои эффекты путем запуска цепи сопряженных друг с другом реакций нейрогуморальной регуляции;

• динамичность – вместе с необходимым условием поддержания гомеостаза, спинномозговая жидкость тонко реагирует на изменения состояния организма донора.



89

1.7. Гормональный статус спинномозговой жидкости как звена

нейроэндокринной системы Интегративность и полифункциональность действия

спинномозговой жидкости делает ее чрезвычайно важным связующим звеном в процессе управления жизнедеятельностью организма. Являясь жидкой средой центральной нервной системы, спинномозговая жидкость способна воспринимать из нее различного рода информацию, которую затем, при контакте с периферическими тканевыми образованиями, транслирует последним. «Неразрывное функциональное единство и связь нервной и эндокринной систем не вызывает сомнений, причем в этой связи спинномозговая жидкость выполняет роль интегрирующего звена, посредством которого замыкается петля «ауторегуляции» [145]. Таким образом, возможно рассматривать спинномозговую жидкость в функциональном аспекте как некий «вырост», протянутую на периферию «руку» центральной нервной системы, которой последняя «наводит порядок» как внутри, так и вне своих анатомических пределов.

В настоящее время не вызывает сомнения выполнение спинномозговой жидкостью гуморальной регуляции деятельности ЦНС и всего организма. При этом, СМЖ теснейшим образом контактирует, функционально переплетаясь, с системой желез внутренней секреции. В связи с этим, представляет интерес ответ на вопрос: какие же роли в своих взаимоотношениях играют спинномозговая жидкость и система эндокринных желез? Что такое ликвор? Часть мозга, которая передает его информацию организму и, в том числе, эндокринной системе? Или часть эндокринной системы, эдакий ее «посол» в «царстве» ЦНС?

Проследить всю глубину взаимосвязи и взаимовлияния ликвора и эндокринной системы является чрезвычайно сложной задачей, учитывая многовекторность действия СМЖ. Ликвор может рассматриваться как транспортная среда для продуктов деятельности желез внутренней секреции. И все же, такой ответ был бы весьма однобоким. Ликвор – жидкая среда организма, учавствует в осуществлении именно гуморальной, а не гормональной, регуляции функций. Помимо гормонов, с составе



90

СМЖ выявлены нейротрансмиттеры, метаболиты, биологически активные вещества [97, 104, 141, 174, 236, 242].

В литературных источниках взаимосвязь спинномозговой жидкости и эндокринной системы прослеживается довольно часто, хотя и несколько косвенно, главным образом с точки зрения возможного влияния того или иного вещества (комплекса веществ), содержащегося в СМЖ, на морфологические и функциональные особенности различных клеток, тканей и органов. В составе ликвора обнаружены как гормоны, образующиеся непосредственно в ЦНС, так и продукты деятельности периферических эндокринных желез [34]. Помимо веществ чисто гормональной природы, в составе СМЖ обнаружен ряд медиаторов, так же влияющих на деятельность желез внутренней секреции [6].

Столь сложный состав спинномозговой жидкости обеспечивает ее уникальность, одновременно усложняя процесс понимания той роли, которую СМЖ играет во внутриорганизменных взаимоотношениях. Рядом авторов были описаны различные эффекты ликвора, которые позволяют предполагать наличие четкой взаимосвязи в действиях ликворной и эндокринной систем организма.

Так, W. Dixon показал, что спинномозговая жидкость, полученная при пункции IV желудочка головного мозга, вызывает сокращение изолированной матки грызунов. После разрушения гипофиза или удаления воронки ликвор утрачивал это свойство. Он же показал, что введение экстракта из задней доли гипофиза значительно повышает свойство СМЖ вызывать сокращения мускулатуры матки. Указанный эффект автором объясняется присутствием в составе ликвора гормонов аденогипофиза [345].

А.П. Фридманом описаны попытки лечения больных неврастенией при помощи курса подкожных инъекций ксеногенной спинномозговой жидкости. Особо автор отмечает положительный эффект у больных, страдавших сексуальной формой неврастении, предъявлявших наряду с жалобами на головную боль, раздражительность, расстройство сна, также жалобы на ослабление потенции. Достигнутое в результате ксеноликворотерапиии улучшение автор склонен объяснить наличием в ликворе гормонов, стимулирующих функции половых желез (в частности, гормонов гипофиза) [242].



91

Л.Л. �аппадато и С.В. Цыганов так же связывают с действием, находящихся в ликворе гормонов гипофиза, обнаруженное ими усиление тонуса и увеличение отдельных сокращений тонкой кишки мыши при воздействии на нее спинномозговой жидкости в разведении 1:100–1:400 [182].

В работах Е.М. Атановой выявлено действие автоклавированного ксеноликвора стельных коров на матку. Описано выраженное контрактильное действие СМЖ, причем наиболее показательный эффект производил ликвор, полученный ближе к концу стельности донора. Производимое ксеноликвором эффект идентичен воздействию окситоцина [15].

И.А. Мясников описал повышение в крови уровня холестерина после внутривенного введения ликвора у больных. Такой результат автором связывается с возможным наличием в ликворе веществ гормональной природы, вырабатываемых передней долей гипофиза. Но, согласно данным других авторов, введение спинномозговой жидкости вызывает снижение в крови уровня холестерина, β-липопротеидов и общих липидов [80].

Я.И. Ажипа и В.Г. Топало описали эффекты, вызываемые действием спинномозговой жидкости на пигментный обмен кожи лягушек. Перед введением ликвор проводили через бактериальный фильтр. Авторы отмечают, что при введении лягушкам фракции СМЖ, прошедшей через фильтр, наблюдается осветление кожи подопытных животных. При введении же части ликвора, задержанной фильтром, отмечено потемнение кожи лягушек. Подобные изменения, по мнению авторов, связаны с преобладанием в прошедшей через фильтр фракции СМЖ гормона шишковидной железы мелатонина, а в оставшейся над фильтром части ликвора – меланоцитостимулирующего гормона гипофиза. При введении лягушкам цельного ликвора был получен смешанный эффект, связываемый авторами с одновременным наличием противоположно действующих гормонов [236].

Исследования по изучению воздействия парентерально вводимой СМЖ на обмен веществ и трофику кожи свиней и лабораторных крыс, проведенные А.Ю. Родиным, выявили выраженную активацию окислительно-восстановительных процессов, усиление белкового обмена в эпителиальных структурах и в эндотелии сосудов, увеличение количества функционирующих



92

капилляров и суммарной площади их просвета, отложение в структурах эпидермиса значительного количества иммуноглобулинов, что, в конечном счете, благотворно влияет на многочисленные функции кожи, в том числе и на защитную функцию. Учитывая многообразие состава спинномозговой жидкости (несколько десятков БАВ), автор считает маловероятным связать действие ликвора на кожу только с одним или несколькими из них. Тем не менее, он отмечает возможную взаимосвязь полученного эффекта с наличием в СМЖ простагландинов и соматотропного гормона гипофиза [207].

Интересным является изучение влияния спинномозговой жидкости на морфологию и функцию самих эндокринных желез. Так, Е.Ю. Бессаловой, при изучении воздействия парентерально вводимой ксеногенной спинномозговой жидкости на яичники крыс и свиней, установлено, что ксеногенная СМЖ вызывает принципиально схожие морфологические перестройки в яичниках крыс и свиней, связанные с регрессией паренхиматозных элементов, нарушением процессов фолликулогенеза, активацией стромальных компонентов. Максимальные изменения структуры яичников выявлены при введении ксеноликвора на ранних этапах постнатального развития. Введение ксеногенного ликвора приводило к задержке сроков наступления половозрелости, увеличению продолжительности эстральных циклов [34].

J. Sagen, J.E. Kemmler и H. Wang показали, что трансплантация ткани мозгового вещества надпочечной железы в подпаутинное пространство, приводит к стойкому анальгезирующему эффекту, достигаемому, по мнению авторов, высвобождением из пересаженных клеток в спинномозговую жидкость нейроактивных веществ, преимущественно катехоламинов и опиатных пептидов, и блокированием ими α-адренергических и опиатных рецепторов. Результаты исследования показали увеличение у подопытных животных уровня содержания норадреналина в три раза, а адреналина – в сто раз, по сравнению с контрольной группой. Так же, отмечается длительная выживаемость пересаженного участка мозгового вещества надпочечника в спинномозговой жидкости и сохранение им способности к выработке значительных количеств катехоламинов. Такое сохранение высокой секреторной



93

активности денервированными клетками трансплантата мозгового вещества надпочечника, можно, в частности, объяснить присутствием в составе СМЖ адренокортикотропного гормона гипофиза, который опосредованно участвует в синтезе адреналина из норадреналина [472].

Исследование действия спинномозговой жидкости на различные эндокринные железы было осуществлено В.Г. Топало при изучении влияния ксеногенной СМЖ на течение нервно-дистрофического процесса у кроликов. Нервно-дистрофический процесс моделировался перерезкой седалищного нерва левой задней конечности с последующим протравливанием центрального отрезка нерва формалином. Через определенный промежуток времени развивается ряд весьма постоянных по времени и месту проявления патологических изменений. Ежедневное введение спинномозговой жидкости крупного рогатого скота уменьшало выраженность или предотвращало развитие дистрофических поражений внутренних органов. Автор отмечает уменьшение количества животных, погибших в результате прогрессирования нервно-дистрофического процесса с 33% в контрольной группе (вводился физраствор) до 10% в подопытной группе (вводился ксеноликвор из расчета 1 мл/кг). Автор приходит к выводу, что введение СМЖ, через влияние на трофическую функцию нервной системы и на приспособления, при помощи которых реализуется нейротрофическая функция (эндокринные железы, вегетативная нервная система, медиаторы нервного возбуждения в крови и других жидкостях организма и т.п.), активирует защитно-копенсаторные механизмы органов и тканей, переживающих нейрогенные дистрофии при нервнодистрофическом процессе [236].

Введение ксеногенной спинномозговой жидкости кроликам, переживающим нервнодистрофический процесс, отражалось на трофическом состоянии органов эндокринной системы, проявляясь изменением веса этих органов. Хроническое раздражение седалищного нерва приводило к увеличению веса гипофиза и эпифиза кроликов. Введение кроликам ксеногенной спинномозговой жидкости с первого дня после операции не препятствовало гипертрофии гипофиза и эпифиза, хотя вес их оказался ниже, чем у контрольных животных с перерезкой седалищного нерва. Перерезка и протравливание седалищного



94

нерва приводили к уменьшению веса вилочковой, поджелудочной, щитовидной желез, семенников, а введение ксеногенной СМЖ способствовало восстановлению нормального веса вилочковой и поджелудочной желез, семенников, некоторому увеличению веса щитовидной железы.

Введение ксеногенной спинномозговой жидкости изменяло и реакцию надпочечных желез на хроническое раздражение седалищного нерва. На 30-40 сутки прогрессирования нервнодистрофического процесса происходило значительное увеличение надпочечников (в 1,5 раза). Введение спинномозговой жидкости в дозе 1мл на 1 кг веса животного способствовало дальнейшей гипертрофии надпочечников, и вес их увеличивался в 2 раза по сравнению с исходным (до начала развития нервнодистрофического процесса).

Автор так же отмечает возникновение в течении нервнодистрофического процесса изменений, сходных с таковыми при применении ксеногенного ликвора, в результате введения подопытным животным серотонина и адреналина. Введение с частотой 1 раз в 3 дня в 0,5 мл физиологического раствора 16 нг/мл адреналина и 80 нг/мл серотонина субокципитально (т.е. искусственное повышение концентрации этих веществ в ликворе подопытных животных), вызывало уменьшение частоты и скорости возникновения генерализованных проявлений нервнодистро-фического процесса, способствовало гипертрофии надпочечников, препятствовало атрофии семенников, вилочковой, поджелудочной желез [236].

Таким образом, можно отметить, что в настоящее время влияние ликвора на процессы управления организмом не вызывает сомнения. Наличие в спинномозговой жидкости широкого спектра БАВ различной направленности, описанные многими авторами эффекты воздействия СМЖ на морфологию и функцию органов и тканей, постоянное поступление ликвора в кровеносное русло в количествах, значительно превышающих дозы ликвора, вводимого большинством исследователей в эксперименте (ежесуточно в кровоток поступает до 500-700 мл СМЖ), приводят к логическому заключению об огромном вкладе, который спинномозговая жидкость ежесекундно вносит в управление организмом. Различие эффектов ксеногенного и аллогенного ликвора, в зависимости от



95

состояния организмов донора и реципиента, путей его поступления и т.п., позволяет говорить о спинномозговой жидкости как о сложной системе, результат действия которой может значительно разниться с действием ее компонентов по отдельности. Таким образом ликворную систему вряд ли можно представить как исключительно подчиненное образование. Наряду с ЦНС и эндокринной системой организма, СМЖ, выполняя интегрирующую функцию, во многом «разделяет ответственность» за процессы, происходящие в организме, с двумя вышеуказанными системами. К сожалению, вопрос «взаимоотношений» спинномозговой жидкости и системы эндокринных органов, их совместного участия в регуляции функций организма изучен весьма неполно. Поэтому исследование свойств спинномозговой жидкости, особенностей ее действия и взаимодействия с различными органами и тканями, в частности, с железами внутренней секреции, будет способствовать лучшему пониманию механизмов регуляции функций организма и, возможно, позволит полнее подойти к вопросу управления и коррекции этих функций при патологии.

1.8. Система стволовых клеток, как составляющая часть нейро-иммунно-эндокринной регуляции

функций в организме

В ряду актуальных аспектов целесообразности рассмотрения КСМЖ как ценного субстрата для создания препарата иммуннокорригирующего и биостимулирующего свойства, важно отметить еще одну грань уникальности КСМЖ. Еще в 1987 г. авторами [146] опубликованы результаты исследования по определению клеток-предшественников в цереброспинальной жидкости человека. В частности, определено наличие клеток-предшественников Т- и В- лимфоцитов, а также предшественники моноцитов и макрофагов. Авторами показано функционирование высокоавтономной, иммуннокомпетентной системы клеток, которые в нормальных условиях находятся в «покоящемся состоянии», а при антигенной стимуляции активируются и осуществляют иммунологический надзор в ЦНС. Таким образом, в



96

забарьерном органе- ЦНС, существует и самоподдерживается собственная популяция клеток-предшественнников, занесенная в ЦНС и СМЖ в период эмбрионального развития, до формирования гематоэнцефалического барьера.

Не только клетки-предшественники, но и нейрогенные стволовые клетки могут играть значительную роль в механизме влияния КСМЖ на органы и ткани. Нейрогенные стволовые клетки являются тем мощным скрытым потенциалом организма, который только начинает приоткрывать завесу тайны в исследованиях современных авторов [254]. На мышах экспериментально доказано, что нейрогенные стволовые клетки могут следовать току цереброспинальной жидкости. Соответственно, они могут попадать в венозное, а затем и артериальное русло, и благодаря свойству пластичности принимать активное участие в процессах репарации при адекватных стимулах. Показано, что при помещении ЭСК в культуральную среду без определенных факторов роста, 70% ЭСК становятся нервными клетками. Из оставшихся 30%- часть остается ЭСК и только часть дифференцируется в другие типы клеток. Очевидно, что высокая пластичность нейрогенных СК является предопределенной.

Благодаря этому, открывается возможность применения ауто-, алло- и ксеноликвора как источника нейрогенных СК. Очевидно, что репаративное свойство КСМЖ, подтвержденное экспериментами, таким образом, обосновано не только высоким содержанием биологически активных веществ, но и клетками-предшественниками, и мигрировавшими в СМЖ, стволовыми клетками.

Возможность влияния инфузий ликвора на функции систем органов, в частности, на активность костного мозга, может косвенно объясняться родственностью клеток нейроглии клеткам моноцитарно-макрофагального звена кроветворной ткани. Но основной фактор ценности ликвора в клеточной терапии - это пластичность самих НСК.

Цельный ксеногенный ликвор, пропущенный через антибактериальные фильтры и стерилизованный гамма-лучами, возможно использовать, как источник нейрогенных стволовых клеток, которые благодаря своей высокой пластичности и хоумингу могут применяться для клеточной терапии при патологии самых



97

разных тканей - от ожогов кожи до аплазированного костного мозга после цитостатического воздействия или облучения. Отсутствие в ликворе иных клеток, кроме стволовых, будет обеспечено предварительной заморозкой ликвора в сосудах Дьюара с жидким азотом при температуре -1960С на пунктах заготовки спинномозговой жидкости. По данным авторов Fliedner T.M., резистентность к сверхнизким температурам, помимо прочих отличий, является фактором дифференциальной диагностики СК от, к примеру, морфологически неотличимых от них лимфоцитов, а также всех остальных дифференцированных клеток организма, выживающих при криоконсервации только при условии соблюдения специфических условий их размораживания.

Возможно и иное применение ликвора - не в качестве источника нейрогенных СК, а как среду с высоким содержанием факторов роста и биологически активных веществ (БАВ), стимулирующих эндогенные СК реципиента. Пропускание КСМЖ через фильтры, размером меньше 5 мкм, с последующим введением реципиенту, обеспечит изолированный эффект БАВ бесклеточного ликвора. У здоровых животных в нормальных условиях введение КСМЖ будет оказывать разнообразные эффекты соответственно возрасту, полу, и состоянию реципиента, согласно физиологическому правилу "исходного состояния", по которому величина и направленность эффекта регуляторного сигнала зависят от особенностей метаболизма и функции, имевшихся в регулируемой системе перед действием этого сигнала. Так, если функция клетки, ткани, органа или физиологической системы находятся в активированном состоянии, то на стимулирующий регуляторный сигнал отмечается слабый эффект, либо отсутствие его, или даже противоположный эффект, а на тормозящий регуляторный сигнал, напротив, возникает адекватный или максимально возможный эффект. Если же в исходном состоянии функция или метаболизм снижены, то стимулирующий регулятор вызывает максимальную реакцию, а действие подавляющего регулятора ослаблено или даже приводит к стимуляции эффектора. Скорее всего, именно таким образом происходит поиск и вселение стволовых клеток именно туда, где они требуются, т.е. в очаг запроса.



98

Несомненно, большое количество гормонов и других биологически активных веществ, находящихся в составе ликвора, будут оказывать тем больший эффект, чем выше уровень экспрессирования специфических белков клеточными мембранами реципиента, что контролируется эпигенетическим фактором. В конечном результате взаимодействия «донор-реципиент», будут играть роль три фактора: факторы донора, факторы реципиента и факторы окружающей среды, к которым следует отнести условия взятия образца (КСМЖ) донора, подготовка его к введению, и условия введения реципиенту.

Первое, с чем встречается донорская ткань, в том числе КСМЖ, в организме реципиента – регуляторные системы: иммунная, нервная и эндокринная [110]. Важно отметить, что в этой цепи, а точнее, в круге регуляции гомеостаза по принципу обратной связи, необходимо не только функциональное восстановление клеток и тканей, но и количественное возмещение пула утраченных единиц. Поэтому в этой сложной системе взаимодействия и взаимозависимости необходимо учитывать активное присутствие еще одного звена, лежащего в основе репаративных процессов, а именно систему стволовых клеток [189]. Способность многих стволовых клеток к миграции и дифференцировке, а также их универсальная пластичность, делает их незаменимой составной частью общего реактивно- адаптационного синдрома.

В 2008 г. авторами [189] была выдвинута гипотеза о скоординированной содружественной реакции стволовых клеток организма в ответ на триггеры, что дает повод объединить их в единую систему стволовых клеток (ССК), функция которой в организме – поддержание биологической целостности организма и сохранение генетической информации особи. Потенциал системы стволовых клеток является залогом для жизнеобеспечения в существенно враждебном цитостатическом окружении. Графически представленная иерархическая модель ССК в организме соответствует видам потентности СК, высший уровень которой представлен плюрипотентными СК, найденными в организме уже повсеместно, включая головной мозг в зрелом возрасте.



99

Теория системы стволовых клеток предполагает общность всех СК организма. Наиболее интересны факты существования единого предшественника для клеток различных тканей, например, адипоцитов, хондроцитов и остеобластов; экспериментально доказано наличие общей нейрогемопоэтической стволовой клетки, когда нейральные стволовые клетки были способны долгосрочно репопуляризировать костный мозг. При этом, одной нейрогенной стволовой клетки было достаточно для полной реконституции облученного костного мозга. В другом эксперименте, меченые клетки костного мозга были способны дифференцироваться в клетки микроглии, астроциты подкоркового белого вещества, протоплазматические астроциты неокортекса.

Сохраняют ли стволовые клетки связь между собой постнатально - один из ключевых вопросов стемологии. На основании экспериментальных данных ведущих мировых лабораторий можно утверждать как вертикальную подчиненность стволовых клеток различного уровня потентности [Grazia M.S.], так и взаимодействие СК на горизонтальном уровне, которое осуществляется благодаря пластичности СК.

Josh B. в исследовании показали, что трансплантированные стволовые клетки находят заболевшие клетки мозга и при непосредственном контакте с нейронами, посылают сигналы , спасающие нейроны от гибели. Важным открытием явилось то, что СК нет необходимости дифференцироваться в определенный тип нейронов для обеспечения терапевтического эффекта. Подобный защитный эффект может наблюдаться и в случае с другими типами клеток, играя важную роль при многих заболеваниях. В 2006г. Coutinho A. экспериментально доказала, что эмбриональные СК тесно взаимодействуют между собой, определяя программу для дальнейшего коммитирования.

Самые последние исследования показали, что СК сами производят сигналы, которые влияют на выработку сигналов микроокружения. СК способны «манипулировать» сигналами, которые они получают от клеток микроокружения. Кроме того, плюрипотентные СК могут мигрировать из костного мозга, включаться в дефектные ткани, репрограммироваться, а затем возвращаться в костный мозг. Этот факт заставляет предположить,



100

что освобождение/мобилизация и хоуминг представляют собой последовательные события со своими физиологическими ролями.

Основные факторы, способные вызвать активацию системы стволовых клеток, регулируются скоординированной деятельностью управляющих систем в организме – нервной, эндокринной, иммунной. Таким образом, ССК также, как и многие другие факторы, играет связующую роль во взаимодействии эндокринной, иммунной и нервной систем. Схематично двустороннее взаимодействие упомянутых систем можно представить следующим образом:

Центральное место системы стволовых клеток оправдано

ввиду уникальной пластичности и возможности заменить любую из дифференцированных клеток не только управляющих систем, но и всех остальных. И поскольку СК выступает как хранитель генетической информации особи, не реагируя на внешние стимулы в спящем- неактивном состоянии, уникальная роль данной системы не вызывает сомнений. При критических состояниях, СК способны переносится в очаг запроса по крови. Причем, СК большей потентности активируются только при условии, что пул менее потентных СК истощен. Вопрос лишь в поиске адекватных триггеров для «пробуждения» собственных плюрипотентных СК.

Такая слаженность функционирования звеньев механизма регенерации еще раз подтверждает, что СК организма являются элементами единой системы СК, ответственной за сохранение морфологической целостности особи и ее генотипа.

Нервна

Эндокринная Иммунная

Система СК



101

А

B

C

DE

Почему же не в каждом случае, когда происходит истощение пула и потенциала резидентных стволовых клеток, происходит полная регенерация тканей за счет миграции стволовых плюрипотентных клеток, например из костного мозга? На это возможно существование многих причин, из которых наиболее существенные:

• снижение интенсивности сигналов с очага повреждения, связанное со старением клеток;

• снижение интенсивности сигналов стареющих клеток стволовой ниши, декодирующих запрос на репарацию и контролирующих функциональную активность стволовых клеток;

• неадекватность функции иммунных клеток первого звена реагирования – лимфоцитов, макрофагов, киллеров;

• возможно, старение самих стволовых клеток; • блокирование сигнальных молекул помехами

(артефактами), циркулирующими в крови, учитывая факт, что именно система крови является тем передаточным звеном, которое доставляет информацию сначала в стволовую нишу, а последняя активирует покоящиеся СК. Любой сигнал, удаляясь от источника, теряется во времени и пространстве. Т.е. в механизме "невключения" резидентных, а затем и плюрипотентных СК может играть роль как слабый сигнал стареющего микроокружения, так и блокировка (или рассеивание) сигнала любыми сторонними артефактами на пути к более удаленным СК;

• снижение потенциала (функции) интегративного треугольника - иммунной, нервной, эндокринной систем.

Графически, взаимосвязь и взаимовлияние систем органов можно представить в виде пирамиды, где:

• А - вершина пирамиды - система стволовых клеток;

• B - первая плоскость – реактивно-адаптационный аппарат, плоскость управляющих систем: нервная, иммунная, эндокринная;

• C - вторая плоскость – аппарат энергодинамики, системы



102

жизнеобеспечения: дыхательная, пищеварительная, выделительная системы

• D - третья плоскость – опорно-двигательный аппарат, соединение костей, суставов и мышц;

• E - ось пирамиды – транспортный аппарат, гуморальная среда организма: кровь, лимфа, ликвор, межклеточная жидкость. Вершиной такой графической модели обоснованно является система стволовых клеток организма - иерархическая совокупность уникальных клеток, благодаря свойству пластичности которых возможна жизнеспособность систем с быстрым клеточным обновлением, и репарация самых разнообразных других клеток тканей. Стволовые клетки являются количественным и морфологическим компонентом реактивно-адаптационного синдрома, а система стволовых клеток обеспечивает согласованность процессов, происходящих с участием стволовых клеток. Так же, как и другие системы органов, система стволовых клеток подчиняется нейро-иммунно-эндокринной регуляции и претерпевает возрастные изменения [110].

Верхние звенья регуляции организма схематично представлены в виде плоскости – основания трехгранной пирамиды с вершиной в виде стволовой системы, учитывая высокую пластичность ее элементов, стволовых клеток. Основанием

верхнего этажа пирамиды служат интеграционные управляющие системы организма – иммунная, эндокринная и нервная. Наличие двухсторонних связей

между ними доказано многочисленными исследованиями в области нейроиммунноэндокринологии. Эта плоскость верхнего этажа управления организмом представляет собой центральный реактивно-адаптационный аппарат. Системы жизнеобеспечения также представлены в виде плоскости – это дыхательная, пищеварительная, а также мочеполовая системы. Взаимообусловленность и взаимовлияние этих систем очевидны. Вместе, объединияясь с позиции обеспечения организма энергией и утилизации продуктов жизнедеятельности, они представляют собой аппарат энергодинамики организма. С точки зрения современных разработок, в частности, при рассмотрении организма



103

с точки зрения теории торсионных полей [7], аппарат энергодинамики для организма можно изобразить в виде двухсторонней воронки с вращающимися входом и выходом. На одном, скручивающемся конце воронки – система потребления энергии (питательных веществ) из окружающей среды, т.е. традиционная в нашем понимании пищеварительная система, а также частично участвующие в поглощении энергии и веществ органы – кожа, легкие. На другом, раскручивающемся, конце воронки – система выделения (мочевыделения), а также органы, принимающие участие в функции выведения шлаков – кожа, кишечник, легкие. Гомеостаз представляется центром такой модели, целью и баллансом энергодинамики в организме.

Еще одной важной плоскостью рассмотрения функций организма является опорно-двигательный аппарат, включающий в себя костную, суставную и мышечную системы. Рассматривая онтогенез органов кроветворения, и в частности, костного мозга, можно отметить, что заселение костномозговой полости стромальными и гематопоэтическими стволовыми клетками происходит после формирования кости. Представляется неслучайным, что именно прочный костный каркас сохраняет в покое ткань (костный мозг), являющуюся основным источником мезенхимальных и гемопоэтических стволовых клеток. Костный мозг, являясь центральным органом гемопоэза и иммуногенеза, функционирует как единый орган во всем организме. Этот факт отчасти отражает не только вертикальную связь стволовых клеток согласно иерархической лестнице, но и горизонтальную, между стволовыми клетками одинаковой потентности в разных костномозговых полостях.

Между этажами управления и жизнеобеспечения организма связь осуществляется посредством динамических (транспортных) систем - системы крови (вместе с сердцем), межклеточной жидкостью, лимфой и ликвором. Эти жидкостные среды организма не только имеют двусторонние связи между собой, но и связывают реактивно-адаптационный, энергодинамический и опорнодвигательный аппараты, т.е. верхний, средний и нижний этажи, воедино. При этом сердце рассматривается как насос, перекачивающий кровь. Перенос информации гуморальными средами организма осуществляется не только с помощью



104

биохимических микро- и макромолекул, находящихся в жидкости, но и с помощью основной составляющей этих сред – воды [85]. Кластерная теория переноса информации водой в настоящее время применяется в различных областях современной прикладной физики и приборостроения. Общая роль жидких сред организма позволяет объединить их в транспортный аппарат организма.

Приведенная схема взаимодействия систем организма является моделью для понимания глубинных физиологических процессов, что, несомненно даст ориентиры дальнейших целей исследования. Комплесный подход к проблемам стемологии обещает в перспективе решение проблемы активации эндогенных стволовых клеток с разнообразным клиническим применением результатов исследований.


105

Часть 2.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ

2.1. Изменение свойств, состава спинномозговой жидкости, проницаемости гематоэнцефалического

барьера при физиологических процессах, экспериментальных воздействиях и развитии

патологических состояний

Многие авторы изучали условия, которые изменяют физиологическую активность СМЖ. Причина изменений ее физиологической активности – изменение содержания БАВ. Л.С. Штерн справедливо заметила, что «…в изменениях биологических свойств цереброспинальной жидкости, сопровождающих различные изменения функционального состояния центральной нервной системы, принимают участие, помимо метаболитов нервных элементов, гипофиз и, по всей вероятности, другие железистые образования черепной полости» [303]. Состав и биологические свойства СМЖ отражают функциональное состояние нейроэндокринной системы. Уменьшение или увеличение количества, появление новых БАВ в СМЖ, отсутствующих в ней в норме, возникают в результате развивающихся в организме физиологических и патологических процессов, а также при различных экспериментальных воздействиях [145].

Выявлены значительные колебания содержания гормонов гипофиза в СМЖ в зависимости от состояния организма.

Отмечалось увеличение содержания в СМЖ, полученной субокципитально, МСГ и веществ, обладающих парасимпатомиметическим действием в ответ на стимуляцию электрическим током различных отделов вегетативной нервной



106

системы (гипоталамической области, шейных симпатических узлов и нервов) [73, 235, 252]. После гипофизэктомии МСГ не обнаруживался, а ликвор оказывал, напротив, симпатомиметическое действие.

СМЖ, полученная после предварительного раздражения седалищного нерва или при вызывании реакции ярости у животного-донора, содержит гормоны задней доли гипофиза, что проявляется выраженным контрактильным действием на изолированную матку морской свинки [81, 148, 382, 408]. Ликвор гипофизэктомированных животных не вызывал подобного эффекта, как и ликвор полученный методом люмбальной пункции. Было установлено, что СМЖ, полученная пункцией четвертого желудочка, не только вызывает сокращение изолированной матки грызунов, но и усиливает секрецию молока, что связано с наличием окситоцина, поскольку аналогичные результаты были получены и при введении экстракта из задней доли гипофиза. Доказательством этому факту служит также то, что после разрушения гипофиза или удаления его воронки СМЖ не вызывала этот эффект [73, 345]. Аналогичным экспериментальным способом в СМЖ был обнаружен ТТГ гипофиза [294].

Л.Л. Пападато и его сотрудники с помощью биологических проб выявили в СМЖ больных эпилепсией недостаточность гормонов гипофиза по сравнению с нормальной СМЖ. Обнаружено снижение уровня вазопрессина и отсутствие иридомоторного эффекта на изолированном глазном яблоке лягушки, а также отсутствие гонадотропного эффекта от инъекций ликвора в матку грызунов. Они установили, что при эпилепсии имеется пароксизмальная гиперфункция инсулярного аппарата со снижением функции гипофиза. По мнению авторов, больным эпилепсией показано введение ликвора КРС, так как он богат гипофизарными гормонами [182].

Передняя доля гипофиза эмбриологически не связана с ЦНС, поэтому путь регуляции гормонов аденогипофиза лежит большей частью через кровь и, соответственно, данные об экспериментальном подтверждении содержания гормонов аденогипофиза в СМЖ на начальном этапе развития науки были очень скудными, в отличие от данных о содержании гормонов нейрогипофиза, о чем уже упоминалось выше [182]. Современные же исследования позволяют обнаружить БАВ в СМЖ даже при


Часть 2. Биологические свойства и терапевтическое применение…

107

весьма незначительной их концентрации, помимо качественного результата, современные исследования позволяют получить количественные данные тончайших колебаний их уровня при физиологических изменениях и при патологии.

Содержание в СМЖ гонадотропных гормонов аденогипофиза было подтверждено в наблюдениях, когда инъекции ликвора стимулировали рост фолликулов в яичниках, но не вызывали овуляцию и, соответственно, лютеинизацию фолликулярных клеток [278, 508]. При инъекции ликвора, полученного от беременных женщин, получали пролактоподобный эффект на яичники грызунов [73, 411]. Авторы считают, что тропные гормоны гипофиза, содержащиеся в гетерогенном препарате, вызывали значительный эффект, несмотря на их высокую видоспецифичность, что, на наш взгляд, является дискутабельным, если учитывать полифункциональность и каскадность действия СМЖ.

Ксеноликвор стельных коров обладает контрактильным действием на матку, его эффект усиливается по мере прогрессирования беременности и достигает максимума к концу беременности (тельности) донора [15]. Ликвор, полученный от стельных коров, оказывает симпатомиметическое действие, вызывает сокращение мышечной ткани матки и сердца в опытах с изолированными органами. При исследовании влияния гетероликвора стельных коров на течение беременности у лабораторных животных было установлено, что внутривенная инъекция ликвора прерывает беременность в поздние сроки, особенно накануне родов, а также вызывает сокращение матки в послеродовом периоде. В этом заключается сходство эффекта СМЖ и окситоцина. Наличие в ликворе стельных коров БАВ, оказывающих контрактильное действие на матку, установлено и другими авторами [169, 187]. СМЖ сокращает матку и при разведении 1:2 и 1:100, это свойство еще более усиливается при патологии беременности, в частности при гестозах [187]. Сокращение матки вызывает только СМЖ, полученная субокципитально; ликвор, полученный люмбальной пункцией, такого эффекта не вызывает [169]. Симпатомиметическое действие СМЖ беременных доноров, связывают с преобладанием тонуса симпатической системы. Установлено, что под влиянием света также происходит усиление симпатикомиметического действия СМЖ [135].



108

При помощи биологических проб на лягушках было проведено качественное определение гонадотропных гормонов, МСГ и мелатонина в СМЖ. При введении ликвора в лимфатический мешок лягушки получили гонадотропный эффект, проявляющийся продолжительным икрометанием. Показателями наличия МСГ и мелатонина в СМЖ являлась реакция меланофоров кожи лягушки. Эти опыты основаны на том, что мелатонин способствует агрегации гранул меланина в меланофорах – особых клетках эпидермиса амфибий, вследствие чего кожа лягушки заметно светлеет; МСГ оказывает противоположное действие [191]. После инъекции 1 мл СМЖ спустя несколько минут на всей поверхности кожи лягушки наблюдалось стойкое потемнение, что связано с наличием МСГ [242]. В дальнейших экспериментах, применение проведенной через бактериальные фильтры СМЖ вызывало, напротив, снижение интенсивности окраски кожи, видимое ad oculus. Это специфическое действие мелатонина явилось предпосылкой для последующей разработки способа его определения в СМЖ хроматографическим методом [174]. Надфильтрат СМЖ (смыв с фильтров фракции СМЖ, не прошедшей через поры) также как и цельный ликвор вызывал эффект потемнения кожи лягушки с появлением стойкой красно-бурой пигментации. По-видимому, эффект просветления от проведенного через фильтры ликвора связан с задержкой МСГ на фильтрах. Показано также, что синтетический мелатонин оказывает менее выраженное действие на меланофоры кожи лягушки, чем мелатонин в составе СМЖ [35, 59]. Количество МСГ в ликворе при раздражении ЦНС, вызванном электрическим током или при эмоциональном возбуждении, резко увеличивается за счет усиления активности промежуточной доли гипофиза (цит. по Л.С. Штерн [303]).

В СМЖ обнаружен контраинсулярный гормон, особенно в ликворе больных гипертонической болезнью и сахарным диабетом. При введении ликвора таких больных в вену здоровым лицам наблюдалось стойкое увеличение уровня глюкозы в крови. Гипотеза происхождения контраинсулярного гормона, находящегося в СМЖ из гипофиза и его физиологический гуморальный путь действия через СМЖ подтверждена экспериментальными работами. Удалось получить экспериментальный сахарный диабет у собак методом инъекции



109

экстракта из гипофиза. Диабет длился много месяцев после прекращения инъекций указанного агента. Установили, что гипергликемизирующий фактор аденогипофиза поступает в СМЖ и влияет на функцию центров промежуточного и продолговатого мозга [93].

Рост концентрации гонадотропинов в СМЖ выявлен также при опухолях гипофиза [279, 454]. Уровень ЛГ и люлиберина в ликворе не зависит от концентрации их в крови: при возрастном и посткастрационном увеличении концентрации ЛГ и люлиберина в крови, в СМЖ уровень их не меняется [463].

У больных с хроническими болями органической природы отмечено резкое снижение содержания эндорфинов, при психогенных болях оно не изменяется и значительно увеличивается при депрессии, достигая уровней в 10-20 раз превышающих норму [145].

В условиях острых и хронических экспериментов на кошках и собаках исследованы сердечнососудистые реакции на изменения состава ликвора третьего желудочка и центрального канала спинного мозга. Выявлены следующие особенности гемодинамических реакций, вызванных изменением состава СМЖ: наибольшая их продолжительность по сравнению с рефлекторными и гуморальными, увеличение выраженности при ослаблении рефлекторной регуляции. Они дифференцированы в зависимости от типа действующих веществ и морфофункциональных особенностей центральных механизмов регуляции, интегрированы с рефлекторными и гематоэнцефалическими влияниями в определении конечного эффекта. Результаты этой работы свидетельствуют о том, что для полноценного анализа регуляции гемодинамики в норме и при введении в терапевтических целях фармакологических средств, необходим обязательный учет ликворного звена как компонента эндогенно образующихся БАВ [106].

Выявлены изменения проницаемости ГЭБ в норме при физиологических изменениях гомеостаза, при патологии и экспериментальных воздействиях.

У самок млекопитающих животных и человека выявлены изменения состава ликвора, связанные с репродуктивными циклами. Описаны клинические случаи повышения проницеамости ГЭБ для некоторых веществ в предменструальном и менструальном периодах, а также изменения ликворной системы с явлениями



110

менингизма перед появлением менархе [242]. Изменения состава ликвора выявлены также у беременных женщин и рожениц, за счет изменения выработки БАВ и колебаний проницаемости ГЭБ для различных веществ [242].

Изменение проницаемости ГЭБ было обнаружено при кормлении собак препаратами щитовидной железы и яичника, а также при экспериментальном удалении эндокринных органов. Кастрация и тиреоидэктомия вызывают ослабление резистентности ГЭБ по отношению к коллоидам, обратное явление обнаружено при гипофизэктомии, когда увеличивается проницаемость барьера для кристаллоидов [73]. Это подтверждает наличие сложных гуморальных реакций, реализующихся посредством взаимодействия крови и ликвора при эндокринном дисбалансе.

Изменение проницаемости ГЭБ и состава ликвора выявлено при воспалительных заболеваниях ЦНС. При нейросифилисе у мужчин в СМЖ и сыворотке крови увеличивается содержание ФСГ, ЛГ, прогестерона и тестостерона вследствие увеличения проницаемости ГЭБ. У женщин наблюдается повышение содержания ФСГ и пролактина в фолликулярной фазе цикла, снижение содержания эстрадиола и тестостерона в лютеиновой фазе цикла по сравнению со здоровыми лицами. Интересно, что в сыворотке крови больных содержание этих гормонов снижается, что позволяет предполагать активацию ретроградного везикулярного транспорта гормонов гипофиза в ликвор, а не в кровь. При этом выявлена различная проницаемость ГЭБ для гормонов: у больных с подострым сифилитическим менингитом установлено снижение уровней АКТГ, тироксина и трийодтиронина, но увеличение уровня СТГ, то есть СТГ легче проникает через ГЭБ. [180]. Эти данные также подтверждают возможность ретроградного транспорта гормонов гипофиза при увеличении проницаемости ГЭБ.

Таким образом, на клиническом и экспериментальном материале продемонстрирована тесная связь СМЖ с эндокринными структурами ЦНС, в частности, гипоталамусом и гипофизом, осуществляющими регуляцию всех видов обмена. Прослежено и доказано, что факторы, влияющие на гомеостаз, метаболизм, реактивность организма, отражаются на функциональном состоянии ГЭБ и на составе ликвора. Это дает уникальную возможность в ксеноликворологии моделировать различные



111

состояния организма животного-донора и получать СМЖ с заданными свойствами и составом с целью воздействия на органы и ткани в эксперименте и с лечебной целью.

Рисунок 2.1.1 Действие ксеногенной спинномозговой жидкости на периферические органы и ткани в целостном организме. АГ – андрогены; Аг – аденогипофиз; АКТГ – адренокортикотропный гормон; ВП – вазопрессин; Г – гонады; Г и М – гормоны и медиаторы; Га – гипофизарная артерия; ГК – глюкокортикоиды; ГТГ – гонадотропный гормон; ЗГ – задний гипоталамус; ЗП – зрительный перекрест; М – мышца; МК – минералокортикоиды; Н – надпочечник; Нг – нейрогипофиз; НК – наружный контроль; ОТ – окситоцин; ПВГ – превертебральный ганглий;



112

ПВЯ – паравентрикулярное ядро; РФ и М – рилизинг-факторы и медиаторы; С – сосуды мышц; СМУ – спинномозговые узлы; СОЯ – супраоптическое ядро; СС – симпатический ствол; Т – таламус; Тн – тироксин; ТТГ – тиреотропный гормон; Щ – щитовидная железа; ЭГ – эстрогены; g.j. – ganglion jugulare; g.n. – ganglion nodosum; T и L – сегменты спинного мозга. а – парасимпатические волокна; б –симпатические волокна; в – чувствительные волокна. 1 – действие жидкости на центральные регулирующие системы; 2 – действие жидкости на эндокринную систему; 3 – действие жидкости на почку; 4 – действие жидкости на денервированную мышцу; 5 – действие жидкости на кожу денервированной конечности.

2.2. Влияние спинномозговой жидкости при парентеральном ее введении на органы нейроэндокринной регуляторной системы,

метаболические процессы, рост, половое созревание

Нейроэндокринная система – это аппарат взаимосвязи и регулирования функций, она поддерживает стабильное состояние организма и обеспечивает выполнение генетических программ его развития и старения, а также формирует единый нейроэндокринный механизм развития болезней человека [74]. Морфологически нейроэндокринная система состоит из множества составляющих. К интракраниальным нейроэндокринным железам относятся: гипоталамус, нейрогипофиз, эпифиз, сосудистые сплетения желудочков мозга (его рассматривают как сосудистую железу), подкомиссуральные и подсводные железы. Они имеют много общих свойств, своеобразие которых позволяет выделить совокупность этих органов как интракраниальную эндокринную систему. Все перечисленные эндокринные структуры находятся внутри полости, замкнутой ГЭБ, хотя известно, что большинство этих образований имеют особенное строение ГЭБ, обеспечивающее большую проницаемость и обмен веществ. Все они происходят из первичной нервной трубки (за исключением аденогипофиза); имеют прямую иннервацию волокнами, исходящими непосредственно из вегетативных центров головного мозга; выделение продуктов их секреции осуществляется прямо в СМЖ;



113

продукты их метаболизма воздействуют в первую очередь на центры головного мозга [142]. К периферическим эндокринным железам относятся органы, лежащие за пределами ГЭБ. С точки зрения нашего исследования разница между центральными и периферическими органами в плане реализации эффекта СМЖ, имеет большое значение.

Морфофункциональные изменения различных органов при парентеральном введении прижизненно взятой СМЖ КРС явились предметом исследования ученых Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. Первоначально, с 1980-го года эту работу возглавлял профессор Ткач В.В. и с 2007-го года – профессор Пикалюк В.С. Экспериментальные работы крымских морфологов были сосредоточены на следующих основных направлениях: 1 – влияние ксеногенного ликвора на морфофункциональные показатели органов и тканей реципиента при парентеральном его введении; 2 – влияние СМЖ на динамику роста, развития и продуктивность некоторых сельскохозяйственных животных; 3 – возможности использования СМЖ в животноводстве и медицине.

Крымскими морфологами выявлено влияние СМЖ на гемодинамику в норме и при патологии [80, 264], трофику [236]. Изучено влияние СМЖ на эпилептическую активность головного мозга [234], репродуктивную функцию самок [34], выявлен эффект СМЖ на морфологические показатели семенников, яичников, кожи, лимфатических узлов [34, 37, 207].

СМЖ оказывает выраженный эффект на микроциркуляцию: способствует раскрытию резервного капилляротока, повышает сосудистую проницаемость, что, по-видимому, связано с наличием в СМЖ веществ кининовой природы, аминокислот, гормонов, обладающих вазодилятирующим действием [80].

При изучении трофического эффекта СМЖ в экспериментах на кроликах проводилось исследование массы эндокринных желез. Было установлено, что после хронического раздражения седалищного нерва в условиях введения СМЖ абсолютный вес гипофиза увеличивался с 12±0,4 до 17±1,4 мг, относительный вес гипофиза также достоверно возрастал по сравнению с животными, которым не вводили СМЖ. В этих же опытах были выявлены



114

аналогичные изменения абсолютного и относительного веса надпочечников. Масса тимуса, семенников и щитовидной железы в этих опытах при нервнодистрофическом процессе резко снижалась, а введение СМЖ препятствовало инволюции тимуса, гипотрофии яичка и дегенерации щитовидной железы. Относительный вес эпифиза увеличивался с 2,5±0,2 до 5±0,3 мг/кг. Введение СМЖ не препятствовало этому эффекту нервнодистрофического процесса, хотя и приводило к некоторому снижению веса шишковидного тела – 4±0,3 мг/кг. Выявлены аналогичные изменения и абсолютной массы эпифиза. Масса околощитовидных желез под воздействием СМЖ при нервнодистрофическом процессе не увеличивалась. То есть, СМЖ изменяет реакцию некоторых желез внутренней секреции на данное эекспериментальное воздействие. Она способствует гипертрофии надпочечников и гипофиза, развивающейся при нервнодистрофическом процессе, предотвращает атрофию щитовидной, поджелудочной, вилочковой желез и семенников, гипертрофию паращитовидных желез, а также незначительно ограничивает реакцию эпифиза на нервную травму [236]. Такие изменения желез внутренней секреции на органном уровне (изменение абсолютной и относительной массы) при введении СМЖ свидетельствуют о значительных изменениях их тонкой организации и функции. Как следует из результатов проделанных опытов, введение СМЖ способствовало активации гипофизарно-надпочечниковой системы, развивающейся при нервнодистрофическом процессе, которая, очевидно, является недостаточной для того, чтобы скомпенсировать повышенную потребность организма в таких БАВ, как кортикостероиды. Авторы полагают, что СМЖ не только способствует активации защитно-компенсаторных приспособлений при нервнодистрофическом процессе, но, будучи богатой гормонами, медиаторами и другими БАВ, частично восполняет относительный недостаток этих веществ в организме, в котором развертывается нервнодистрофический процесс. Значительную роль при этом играет нормализация, под влиянием ликвора, показателей веса желез внутренней секреции, которые являются средством усиления и расширения трофического влияния нервной системы на организм, и гормоны которых



115

принимают активное участие в развитии нейрогенных дистрофий [4, 236]. Объяснить изменения массы желез в данных экспериментах можно, учитывая влияние СМЖ на трофику и кровоток. В исследованиях по изучению гормональных влияний на стероидпродуцирующие железы самок крыс установлено, что масса надпочечников в проэструсе и диэструсе достоверно (р<0,05) выше утром, чем вечером. Масса яичников и матки в диэструсе достоверно (р<0,05) выше вечером, в проэструсе же этой закономерности не выявлено [226]. Авторы предположили, что с колебаниями кровенаполнения органов можно связать выявленные изменения массы эндокринных желез и их мишеней в утренние и вечерние часы.

Проведены исследования морфофункциональных изменений органов репродуктивной системы при парентеральном введении СМЖ, касающиеся, однако, преимущественно генеративной функции яичников и семенников.

Изменения основных морфологических показателей семенников крыс и свиней при парентеральном введении КСМЖ позволили рассматривать ксеноликвор как биологически активный препарат со специфическим эффектом действия на процесс сперматогенеза [37]. Эффект воздействия КСМЖ зависит от дозы, периодичности введения, продолжительности эксперимента, возраста животных и может быть как стимулирующим, так и ингибирующим. При этом в семенниках наблюдается нарушение гемато-тестикулярного барьера, изменения генеративного и инкреторного аппарата, степень выраженности изменений пропорциональна кратности введения и дозе СМЖ. При введении КСМЖ свиньям молочно-возрастного периода наблюдается либо временное бесплодие (при однократном введении ликвора), либо стойкое бесплодие (при двукратном введении ликвора). Эффект также более выражен при введении СМЖ молодняку в сравнении с животными, находящимися в периоде ранней половой зрелости. Установлено, что варьируя дозами, параметрами введения СМЖ, принимая во внимание возраст животных-реципиентов, можно достигать прогнозируемых состояний, связанных с регуляцией функции репродуктивной системы у самцов в животноводстве, что нашло практическое применение [225]. Роль центральных



116

эндокринных структур в возникновении описанных выше изменений семенника автором не изучалась.

При изучении репродуктивной системы самок автором данной работы в предыдущих исследованиях установлено, что СМЖ КРС вне своего естественного резервуара оказывает выраженный ингибирующий эффект на показатели фертильности и детерминирует соответствующие морфологические изменения в яичниках крыс и свиней [34].

Исследование физиологии репродукции выявило ряд эффектов СМЖ. При введении ликвора самкам белых крыс выявлена задержка прироста массы, задержка сроков наступления половозрелости, изменения эстральных циклов. Введение КСМЖ вызывает увеличение продолжительности циклов, укорочение фазы проэструс, удлинение эструса и диэструса. При введении КСМЖ до наступления полового созревания удлиняется фаза диэструса, а введение ее половозрелым самкам вызывает выраженное удлинение фазы эструса, многократное введение вызывает максимальное удлинение эстральных циклов за счет стадии эструса (течки). При введении КСМЖ выявлено снижение показателей фертильности (увеличение длительности беременности, уменьшение количества крысят в приплоде, увеличение массы крысят при рождении и на протяжении первых 90 суток жизни). Изменения репродуктивных показателей более выражены при введении ликвора в первые сутки жизни, менее выражены - на 30 сутки и обратимы - на 90 сутки жизни [34].

Изучение структуры яичников позволило выявить морфологическую основу функциональных эффектов ликвора. Парентеральное введение КСМЖ вызывает единые морфологические изменения в яичниках крыс и свиней, связанные с регрессией паренхиматозных элементов, нарушением процессов фолликулогенеза, активацией стромальных компонентов. Степень выраженности и характер гистологических перестроек в яичниках зависят от возрастного периода животных, получавших ксеногенный ликвор. Максимальные изменения структуры яичников выявлены при введении ликвора на ранних этапах постнатального развития. При однократном введении КСМЖ



117

крысам до наступления полового созревания, происходит задержка роста яичников и дифференцировки их тканей. Однократное введение КСМЖ, после наступления полового созревания, вызывает минимальный эффект. При многократном введении КСМЖ половозрелым крысам вначале происходит увеличение числа растущих фолликулов с формированием крупных желтых тел, составляющих в дальнейшем основную массу паренхимы гонад, с последующей атрезией всех растущих фолликулов и ановуляцией. Репродуктивная функция при этом восстанавливается спустя 30 – 50 суток. При введении КСМЖ самкам свиней в подопытной группе выявлено отсутствие (прекращение) эстральных циклов, бесплодие. Ановуляция вызвана блокированием роста полостных фолликулов на этапе селекции доминантных фолликулов, гибелью овоцитов, атрезией фолликулов с образованием атретических тел [34].

Предварительное исследование яйцеводов свиней при введении СМЖ в периоде новорожденности выявило признаки дистрофии эпителиального покрова и подлежащей соединительной ткани собственной пластинки слизистой оболочки [233]. Очевидно, морфологические изменения всех органов системы репродукции тесно связаны с изменениями роста и полового созревания.

В связи с этим представляют интерес работы крымских морфологов, где изучено влияние СМЖ на рост, развитие и продуктивность сельскохозяйственных и лабораторных животных. В результате проведенных опытов по парентеральному введению СМЖ поросятам и телятам было установлено, что ликвор вызывает у реципиента биологический эффект в виде ускорения или замедления роста и развития, а также замедления темпов полового созревания.

В опытах, поставленных на белых крысах [56], также показано, что КСМЖ оказывает разностороннее влияние на процессы роста, ассимиляции и диссимиляции. Эффект СМЖ зависит от возраста, пола животного и дозы вводимого препарата. СМЖ снижает темпы прироста массы у неполовозрелых крыс, но ее дифференцированное действие на самок и самцов не проявляется у ювенильных животных. У половозрелых животных со стабильным функционированием нейроэндокринной системы,



118

введение ликвора приводит к значительным прибавкам массы, более выраженным у самок. Задержку роста подопытных животных при введении СМЖ связывают с воздействием на гипоталамо-гипофизарную систему, гормонов шишковидного тела, являющихся антагонистами гормонов гипофиза. В условиях быстрого роста ювенильных животных с несформированной эндокринной системой центры гипоталамуса легко реагируют на изменения гомеостаза, вызванные введением СМЖ, и трансформируют гуморальные перестройки внутренней среды в общий процесс, определяющий ход развития.

Изучение тератогенных и эмбриотоксических свойств СМЖ, влияние на пренатальный онтогенез также проводилось на крысах методом, основанным на подсчете желтых тел и мест резорбций. СМЖ стельных коров вводили одноразово на 4, 8, 13 дни беременности. При введении ликвора на 4 день беременности наблюдалось уменьшение мест имплантаций в опытной группе в 1,4 раза, а также возрастало в 1,8 раз количество эмбрионов, погибших после имплантации, по сравнению с контрольными значениями. Не установлено различий между числом желтых тел и количеством погибших животных в доимплантационный период у контрольных и опытных групп при введении СМЖ на 8 и 13 дни беременности. Количество аномалий внутренних органов и скелета, постимпланитационная смертность аналогичны полученным значениям в контроле. Более высокая предимплантационная смертность (4 день беременности), видимо, обусловлена недостаточностью гормонов, способствующих сохранению беременности или поступлением окситоцина с ликвором. Подтверждением отсутствия тератогенных и эмбриотоксических свойств ликвора являются исследования профессора Королева В.А. (1988). В опытах на белых крысах линии Вистар, получавших СМЖ парентерально с 1-го по 14 день (первая половина беременности) по 2 мл на животное (всего 14 мл), и с 14-го по 22 день (вторая половина беременности) установлено, что СМЖ не влияла на имплантацию зародышей, плацентацию, органогенез и формирование систем органов. Эти опыты также подтверждают данные об отсутствии в СМЖ небеременных (нетельных) доноров гормонов, вызывающих сокращение матки, в количестве, способном привести к прерыванию беременности [242].



119

В результате анализа результатов проделанных опытов по влиянию СМЖ на рост и созревание сельскохозяйственных животных (свиней и коров), можно установить следующую закономерность: длительное введение малых количеств СМЖ в раннем периоде онтогенеза ингибирует рост и развитие; кратковременное введение ликвора в целом стимулирует привесы, но эффект все же зависит от систематических взаимосвязей "донор-реципиент" (аллогенный или ксеногенный ликвор) и дозы препарата [57, 233]. Однократные инъекции ликвора стимулируют, а длительное введение ведет к разбалансировке нейрогуморальной системы регуляции и замедляет развитие животных, что объясняется низкой адаптивной способностью растущего организма к сильно действующему биопрепарату [217].

Таким образом, литературные данные позволяют говорить о том, что параметры, характеризующие регуляторные системы организма могут изменяться при парентеральном введении СМЖ, что имеет важное практическое значение и большой теоретический интерес. Среди причин этих изменений отметим функциональную роль пола и возраста, гуморального статуса, влияния факторов внешней среды, дозы, кратности и способа введения СМЖ, а также ее особенностей (видовые взаимоотношения донора и реципиента, все тонкости физиологического состояния донора, способ получения и обработки СМЖ). Однако, окончательный этиопатогенез возникновения морфофункциональных изменений в организме реципиента после воздействия ликворного препарата до конца не выяснен.

2.3. Использование спинномозговой жидкости для лечения различных заболеваний

Действие СМЖ как естественной среды мозга является очень сложным и многоступенчатым. При введении СМЖ в организм реципиента возникают эффекты, которые в целом можно охарактеризовать следующим образом: 1) полифункциональность, обусловленная разнообразием локальных зон приложения БАВ ликвора: 2) каскадность действия, связанная с зависимостью эффекта от физиологических состояний донора и реципиента.



120

Ликвор обладает способностью активно влиять на метаболические процессы в организме, проницаемость гистогематических барьеров, состояние свертывающей-антисвертывающей системы крови, на сосуды микроциркуляторного русла. В литературе мы обнаружили множество работ, когда СМЖ использовали в клинической практике для лечения широкого спектра болезней или патологических состояний. Существуют различные способы ликворотерапии: аллоликворотерапия, аутоликворотерапия, ксеноликворотерапия. Методы аллоликворотерапии и аутоликворотерапии нашли применение в клинике нервно-психических заболеваний [45]. После трансфузии аллогенного ликвора эндолюмбально больным эпилепсией, помимо антиэпилептического действия, выявлен выраженный эффект на мнестические функции и другие показатели высшей нервной деятельности. Установлена достоверная положительная динамика всех показателей памяти (особенно вербальной и слуховой) и психического темпа [95, 204]. Авторы считают, что у ликворотрансфузии, несомненно, есть будущее и реализация этого направления должна сочетаться с серьезными биохимическими исследованиями пептидов, групповой совместимости, жизненно важных ферментов и белкового состава. Технология ликворотрансфузии должна претерпеть существенные изменения с организацией системы консервации и других видов долгосрочного хранения, а также создания донорской ликворологической службы.

Ряд авторов предлагает применение ликвора человека, для лечения определенных конкретных заболеваний (например, двигательных нарушений), используя ликвор не просто здоровых лиц, а реконвалесцентов, заболевание которых строго идентично заболеванию реципиента с совпадающей стороной поражения у донора и реципиента также совпадают. Несомненно, представляет сложность решение вопроса об источнике получения СМЖ для аллоликворотерапии, поскольку взятие СМЖ у здоровых лиц противоречит принципам биомедицинской этики, являясь более сложной и опасной манипуляцией, по сравнению, например, с донорством крови, а СМЖ, взятая с диагностической целью у больных и, тем более, постмортальный ликвор, неприемлемы для



121

терапии, поскольку являются патологически измененными [217]. Этого существенного недостатка лишен метод ксеноликворотерапии. А.П. Фридман впервые обосновал теоретические предпосылки метода гетерогенной ликворотерапии. Его фундаментальные исследования состава ликвора млекопитающих животных различных видов свидетельствуют о том, что наиболее близкой ликвору человека является СМЖ КРС [242]. Им были разработаны методика взятия ликвора у КРС, стандартные пробы на пригодность ликвора к парентеральному введению, доказана безвредность, безопасность ксеноликворотерапии. Автор широко использовал ликвор лошадей и коров при лечении больных с постгеморрагической анемией. После 108 трансфузий СМЖ ни у одного больного не выявлено общих и местных осложнений. Во всех случаях отмечался стабильный положительный эффект. Применение ликвора, по мнению автора, оказывает заместительный, противошоковый эффекты, стимулирует регенерацию, активизирует обмен веществ и функции красного костного мозга, а также влияет на трофику организма. Описан также удачный опыт субарахноидального вливания ликвора с целью остановки маточного кровотечения [445].

Ксеноликворотерапия была также с успехом применена при функциональных заболеваниях нервной системы [242]. При лечении группы больных мужчин, страдавших сексуальной формой неврастении, сопровождающейся ослаблением потенции, вегетативными расстройствами, головной болью, нарушениями эмоциональной сферы и сна. Проведенный курс ксеноликворотерапии привел к стойкому улучшению. Данный результат связан, по мнению автора, с наличием в ликворе гормонов, стимулирующих функции половых желез (в первую очередь гормонов гипоталамо-гипофизарной системы). Препарат вводился парентерально в количестве от 1 до 5 мл ежедневно через день в течение месяца. В этом случае небольшая доза препарата оказала стимулирующее действие. В этой же клинике была разработана и внедрена в практику ксенолкворотерапия инфекционных заболеваний. При этом ликвор оказывал дезинтоксикационное, гипосенсибилизирующее и иммуностимулирующее действие.



122

Заканчивая изложение клинических данных по применению КСМЖ А.П. Фридманом, необходимо указать на полифункциональное действие ликвора и его безопасность. Многолетние исследования по применению СМЖ (подкожно, внутримышечно, внутривенно и, реже, эндолюмбально) у больных с астеническими состояниями, импотенцией, климактерическими неврозами и старческими психозами были также обобщены в работах других авторов [43, 445]. Установленный положительный эффект ликворотерапии авторы объясняли наличием в СМЖ различных физиологически активных веществ. Работы более позднего периода развития ликворотерапии выявили положительный эффект СМЖ реконвалесцентов на течение заболеваний нервнодистрофического, воспалительного характера у доноров. Это может быть связано не только с наличием гормонов, трофических фактов, цитокинов, проникающих через ГЭБ в мозг, но и с эффектом самих иммуноцитов, содержащихся в ликворе и активизирующихся в организме донора. По аналогии с данным предположением в настоящее время предложен и теоретически обоснован метод адаптивной иммунотерапии стимулированными in vitro нейроиммуномодуляторами – лейкоцитами больных алкоголизмом, наркоманией и другими формами нейроиммунопатологии. Эти подходы еще не разработаны в достаточной степени, однако экспериментальное подтверждение эффективности подобных методик лечения, свидетельствует о перспективах данного направления [77].

Е.М. Атановой, установлено, что автоклавированный препарат ксеноликвора стельных коров является высокоэффективным средством в акушерстве и гинекологии. Автор применяла СМЖ для стимуляции родовой деятельности у женщин при первичной слабости родовой деятельности, при переношенной беременности, преждевременном излитии околоплодных вод, при вторичной родовой слабости, угрозе внутриутробной асфиксии плода, а также в случае недостаточной инволюции матки в раннем послеродовом периоде [15]. Во всех случаях препарат вводился внутримышечно в дозе 3 мл, кратность введения – от 4 до 6 (общая доза в среднем – 0,2 мл на килограмм массы тела). Действие ликвора сказывалось на



123

течении родов спустя латентный период времени продолжительностью от 30 мин до одного часа в первом периоде родов, а во втором периоде родов действие препарата наступало через 15-20 минут. Кровопотеря во время родов не превышала физиологических пределов. Послеродовый период протекал нормально. Развитие новорожденных происходило без осложнений. Не отмечалось местных и общих реакций реципиентов при однократном и многократном введении ликвора. Дважды автором использован гетероликвор с целью проведения реанимации новорожденных после операции кесарева сечения в объеме 0,2 мл двукратно с интервалом пять минут. Автор приводит сравнительные данные эффективности СМЖ и классических методов. При применении гетероликвора интранатальная гибель плода оказалась равной 0,6%, в то время как при использовании комбинированного метода по Штейну она равнялась 3,4%.

Среди новых методов лечения заболеваний ЦНС ксенотрансплантация до сих пор не получила широкого распространения. Основным препятствием для активного применения нейротрансплантации является крайне низкая эффективность использования трансплантантов [184]. Среди консервативных методов лечения в последние годы сформировалось новое направление в медицине – биорегулирующая терапия, основанная на комплексном применении пептидных биорегуляторов с целью лечения и предупреждения заболеваний человека. Теоретической основой ее является современное представление о многоуровневой (нейроэндокринной, иммунологической, клеточной, молекулярной) регуляции гомеостаза. Ликворотерапии и биорегулирующей терапии присущи многие сходные черты. Пептидные регуляторы – цитомедины – представляют собой экстракты органов и тканей живых организмов. Цитомедины обладают тканеспецифичностью, для них характерен геномный уровень регуляции и специфическая индукция процессов дифференцировки клеток-мишеней. Каскадный принцип осуществления пептидами своих биологических эффектов приводит к тому, что «чрезвычайно трудно иногда различить первичный эффект регуляторного пептида и быстро следующие за ним эффекты индуцированных им



124

пептидов» [17]. Однако сложность пептидной каскадной регуляции окупается большой гибкостью такой системы, поскольку есть возможность коррекции эффектов на промежуточных этапах их реализации [78]. Известно, что молекулы пептидных гормонов, в частности гормонов гипофиза, уже содержат в себе авторегулирующую систему за счет процессинга пептидазами ткани. Данные, свидетельствующие о высокой биологической активности олигопептидов, хорошо согласуются с чрезвычайно малым их природным содержанием. Парадоксальные эффекты сверхмалых доз БАВ известны для гормонов и пептидных биорегуляторов, а также некоторых веществ непептидной природы. Объяснение эффектов при концентрациях ниже 10-19 М требует привлечения таких понятий, как «активированная вода», «память молекул» [82]. Одной из особенностей действия сверхмалых доз пептидов является наличие значительного эффекта, несмотря на то, что во многих случаях в объекте эксперимента присутствует значительно большая эндогенная концентрация того же вещества. Предполагают, что эффекты таких доз связаны с адаптационными явлениями, поскольку клетка может реагировать не на величину действующей концентрации, а именно на изменения концентрации вещества в малых и сверхмалых дозах [213]. Небольшие количества БАВ ликвора оказывают достаточное действие на хемореактивные структуры мозга. Введение же в ликвор в эксперименте значительных количеств биоаминов и гормонов обычно вызывает, напротив, генерализованные реакции и антагонистические эффекты. Таким образом, пептидная биорегуляция – новое перспективное научное направление, связанное с изучением молекулярных и клеточных механизмов, управляющих гомеостазом, разработкой способов и средств восстановления физиологических функций организма с целью предупреждения и лечения заболеваний.

Методы коррекции нарушенных функций при помощи пептидных биорегуляторов уже достаточно апробированы и распространены не только в эксперименте, но и в клинике. Эпиталамин (пептидный экстракт эпифиза КРС) позволяет устранить возрастные нарушения в репродуктивной системе подопытных



125

животных. При введении в течение 10 суток эпиталамина старым самкам крыс наблюдали восстановление циклов и фертильности, накопление нейросекреторного материала в ядрах гипоталамуса и нейрогипофизе, усиление активности пинеалоцитов. Авторы полученный эффект связали с увеличением порога чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к торможению эстрогенами. [75]. Несомненный интерес представляют экспериментальные данные о влиянии эпиталамина на свободнорадикальные процессы старения, продолжительности жизни и на развитие новообразований у животных [75, 245]. Доказано, что пептиды тимуса, эпифиза, коры головного мозга способствуют восстановлению нарушенных функций иммунной и эндокринной систем, обладают геропротекторной активностью [89, 64].

Влияние пептидного препарата из яичников КРС на репродуктивную систему крыс выявило его гонадотропную активность в условиях недостаточности яичников при отсутствии влияния на физиологические показатели нормального организма, что является уникальным свойством с точки зрения перспективы клинического использования [84].

Подводя итог, можно констатировать, что на сегодня накоплен значительный клинический и экспериментальный опыт применения СМЖ с целью коррекции разнообразных патологических состояний.

2.4. Санация ликвора: методы экстракорпоральной ликворокоррекции

Свойство спинномозговой жидкости «чутко» отзываться на изменение состояния центральной нервной системы, а также ее способность воздействовать на ЦНС (и не только), через изменение своих собственных характеристик, не могла не привести клиницистов к мысли о возможности коррекции тех или иных патологических состояний, путем воздействия на ликвор. Методы воздействия на спинномозговую жидкость с целью изменения ее свойств и получения тем самым терапевтического эффекта можно



126

объединить под общим термином ликворокоррекция. Одними из таких методов воздействия являются ликворосорбция и ликворофильтрация.

Перспективным методом в лечении широкого круга заболеваний является ликворосорбция, относящаяся к группе эффективных методов эфферентной патогенетической терапии нервных болезней, сопровождающихся хроническим болевым синдромом, эпилепсии, нейротравмы, онкологических, аутоиммунных, инфекционно-воспалительных заболеваний. Наиболее перспективны методы селективной ликворосорбции, проводимой под постоянным биохимическим контролем, исключающим и предупреждающим выведение из ликвора необходимых пептидов, ферментов, микроэлементов. Для разработки селективной ликворосорбции необходимо создание серии сорбентов для улавливания потерявших функциональное значение («дефектных») нейромодуляторов и других нейропептидов, снижающих функцию нервной системы. По мнению авторов, разработавших метод, ликворосорбция должна стать большим научно-практическим направлением, целью которого могут быть продление биоресурсов важнейших органов и тканей, автономное улучшение некоторых систем организма, стимулирование звеньев эндокринной и нервной системы, улучшение биохимических и иммунных показателей жидкостных сред [172].

Наиболее активно в клинической практике методы физико-химической обработки спинномозговой жидкости (СМЖ) начали использоваться в 80–90-х годах прошедшего столетия [60, 114, 190, 410, 423, 425]. В первую очередь это относится к технологиям фильтрации и сорбции, которые были применены для лечения ургентной и прогредиентной патологии ЦНС. Результаты экспериментально-клинических исследований доказывают два основных эффекта физико-химической обработки СМЖ – детоксикационный и иммунокорригирующий. Считается, что активная санация СМЖ не только устраняет токсические вещества и прерывает или блокирует патологический процесс, но и активизирует собственные саногенные механизмы ЦНС.



127

Начало активного использования сорбционно-фильтрационной обработки СМЖ связано с двумя важными факторами: 1) совершенствованием фильтров и сорбентов и 2) появлением работ, доказывающих отрицательное влияние несбалансированных электролитных растворов, используемых в нейрохирургии для перфузионной санации и приливно-отливных дренажей [358].

Фильтрация и сорбция СМЖ Под ликворофильтрацией мы понимаем протекание

спинномозговой жидкости через мембраны, а под термином ликворосорбция – пропускание СМЖ через колонки с сорбентом. Важно отметить, что избирательно подбирая фильтры или сорбционные материалы, можно добиваться (особенно при ликворосорбции) удаления из ликвора только конкретных, «ненужных» организму веществ (например, аутоантител при демиелинизирующих полиневропатиях)[192]. Первый опыт клинического использования сорбции СМЖ при субарахноидальных кровоизлияниях в нашей стране в 70-х годах 20-го века принадлежит Е.И. Бабиченко и др., В.Е. Брык и др. [205].

Наиболее простым по техническому исполнению является маятниковый метод или метод одноигольной сорбции СМЖ, при котором после пункции субарахноидального пространства отбираются порции СМЖ, которые, пройдя очистку на сорбенте, возвращаются в спинномозговой канал. Более физиологичным считается перфузия СМЖ со взятием и возвратом ее на двух уровнях. Возможно применение различных перфузионных контуров [197].

Важнейшее значение при выполнении экстракорпоральной детоксикации имеет скорость перфузии СМЖ. Одни авторы [190] считают наиболее целесообразной скорость, равную скорости образования СМЖ, т.е. в среднем 0,3 млмин. Другие [205] рекомендуют принудительную скорость перфузии СМЖ, равную 1 млмин. Возможно проведение перфузии со скоростью 1–3 млмин, позволяющей за 4–6 ч осуществить санацию от 2 до 6 объемов циркулирующей СМЖ [65, 197]. Так, маятниковая ликворосорбция в объеме 2–3 мл на 1 кг массы тела через активированный углеродный волокнистый материал «Днепр-МН» при различной



128

патологии ЦНС позволяет снизить цитоз в 18 раз, уровень белка в 2,6 раза, мочевины в 1,8 раза, билирубина в 4 раза. Через сутки после манипуляции авторы отмечали снижение лейкоцитарного индекса интоксикации до 5-кратного [132]. Высокая эффективность данного метода отмечена при черепно-мозговой травме, добившись снижения летальности на 7% [195].

Для санации СМЖ активно применяется и метод ее фильтрации через полупроницаемые мембраны. Он может использоваться самостоятельно [197, 202] или вместе с сорбционной обработкой [190]. Фильтрация СМЖ отличается от сорбции высокой степенью элиминации из СМЖ клеточных элементов. Имеющиеся данные позволяют утверждать, что используемые для фильтрации СМЖ полупроницаемые мембраны полностью задерживают клеточные элементы и белок и пропускают лишь воду, электролиты и низкомолекулярные вещества.

При тяжелой черепно-мозговой травме, сопровождаемой интенсивным субарахноидальным кровоизлиянием. Рекомендовано проводить фильтрацию и сорбцию СМЖ со 2-3х суток после травмы или оперативного вмешательства. Применение данного метода в первые сутки ограничено необходимостью выполнения всех экстренных диагностических и лечебных мероприятий. Фильтрация геморрагической СМЖ через мембрану диализаторов в течение 4–6 ч позволяет уменьшить содержание эритроцитов в 36 раз, а белка в 4,6 раза [197]. Другие клиницисты советуют включать сорбцию СМЖ в комплекс интенсивной терапии черепно-мозговой травмы для уменьшения интоксикации головного мозга [248].

Применение сорбции СМЖ на 3-и сутки после удаления опухолей головного мозга [196, 109], способствует более быстрому восстановлению неврологического статуса пациентов. Все авторы рекомендуют повторение таких процедур при тяжелой черепно-мозговой травме, пока не нормализуются показатели СМЖ либо восстановится сознание. Для динамического контроля эффективности сорбции и подбора необходимого сорбента можно использовать спектрофотометрию СМЖ [109]. Она осуществляется



129

в динамике сорбционной детоксикации на двух длинах волн, из которых одна находится в полосе поглощения, а вторая – вне ее. По данным спектрофотометрии, в интервале волн 340–600 нм при проведении рециркуляционной сорбции показатели абсорбции СМЖ снижаются в 2,91 раза [196].

Сорбция СМЖ является эффективным методом коррекции ее избыточного протеолиза при тяжелой черепно-мозговой травме. Считают, что сорбция СМЖ превышает по эффективности длительную интракаротидную инфузию поливалентных ингибиторов протеиназ [112]. Перфузия в маятниковом режиме через сорбент через день уже к 6-м суткам нормализует концентрацию плазминогенплазмин и α2-микроглобулина. Дальнейшее снижение этих показателей, по мнению авторов, может иметь отрицательные последствия. При сорбции СМЖ снижается коэффициент IgG и альбуминовый коэффициент [246]. Для удаления из СМЖ иммуноглобулинов можно использовать сорбент с иммобилизованным стафилококковым белком А [268].

На эффективность включения экстракорпоральной детоксикации СМЖ в схему лечения бактериальных менингитов указывают многие исследователи [65, 68, 107, 200, 260, 410, 317, 495, 489]. При тяжелых формах вторичных гнойных менингитов возможно проведение пролонгированной рециркуляционной сорбции СМЖ с параллельным эндолюмбальным введением антибиотиков. Выбор последних для субарахноидального введения зависит от чувствительности микрофлоры и степени их токсического влияния на ЦНС. Антибактериальный препарат подключают на выходе из сорбционной колонки [65]. Проведение сорбции СМЖ и раннее эндолюмбальное введение антибактериальных препаратов в комплексе терапии способствовали выздоровлению 76% раненых с инфекционными осложнениями после огнестрельных черепно-мозговых ранений за время боевых действий в Афганистане [200].

В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что промышленные фильтры производства Pall непроницаемы для токсинов TNF-α, IL-6, IL-2, интерферон-g и С5а [458]. Интересные экспериментальные данные об эффективности этих фильтров показаны на модели пневмококкового менингита у кроликов [317,



130

495]. Оценивалась селективность фильтров Pall в отношении нейротоксичных тейхоевой и липотейхоевой кислот, выделяемых при разрушении пневмококков через 2 ч после введения цефтриаксона. Было установлено, что эти фильтры не способны адсорбировать указанные токсины в отличие от патологических веществ, выделяемых при разрушении грамотрицательных микроорганизмов. Независимо от этиологии менингита уменьшение количества лейкоцитов и бактериальных клеток было значительным [495].

Большое число публикаций ряда зарубежных авторов посвящено применению фильтрации СМЖ при полирадикулонейропатиях [284, 333, 423, 383, 425, 294, 326]. Известно, что она позволяет значительно снизить в СМЖ уровень Ig G, A и М и других факторов, блокирующих проведение нервного импульса, у пациентов с выраженными воспалительными и аутоиммунными изменениями нервной системы. Результатом включения фильтраций СМЖ в схему лечения синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии является стабилизация неврологического статуса с последующим восстановлением двигательных функций в конечностях. Анализ экспериментов с введением в седалищный нерв крыс СМЖ от больных полирадикулонейропатией показал, что выраженность возникающих невритов меньше у тех животных, которым предварительно вводили отфильтрованную патологическую СМЖ [383]. Метод фильтрации СМЖ для лечения 12 резистентных к традиционной терапии больных острым полирадикулонейропатией Гийена-Барре с выраженным клиническим эффектом одними из первых применили K. Wollinsky et al. [425, 294]. Ими же для повышения эффективности метода были предложены варианты комбинированного использования фильтрации СМЖ с терапией иммуноглобулином, криопреципитацией, иммуносорбцией [425, 326]. Несколько позже данные об успешном применении модифицированного метода на фильтре Pall у больных с прогрессирующим тяжелым течением синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией опубликовали



131

отечественные клиницисты [192]. После фильтрации СМЖ у всех больных снизился уровень белка и иммуноглобулинов. Клинически эффект выражался в стабилизации неврологического статуса с последующим постепенным восстановлением силы в конечностях и в появлении возможности свободного самообслуживания.

Большой интерес вызывает применение методов санации СМЖ при рассеянном склерозе [306, 394]. Авторы сообщили, что применение фильтрации СМЖ с плазмаферезом у больных с ремиттирующим течением заболевания в стадии обострения при его длительности не более 5 лет способствует улучшению общего состояния пациентов, уменьшению степени неврологического дефицита, улучшению показателей СМЖ – уменьшению протеинрахии, цитоза, нормализации иммунного статуса. После фильтрации авторами производилась нейротрансплантация живых фетальных клеток головного мозга человека.

При проведении сорбции СМЖ у больных с последствиями инсульта значительно снижалась концентрация иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов и ферментов. Предпосылкой к использованию метода сорбции СМЖ явилось мнение исследователей, что он способствует отмыванию рецепторных полей нейронов от избытка образованных в результате церебральной ишемии антител, иммунокомплексов и выявлению скрытых функциональных резервов нейронов, не подвергшихся необратимым структурным изменениям в зоне сниженной перфузии ткани мозга [248]. Этот метод может служить первым этапом лечения и функциональной пробой при отборе пациентов, перспективных для создания экстра-интракраниального анастомоза. Положительный эффект первого сеанса сорбции СМЖ и последующее его закрепление после реваскуляризации ишемизированных областей головного мозга позволяет предположить участие аутоиммунных реакций в формировании зоны ишемической полутени – пенумбры. Сорбция СМЖ является методом удаления избыточно образованных продуктов перекисного окисления липидов и свободнорадикального окисления, что делает ее перспективной в терапии синдрома реперфузии [120, 224]. Использование этого метода у 5 больных с хроническими радикулярными болевыми синдромами при длительности



132

заболевания от 10 до 15 лет дало положительный клинический эффект в большинстве случаев. Проведение сорбции у этих больных обосновывалось удалением из СМЖ вещества Р, оказывающего гиперальгезирующее действие [205]. Предпринимаются попытки использования сорбции СМЖ при эпилепсии [247].

Применение ликворосорбции для купирования героинового абстинентного синдрома получает неоднозначную оценку у различных авторов, хотя нельзя не отметить получаемого при этом клинического эффекта. Предположительно эффект метода сорбции СМЖ обусловлен удалением «инвалидных» опиатных медиаторов, трудно поддающихся разрушению собственными инактивирующими системами организма. Удаление этих веществ приводит к активации синтеза собственных опиатных медиаторов и купированию абстинентного синдрома [54, 267]. При биологической оценке извлекаемых при сорбции веществ на срезах обонятельной коры головного мозга крыс установлено, что эти вещества оказывают как тормозное, так и возбуждающее воздействие. Эффекты тестирования указанных медиаторов (названых авторами «дисфункцинами») соответствовали действию регуляторных пептидов, включающих вещества, активно воздействующие на ГАМКБ-рецепторы и сопряженные с ними хлорные каналы [199, 267]. Эффект сорбции СМЖ при наркомании связывают и с механизмом апоптоза клеток СМЖ, и с изменением таких показателей, как ДНК, РНК, общий белок и интерлейкин-1 в СМЖ [133, 156].

Ультрафиолетовое и лазерное облучение СМЖ. Для усиления клинического эффекта сорбции или фильтрации

предложена параллельная фотомодификация или дополнительная оксигенация СМЖ, позволяющая добиться усиления окислительных процессов, ускорения перехода гемоглобина в билирубин и ускорения усвоения продуктов распада гемоглобина. Ряд авторов считают рациональным проведение УФ-облучения



133

СМЖ при субарахноидальных кровоизлияниях в течение 20–30 мин непосредственно перед ее сорбцией и оксигенацией.

По мнению Р.Д. Касумова и др., эффективно применение внутриполостного облучения гелий-неоновым лазером спинномозговой и желудочковой СМЖ в лечении менингитов и менингоэнцефалитов. Авторы рекомендуют осуществлять внутриполостное облучение СМЖ при плотности мощности 1–2 мВт и экспозиции 3 мин и ее экстракорпоральное облучение с последующим возвратом в спинномозговой канал при плотности мощности 15–20 мВт в течение 15–20 мин. Наиболее целесообразным они считают использование лазерного облучения с интравентрикулярным и эндолюмбальным введением антибиотиков, учитывая потенцирующее воздействие лазерного света на лекарственные препараты.

Использование интраспинальной лазеротерапии возможно для лечения инфекционных миелополирадикулоневритов. После уточнения локализации и характера патологического процесса методом спинальной эндоскопии в полость спинномозгового канала вводится световод красного лазера ЛГ-75. Патологический очаг облучают шаровидным расфокусированным потоком при плотности мощности 10–20 мВт в течение 5–10 мин. Следующий сеанс проводят через день при плотности мощности потока 12–20 мВт в течение 7–12 мин. В дальнейшем сеансы повторяют, ориентируясь на лабораторные показатели СМЖ и крови и на состояние больного. Указанный комплекс терапии у больных с миелополирадикулоневритами способствовал регрессу расстройств движений, чувствительности, вегетативно-трофических нарушений и позволил сократить сроки стационарного лечения с 50,2 до 23,8 сут [92]. Считается, что монохроматический красный свет вызывает противоотечный, противовоспалительный эффект, улучшает локальную микроциркуляцию, оказывает регенеративное действие на поврежденную нервную ткань [92].

Есть публикации об успешном применении изолированного УФ-облучения СМЖ в комплексе лечения больных рассеянным склерозом [176]. Курс терапии включал три процедуры с интервалом в 7 дней. Для УФ-облучения при люмбальной пункции берут 5–7 мл СМЖ, которые облучают аппаратом «Изольда»



134

МД-73М в течение 2,5–3 мин и возвращают в люмбальное субарахноидальное пространство. Авторы считают УФ-облучение СМЖ методом выбора для купирования обострений рассеянного склероза.

В настоящее время ликворокорригирующие вмешательства уже заняли свою нишу в комплексе лечения различных нервно-психических заболеваний. Однако, при этом остается множество вопросов относительно сроков применения фильтрации и сорбции СМЖ, необходимой целесообразности их комбинаций с традиционными лечебными мероприятиями, методами экстракорпоральной гемокоррекции и несовершенства технического обеспечения. Для решения всех этич вопросов необходимы клинические и экспериментальные исследования и с целью определения места методов коррекции СМЖ в лечении заболеваний нервной системы.


135

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, анализ литературы по физиологической роли, биологических свойствах и возможностях терапевтического использования СМЖ позволяет сделать следующие выводы:

1. Несмотря на наличие большого числа работ о составе и биологических свойствах СМЖ, остаются неисследованными многие аспекты физиологической роли ликвора и его значения для деятельности организма.

2. Все большее внимание исследователи уделяют интеграции нервной, эндокринной и иммунной систем организма и роли СМЖ в этих процессах. Особое место в интеграционых процессах живого организма занимает система стволовых клеток и ее функциональная взаимосвязь с ликвором.

3. Большой интерес представляют биологические среды организма человека и млекопитающих животных для разработки биопрепаратов с целью внедрения новых перспективных методов лечения различных заболеваний. Препараты, созданные на основе биологического сырья, в последние годы все шире используются в терапевтических целях. Возможно, воздействуя на состав и свойства ликвора, можно корригировать общее состояние организма пациента.

4. Приведенные клинические наблюдения по применению ликвора как лечебного препарата носят эпизодический характер. Не достаточно исследована роль СМЖ в развитии течении ряда заболеваний, а также эффекты ликвора при его парентеральном введении.

5. СМЖ обладает широким спектром действия в эксперименте и при клиническом лечении самых различных неврологических заболеваний. Однако, наряду с этим, почти отсутствуют данные по исследованию механизмов действия, а также последующих морфологических характеристиках органов нейроэндокринной и иммунной систем после ее введения.


136

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Абрамов В.В. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова. – Новосибирск: Наука. Сибирская издательская фирма РАН, 1996. – 97 с.

2. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем / В.В. Абрамов. – Новосибирск: Наука, 1991. – 168 с.

3. Автандилов Г.Г. Сосудистые сплетения головного мозга / Г.Г. Автандилов. – Нальчик: Кабардино–балкарское книжное изд-во, 1962. – 144 с.

4. Ажипа Я.И. Влияние ЦСЖ различного видового происхождения на трофическое и функциональное состояние органов и тканей и физиологическая активность ЦСЖ при нарушении трофической функции нервной системы / Я.И. Ажипа, В.Г. Топало // Физиология человека. – 1986. – Т. 12, № 4. – С. 531–553.

5. Ажипа Я.И. Гормоны и медиаторы при нарушении трофической функции нервной системы и их роль в происхождении нейрогенных дистрофий / Я.И. Ажипа // Чтения им. А.Д. Сперанского. – М., 1974. – С. 20–45.

6. Ажипа Я.И. Нервы желез внутренней секреции и медиаторы в регуляции эндокринных функций. – Изд. 2–е/ Я.И. Ажипа. – М.: Наука, 1981. – 503 с.

7. Акимов А. Е. Торсионные поля и их экспериментальные проявления / А. Е. Акимов, Г.И. Шипов // Сознание и физическая реальность. – 1996. – Т. 1, №. 3. – С. 28–43.

8. Акмаев И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга / И.Г. Акмаев // Невропатология и психиатрия. – 1998. – № 3. – С. 54–56.


Список использованных источников

137

9. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринология: итоги и перспективы / И.Г. Акмаев // Успехи физиологических наук. – 2003. – Т. 34, № 4. – С. 4–15.

10. Аксентьев С.Б. ГАМК-рецепторный комплекс и механизмы действия некоторых антиконвульсантов/ С.Б. Аксентьев, М.В. Левинский // Журнал неврологии и психиатрии. – 1990. – Т.90, №1. – С.136-146.

11. Анисимов В.Н. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20–летний опыт исследования / В.Н. Анисимов, В.X. Хавинсон, В.Г. Морозов // Успехи современной биологии. – 1993. – Т. 113, Вып. 6. – С. 752–762.

12. Арнштейн Л.С. Введение микробных ядов и противоядий в спинномозговую жидкость как метод экспериментального исследования в нейропатологии / Л.С. Арнштейн // Русскій Врачъ. – 1904. – № 31. – С. 1068–1070.

13. Аряев Н.Л. Влияние тканевых препаратов по В.П. Филатову на ЦНС стареющего организма (экспериментально–клиническое исследование): Автореф. дис. на соискание уч. степени канд. мед. наук/ Н.Л. Аряев. – Казань, 1977. – 18 с.

14. Асимметрия мозга и поведения человека: материалы международной Украинско–Российской науч. конф. – К.: МАУП, 2005. – 136 с.

15. Атанова Е.М. Применение гетероликвора в акушерской практике: дис. доктора мед. наук / Е.М. Атанова. – Ашхабад, 1953. –Т. 1–2. – 878 с.

16. Атчабаров Б.А. Очерки физиологии и патофизиологии ликвородинамики и внутричерепного давления / Б.А. Атчабаров. –Караганда: Фылым – Алматы, 1996. – 200 с.

17. Ашмарин И.П. Каскадные однонаправленные регуляторные процессы, осуществляемые короткоживущими пептидами (тиролиберин) / И.П. Ашмарин, А. П. Кулаичев, С.А. Чепурнов // Физиологический журн. – 1989. – Т. 75, № 5. – С. 627-632.

18. Бабич Г.Н. Маркеры повреждения гематоэнцефалического барьера при нейроинфекциях / Г.Н. Бабич, В.В. Белопасов // Нейроиммунология. – 2003. – Т. 103, № 1. – С. 51–56.



138

19. Бадалян Л.О. Актуальные проблемы нейроэндокринологии: пептидергическая система мозга / Л.О. Бадалян, О.И. Герасимова, Г.А. Герасимов. – М.: ВНИИМИ МЗ СССР, 1982. – 60 с.

20. Барон М.А. Реактивные струкутры внутренних оболочек / М.А. Барон. – М.: Медгиз, 1949. – 466с.

21. Барон М.А. Функциональная стереоморфология мозговых оболочек. Атлас/ М.А. Барон, Н.А. Майорова. – М.: Медицина, 1982. – 186 с.

22. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры в механизмах связи между нервной и иммунной системами при рассеянном склерозе / В.П. Бархатова, И.А. Завалишин, Б.Т. Хайдаров // Журнал невропатологии и психиатрии. – 1998. – Т. 98, № 11. – С. 51–54.

23. Белкина Л. Г. Биологическая активность спинномозговой жидкости у гипофизэктомированных собак / Л.Г. Белкина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1938. – Т.6, № 6. – С. 703–706.

24. Бессалова Е.Ю. Динамика органометрических показателей яичников белых крыс в норме и при парентеральном введении ксеногенной спинномозговой жидкости / Е.Ю. Бессалова, В.А. Королев // Матеріали II Міжнародної науково–практичної конференції «Сучасні наукові дослідження – 2006».– Дніпропетровськ: Наука і освіта, 2006. –Т. 13. Медицина. – С. 93–96.

25. Бессалова Е.Ю. Морфофизиологические эффекты ксеногенной спинномозговой жидкости на репродуктивную систему самок полиэстричных млекопитающих / Е.Ю. Бессалова, В.В. Ткач, В.А. Королев // Таврический медико–биологический вестник. – 2006. – Т. 9, № 3. – С. 175–178.

26. Бессалова Е.Ю. Морфофункциональные изменения яичников млекопитающих животных при парентеральном введении ксеногенной спинномозгвой жидкости: Автореф. дис. канд. мед. наук: / Е.Ю. Бессалова. – Симферополь, 2006. – 224 с.

27. Бессалова Е.Ю. Парентеральное введение спинномозговой жидкости как причина активации атрезии фолликулов в яичниках полиэстричных млекопитающих животных / Е.Ю. Бессалова, В.В. Ткач, В.В. Ткач (мл) // Матеріали Міжнародної науково–



139

практичної конференції «Актуальні проблеми сучасних наук: теорія і практика – 2006». – Дніпропетровськ: Наука і освіта, 2006. – Т. 5. – С. 33–35.

28. Бессалова Е.Ю. Показатели фертильности самок белых крыс при парентеральном введении ксеногенной спинномозговой жидкости / Е.Ю. Бессалова, В.А. Королев // Cвіт медицини та біології. – 2006. – № 1. – С. 5–10.

29. Бессалова Е.Ю. Показатели эстральных циклов белых крыс в норме и при парентеральном введении ксеногенной спинномозговой жидкости / Е.Ю. Бессалова, В.А. Королев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2007. – Т., № . – С. 213-216.

30. Бессалова Е.Ю. Спинномозговая жидкость: терминологический (смысловой, орфографический) и исторический аспекты / Е.Ю. Бессалова // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. – 2008. – Т. 7, № 1. – С. 96–100.

31. Бессалова Е.Ю. Структурная и функциональная асимметрия яичников / Е.Ю. Бессалова, Г.В. Нечипоренко, Е.Д.Шелепа // Вісник проблем біології і медицини. – 2007. – Вип. 1. – С. 109–111.

32. Бессалова Е.Ю. Цитохимическое исследование активности некоторых дегидрогеназ в тканях яичников свиней после парентерального введения прижизненно взятой ксеногенной спинномозговой жидкости крупного рогатого скота / Е.Ю. Бессалова, Н.П. Барсуков, В.Н. Ивахненко // Клінічна та експериментальна патологія. – 2005. – Т.4., № 3. – С. 22 – 27.

33. Бессалова Е.Ю. Изменения активности дегидрогеназ в тканях органов половой системы самок свиней при парентеральном введении ксеногенной спинномозговой жидкости (цитохимическое исследование) / Е.Ю. Бессалова, Н.П. Барсуков, В.Н. Ивахненко // Морфология. – 2006. – Т.129, № 1. – С. 80–84.

34. Бессалова Є.Ю. Морфофункціональні зміни яєчників ссавців при парентеральному введенні ксеногенної спинномозкової рідини: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: 14.03.01. / Є.Ю. Бессалова. – Сімферополь, 2006. – 20 с.



140

35. Биологические свойства спинномозговой жидкости /В.В. Ткач, В.И. Зяблов, Н.И. Сивуха и др. //Актуальные проблемы морфогенеза и регенерации: тр. Крым. мед. ин-та. – Симферополь, 1983.–Т.100.–С.5–12.

36. Биологические эффекты спинномозговой жидкости как гуморальной среды центральной нервной системы / В.С. Пикалюк, Е.Ю. Бессалова, М.А. Кривенцов и др. // Материалы IX Международного конгресса Международной ассоциации морфологов. Морфология. – 2008. – Т., № 2. – С 166-167.

37. Биологический эффект цереброспинальной жидкости при парентеральном введении в раннем постнатальном периоде / В.В. Ткач, А.В. Михайлов, Н.И. Сивуха, В.А. Королев // Морфогенез и регенерация: сб. тр. Крым. мед. ин-та. – Симферополь: Таврида, 1978. – Т. 75. – С. 18–21.

38. Біохімічний склад рідин організму та їх клініко–діагностичне значення / за ред. О.Я. Солярова. – К.: Здоров’я, 2004. – 192 с.

39. Бондаренко В.И. Морфофункциональные изменения семенников некоторых млекопитающих при парентеральном введении прижизненно взятой цереброспинальной жидкости крупного рогатого скота: автореф. дис. канд. мед. наук. 14.00.02 / В.И. Бондаренко. – Симферополь, 1989. – 180 с.

40. Бредбери М. Концепция гемато–энцефалического барьера: Пер. с англ/ М. Бредбери. – М.: Медицина, 1983. – 480 с.

41. Букчина Б.З. Слитно или раздельно? (опыт словаря–справочника). – 7–е изд., стер./ Б.З. Букчина, Л.П. Калакуцкая. – М.: Рус. яз., 1988. – 874 с.

42. Бургман Г.П. Исследование спинномозговой жидкости (Методы. Диагностическое значение в хирургии) / Г.П. Бургман, Т.Н. Лобкова. – М.: Медицина., 1968 – 144 с.

43. Бутузов Л.М. Переливание спинномозговой жидкости в субарахноидальное пространство как лечебный метод и его клинические результаты / Л.М. Бутузов // Советская невропсихиатрия. – 1939. – Т. 2. – С.396–398.



141

44. Вартанян Г.А. Проблема химической асимметрии мозга / Г.А. Вартанян, Б.И. Клементьев // Физиология человека. – 1988. – Т. 14, № 2. – С. 297–313.

45. Вартанян Г.А. Химические факторы формирования устойчивых состояний ЦНС / Г.А. Вартанян // Физиология человека.– 1981. – Т. 7, № 3. – С. 474–482.

46. Вартанян Г.А. Химическое звено патогенеза органических поражений мозга / Г.А. Вартанян, Е.И. Варлинская // Весник Академии медицинских наук СССР. – 1988. – № 11. – С. 65–71.

47. Вартанян Г.А. Эндогенные нейропептиды в регуляции двигательных функций мозга в норме и патологии / Г.А. Вартанян, Е.И. Варлинская // Физиология человека.– 1986. – Т. 12., № 1 – С. 82–93.

48. Вейн А.М. Гендерная проблема в неврологии / А. М. Вейн, А. Б. Данилов // Журнал невропатологии и психиатрии. – 2003. – Т. 103, № 10. – С. 4–14.

49. Вклад правого и левого полушарий головного мозга в полиморфизм и гетерогенность пирамидного синдрома / Е.В. Екушева, М.И. Вендрова, А.Б. Данилов, А.М. Вейн // Журнал неврологии и психиатрии. – 2004. – Т. 104, № 3. – С. 8–12.

50. Влияние введения столбнячного антитоксина непосредственно в спинномозговой канал на развитие столбняка / Л.С. Штерн, А.И. Ярмошкевич, И.А. Черешнев, М.М. Громаковская // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1940. – Т.19, № 5. – С. 287–289.

51. Влияние гормонов гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой, ренин–ангиотензиновой и тиреоидной гормональных систем на формирование дисциркуляторной энцефалопатии / В.И. Скворцова, И.А. Платонова, Т.В. Творогова и др. // Журнал невропатологии и психиатрии. – 2003. – Т. 103, № 12. – С. 26–33.

52. Влияние катехоламинов на миграцию и дифференцировку гонадотропин–рилизинг гормон–нейронов у крыс / М.С. Извольская, С.Н. Ворнова, И.Г. Макаренко и др. // Онтогенез. – 2004. – Т. 35, № 1. – С. 23–32.



142

53. Влияние ксеногенной цереброспинальной жидкости на меланофоры кожи лягушки / В.В.Ткач, Н.И. Сивуха, В.Г. Топало и др. // Тез. докл. Всесоюзного съезда АГЭТ. – Полтава, 1986.–С. 343.

54. Влияние ликворосорбции на расход клофелина для купирования опиоидного абстинентного синдрома/ Н.А. Арсениев, А. Н. Бельских, Н.Н. Нестеров и др. // Эфферентная терапия. – 2000. – Т.2. – С.71-72.

55. Влияние полипептидов эпифиза на иммунологическую реактивность в эксперименте / В.А. Косых, Е.М. Васильченко, Е.С. Аргинтаев и др. // Физиология и фармакология полипептидов: сб. науч. тр. Читин. гос. мед. ин–та / под ред. Б.И. Кузника, Ю.А. Белозерцева. – Чита, 1985. – С. 52–53.

56. Влияние прижизненно взятой ксеногенной и аллогенной спинномозговой жидкости на динамику роста, развития и продуктивности некоторых сельскохозяйственных животных в условиях производственного эксперимента / В.В. Ткач, Н.И. Сивуха, В.А. Королев и др. // Морфогенез органов и тканей: тр. Крым.мед. ин-та.– Симферополь, 1987. – Т. 112. – С.7–18.

57. Влияние прижизненно взятой ксеногенной спинномозговой жидкости крупного рогатого скота на динамику развития свиней / В.В. Ткач, В.И. Зяблов, Н.И. Сивуха и др. // Морфология некоторых органов и тканей человека и млекопитающих: тр. Крым.мед. ин-та.– Симферополь, 1986. – Т. 109. – С.9–16.

58. Влияние прижизненно взятой спинномозговой жидкости лактирующих коров на лечение щелочных химических ожогов глаз у кроликов /В.В. Ткач, Н.И. Сивуха, В.В. Ткач (мл), М.А. Кривенцов // Таврический медико–биологический вестн. – 2005. – Т. 8, № 3. – С. 112–117.

59. Влияние спинномозговой жидкости на меланофоры кожи лягушки / В.В. Ткач, В.И. Зяблов, Н.И. Сивуха и др. //Функциональная морфология человека и животных: тр. Крыммединстута – Симферополь, 1979.–Т.78.– С.9–14.

60. Внутричерепные гематомы при тяжелой черепно-мозговой травме / В.Е. Брык, И.И. Ставицкая, И.М. Притула,



143

В.Н. Грибкова // III Всесоюзный съезд нейрохирургов. – Таллин, 1982. – С.26-28.

61. Вовк Ю.М. Пазухи твердої мозкової оболонки у ранньому онтогенезі людини / Ю.М. Вовк, В.П. Пішак, О.П. Антонюк. – Чернівці, 2006. – 187 с.

62. Гематоэнцефалический барьер / И.А. Беляева, Е.И. Гусев, В.П. Чехонин и др. // Журнал невропатологии и психиатрии. – 1999. – Т. 99, № 8. – С. 57–62.

63. Герасимова С.В. Роль эпифиза в структурно–временной организации трахео–бронхиальных лимфатических узлов белык крыс Электронный ресурс : дис. канд. биол. наук: 03.00.13, 03.00.25/. – М.: РГБ, 2005 http://diss.rsl.ru/diss/05/0143/050143013.pdf

64. Геропротекторный эффект пептидного препарата эпифиза эпиталамина у пожилых людей с ускоренным старением / О.В. Коркушко, В.Х. Хавинсон, В.Б. Шатило, И.А. Антонюк-Щеглова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2006. – Т. 142, № 9. – С. 328-332.

65. Горбачев В.И. Использование пролонгированной рециркуляционной ликворосорбции в интенсивной терапии вторичных гнойных менингоэнцефалитов / В.И. Горбачев, Д.А. Кузьмичев, А. А. Файтельсон // Эфферентная терапия. – 1998. – Т.3. – С.17-21.

66. Горбачев В.И. Ликворосорбция как способ детоксикации при тяжелой черепно-мозговой травме / В.И. Горбачев, В.А. Власенко, Л.А. Агеева // Медицинская помощь при экстремальных ситуациях. – Хабаровск, 1991. – С.145–147.

67. Горбачев В.И. Современные представления о фильтрации и сорбции спинномозговой жидкости при заболеваниях нервной системы / В.И. Горбачев, И.В. Христенко, Е.В. Федичева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2004. – Т. 104, № 4. – С. 66-71.

68. Горбачева С.М. Ликворосорбция в комплексном лечении первичных гнойных менингитов: автореф. дис. на соискание уч. степени канд. мед. наук / С.М. Горбачева. – Иркутск, 1997. – 24с.



144

69. Горошко Е.И. Функциональная асимметрия мозга, язык, пол: Аналитический обзор: Монография / Е.И. Горошко. – М. – Х.: ИД «ИНЖЭК», 2005. – 280 с.

70. Грелин у женщин репродуктивного возраста с ожирением / Н.А. Арсениев, Ю.Н. Бельских, В.Г. Шаляпина и др. // Проблемы репродукции. – 2005. – № 4. – С. 22–26.

71. Гриневич В.В. Основы взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем / В.В. Гриневич, И.Г. Акмаев, О.В. Волкова. – СПб.: Simposium, 2004. –159 с.

72. Грищенко В.И. Роль эпифиза в физиологии и патологии женской половой системы/ В.И. Грищенко. – Харьков: Вища школа. Изд–во при Харьков. ун–те, 1979. – 248 с.

73. Данилов А.А. Новые данные к физиологии гипофиза/ А. А. Данилов. – М.; Л.: Изд–во АН СССР, 1941. – 222 c.

74. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология / В.М. Дильман. – Л.: Медицина, 1983. - 408 с.

75. Долгов Г.В. Биорегулирующая терапия в акушерстве и гинекологии / Г.В. Долгов, Ю.В. Цвелев, В.В. Малинин. – СПб.: ООО ”Изд–во Фолиант”, 2004. – 144 с.

76. Дорланд Т. Ілюстрований медичний словник Дорланда / Т. Дорланд. – Львів: Наутілус, 2003. –Т.1. – С. 428.

77. Евсеев В.А. Нейроиммунопатология, иммуноагрессия, дизрегуляция, перспективы адаптивной иммунотерапии / В.А. Евсеев, О.И. Миковская // Журнал неврологии и психиатрии. – 2002. – Т. 102, № 5. – С. 60–64.

78. Ерошенко Т.М. Каскадные эффекты регуляторных пептидов / Т.М. Ерошенко, С.А. Титов, Л.Л. Лукьянов // Итоги науки и техники. Сер. Физиология человека и животных. – М., 1991. – Т. 46. – 204 с.

79. Естественные антитела к антигенам мозга в норме / С.Г. Морозов, Б.Б. Гнеденко, И.Е. Грибова, С.В. Магаева // Нейрохимия. – 2005. – Т. 22, № 2. – С. 15–19.

80. Заднипряный И.В. Морфофункциональные изменения транспортных систем при парентеральном введении спинномозговой жидкости в норме и при экспериментальной



145

гиперхолестеринемии: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.02 / И.В. Заднипряный. – Симферополь, 1981. – 205 с.

81. Зайцева О.Г. Изменения в спинномозговой жидкости при болевых раздражениях / О.Г. Зайцева, М.М. Рейдлер // Тез. докл. 5–го совещания по физиологическим проблемам. – М., 1939. – С. 34.

82. Замятин А.А. Общие функциональные особенности эндогенных регуляторных олигопептидов / А. А. Замятин // Физиологический журн. – 1992. – Т. 78, № 9. – С. 39-51.

83. Захарова А.П. Препарат утильной крови беременных в лечении больных дисфункциональными маточными кровотечениями: автореф. дис. на соискание уч. степени канд. мед. наук/ А. П. Захарова. – Харьков, 1966. – 13 с.

84. Зеленина Н.В. Влияние пептидного препарата из яичников на репродуктивную функцию / Н.В. Зеленина, Е.А. Лесик, В.В. Корхов // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1996. – Т. 59, № 4. – С. 31–33.

85. Зенин С.В. Структурированное состояние воды как основа управления поведением и безопасностью живых систем: Автореф. дис. .. доктора биол. наук: 71:00-3/154-4 /С.В. Зенин. – Москва, 1999, - 207 с.

86. Значение щелочных полипептидов из ликвора в формировании иммунного дефицита при шизофрении / Н.В. Говорин, Н.Н. Цыбиков, Ю.А. Ширшов и др. // Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов: тез. докл. – Горький: Изд–во АН СССР, 1990. – С. 38.

87. Зяблов В.И. Новые данные о лизирующем действии спинномозговой жидкости на нейроглиальную ткань спинного мозга/ В.И. Зяблов, В.В. Лысенко, С.Я. Коваль и др. // Морфогенез и регенерация: сб. тр. КМИ. – Симферополь: Таврида. – 1978. – Т.83, №6. – С. 810-815.

88. Иззати–Заде К.Ф. Нарушения обмена серотонина в патогенезе заболеваний нервной системы / К.Ф. Иззати–Заде, А.В. Баша, Н.Д. Демчук // Журнал невропатологии и психиатрии. – 2004. – Т. 104, № 9. – С. 62–70.

89. Изменение содержания интерлейкина-2 в структурах гипоталамуса крыс при введении пептидов на фоне слабого стресса



146

/ С.В. Барабанова, З.Е. Артюхина, Т.Б. Казакова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2006. – Т. 141, № 4. – С. 371-374.

90. Изучение пирогенности и токсичности прижизненно полученной спинномозговой жидкости / В.В. Ткач, В.И. Зяблов, И.В. Заднипряный и др. // Морфология и регенерация: сб. тр. КМИ. – Харьков, 1977. – Т. 72. – С. 24–26.

91. Иммунонейрофизиология // БМЭ. – 3–е изд. – М.: СЭ, 1985. –Т.25. – С. 512–513.

92. Интраспинальная лазеротерапия инфекционного миелополирадикулоневрита / В.Я. Неретин, В.А. Кирьяков, М.Ю. Виноградов и др. //Журнал невропатологии и психиатрии. – 1991. – Т. 91, №2. – С. 123-126.

93. Исаков И.И. Опыт исследования контраинсулярного гормона в спинномозговой жидкости / И.И. Исаков // Врачебное дело. – 1950. – № 7. – С. 600–604.

94. Ищенко А.М. Роль комплемента в иммунной и нервной системах / А. М. Ищенко, А.В. Жахов // Иммунология. – 1998. – № 6. – С. 14–15.

95. К вопросу о механизмах лечебного действия эндолюмбальной ликворотрансфузии в лечении эпилепсии / Б.М. Рачков, В.А. Рогулов, В.А. Хачатрян, Т.Г. Васильева // Диагностика и хирургическое лечение эпилепсии. – М.: Медицина, 1984. – С. 56–62.

96. Карш Ф.Д. Гипоталамус и передняя доля гипофиза / Ф.Д. Карш // Гормональная регуляция размножения у млекопитающих. – М.: Мир, 1987. – С. 8–31.

97. Кассиль Г. Н. Внутренняя среда организма/ Г.Н. Кассиль. – М.: Наука, 1983. – 227 с.

98. Кассиль Г.Н. Гемато–энцефалический барьер. Анатомия. Физиология. Методы исследования. Клиника / Г.Н. Кассиль. – М.: Изд. АН СССР, 1963. – 408 с.

99. Кассиль Г.Н. К вопросу о специфических особенностях антагонистической реакции центра и периферии / Г.Н. Кассиль // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1949. –Т.27, № 2. – С. 108–112.



147

100. Кветная Т.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии / Т.В. Кветная, И.В. Князькин. – СПб.: Питер, 2004. – 186 с.

101. Квітницька–Рижова Т.Ю. Функціональна морфологія і регуляція гемато–лікворного бар’єру при старінні: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня доктора біол. наук: / Т.Ю. Квітницька–Рижова. – К., 1995. – 46 с.

102. Киселёв В.В. Спинномозговая жидкость и эндокринная система: взаимовлияние и взаимодействие в регуляции функций организма / В.В. Киселёв // Таврический медико-биологический вестн. – 2008. – Т. 11, № 3, Ч. 1. – С. 159-163.

103. Климов П.К. Эндогенные пептиды как единая система регуляторных веществ / П.К. Климов, Г.М. Барашкова // Физиологический журнал СССР им. И.М. Сеченова. – 1993. – Т. 79, № 3. – С. 80–87.

104. Клуша В. Е. Пептиды – регуляторы функций мозга / В.Е. Клуша. – Рига: Зинатне, 1984. – 182 с.

105. Ковальзон В.М. Вариабельные эффекты экзогенного мелатонина на цикл сон–бодрствование лабораторных кроликов / В.М. Ковальзон, Г.Н. Фесенко // Нейрохимия. – 2005. – Т. 22, № 2. – С. 120–124.

106. Кованов К.В. Сердечно–сосудистые реакции на изменение состава ликвора / К.В. Кованов // Физиологический журнал СССР. – 1978. – Т. 64, № 7. – С. 973–983.

107. Коврижных Н.А. Случай успешного лечения тяжелой формы гнойного менингита / Н.А. Коврижных, А.Г. Казанцев // Анестезиология и реаниматология. –1992. –№ 2. – С. 70–71.

108. Колмакова Т.С. Свободно–радикальное повреждение мозга крыс и нарушение связывания [3Н норадреналина и [3Н серотонина, вызванные введением ликвора больных шизофренией и рассеянным склерозом / Т.С. Колмакова // Нейрохимия. – 2005. – Т.22, № 1. – С. 50–56.

109. Кондратьев А.Н. Результаты применения ликворосорбции у больных после удаления интракраниальных опухолей / А.Н. Кондратьев, Р.В. Назаров //Эфферентная терапия. –2002. –№3. – С.71-73.



148

110. Корнева Е.А. Молекулярно–биологические аспекты взаимодействия нервной и иммунной систем / Е.А. Корнева, О.И. Головко, Т.Б. Казакова //Вопросы медицинской химии. – 1997. –Т.43, № 5. – С.321–329.

111. Корочкин Л.И. Биология индивидуального развития (генетический аспект)/ Л.И. Корочкин. – М.: Изд–во МГУ, 2002. – 264 с.

112. Коррекция избыточного протеолиза ликвора у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой / Н.В. Никифорова, Ю.А. Чурляев, В.А. Куксинский, О.Ф. Лыкова //Анестезиология и реаниматология. –2000. –№ 6. –С. 23-24.

113. Коста Э. Эндорфины: Пер. с англ./ Э.Коста, М. Тарабукки. – М.: Мир, 1981. – 368 с.

114. Кравчук А.Д. Интенсивное лечение травматических субарахноидальных кровоизлияний / А. Д. Кравчук, В.Н. Шелковский // III Всесоюзный съезд нейрохирургов. –Таллин, 1982. –С. 57-58.

115. Краснощеков А.А. Ультрафиолетовое облучение спинномозговой жидкости в послеоперационном периоде у больных пожилого возраста / А. А. Краснощеков, С.П. Царьков // Методы эфферентной и квантовой терапии в клинической практике. –Ижевск, 1995. – С. 90-91.

116. Кривенцов М.А. Регуляторная функция спинномозговой жидкости (иммунологический аспект) / М.А. Кривенцов, В.В. Ткач (мл) // Таврический медико–биологический вестник. – 2006. – Т. 9, № 3. – С. 179–185.

117. Кривенцов М.А. Структурные изменения брыжеечных лимфатических узлов крыс при парентеральном введении ксеногенной спинномозговой жидкости: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.03.01 / М.А. Кривенцов. – Симферополь, 2008. – 187с.

118. Крыжановский Г.Н. Нейроиммунология./ Г.Н. Крыжановс-кий, С.В. Магаева, С.В. Макаров. – М., 1997. – 282 с.

119. Крылов В.Е. Ликворотрансфузия при травматических повреждениях головного мозга / В.Е. Крылов // Актуальные вопросы нейрохирургии. – Петрозаводск, 1992. – С. 26–28.



149

120. Кряжевских Т.Н. Начальный опыт применения ликворосорбции у больных с последствиями ишемического инсульта / Т.Н. Кряжевских, Н.Е. Иванова, В.С. Панунцев //I съезд межрегиональной ассоциации общественных объединений анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада. –СПб, 2001. – С.65-66.

121. Ксеногенная спинномозговая жидкость и динамика морфологических критериев в онтогенезе белых крыс / В.В. Ткач, В.А. Королев, Н.С. Прохорова и др. // Фундаментальные и прикладные вопросы морфологии: сб. науч. тр. КМИ. – Симферополь, 1988. – Т.120. – С. 67–71.

122. Кубышкин А.В. Ликворотерапия – новое в лечении нервно–психических заболеваний / А.В. Кубышкин, В.В. Ткач (мл), Д.Б. Жирко // Таврический медико–биологический вестн. – 2003. – Т.6, № 2. – С. 239–244.

123. Кузник Б.И. Цитомедины: 15 летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. – СПб.: Наука, 1998. – 310 с.

124. Кулек Г.В. Наш опыт лечения ликворной гипотензии с применением искусственного ликвора / Г.В. Кулек // Тез. докл. IX Всесоюз. конф. молодых нейрохирургов. – Одесса, 1972. – С. 566–570.

125. Куприянов С.Н. Влияние инъекций ликвора на течение острой лучевой болезни / С.Н. Куприянов, М.Ф.Мамиева // Здравоохранение Туркменистана. – 1968. – № 2. – С. 21–26.

126. Куприянов С.Н. Лечебное применение спинномозговой жидкости при респираторных аллергозах / С.Н. Куприянов, И.В. Геринг–Галактионова // Труды 3–й республиканской конф. “Профилактика и терапия аллергических заболеваний”. – К., 1976. – С. 116–117.

127. Лебедев К.А. Иммунология в клинической практике: Электронная книга / К.А. Лебедев. –1996. – 500 с.

128. Лебедев Э.Д. Эндолюмбальное переливание спинномозговой жидкости в лечебных целях при сосудистых заболеваниях головного мозга / Э.Д. Лебедев, Т.Г. Васильева //



150

Артериальные аневризмы головного мозга. – Л.: Ленуприздат, 1983. – С. 71–77.

129. Леонтович Т.А. О морфофункциональных механизмах регуляции проведения импульсов и формирования функциональных систем нейронов в ЦНС / Т.А. Леонтович // Успехи физиологических наук. – 1980. – № 11. – С. 64–83.

130. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. – М.: Медицинское информационное агентство, 2005. – 592 с.

131. Ликвораферез – новый метод экстракорпоральной детоксикации (теоретические аспекты) / М.Ю. Земцовский, О.У. Тросько, И.А. Малых, А. Ю. Дубикайтис // Эндогенные интоксикации: тезисы междунар. симп. – СПб, 1994. – С.220-221.

132. Ликворосорбция как способ детоксикации ЦНС / С.П. Ясеновый, В.Р. Карабанов, В.Ф. Литвинов, В.П. Сергеев // Эндогенные интоксикации: тезисы междунар. симп. – СПб, 1994. –С.254.

133. Ликворосорбция у больных героиновой наркоманией / Н.Г. Михайлова, А. М. Рещиков, С.В. Токалов и др. //Журнал невропатологии и психиатрии. – 1998. – №6. –С. 32-34.

134. Лисяный Н.И. «Местная» иммунная система головного мозга / Н.И. Лисяный // Физиологический журнал. – 1988. – № 2. – С. 112–117.

135. Локшина Э.С. Влияние света на биологические свойства крови и спинномозговой жидкости в связи с ритмом бодрствования и сна (активности и покоя) / Э.С. Локшина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1941. – Т. XI, вып. 3. – С. 257–260.

136. Луцик А.В. Морфофункциональные основы сердечно–сосудистых реакций на изменение состава ликвора центрального канала спинного мозга: автореф. дис. на соискание уч. степени канд. мед. наук: / А.В. Луцик. – К., 1981. – 26 с.

137. Луцик А.В. О механизмах влияния вещества ликвора ЦКСМ на гемодинамику / А.В. Луцик // Физиология человека. – 1982. – Т. 68, № 8. – С. 1151–1158.



151

138. Лященко О.И. Структурная асимметрия яичников и матки / О.И. Лященко, Е.Ю. Бессалова // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. – 2007. – Т. 6, № 1. – С. 72–74.

139. Магаева С.В. Нейроиммунофизиология / С.В. Магаева, С.Г. Морозов. – М.: Изд–во ГУ НИИ биомед. химии им. В.Н. Ореховича РАМН, 2005. – 160 с.

140. Майорова Н.Ф. Изменение мозгового кровотока у кроликов при внутрижелудочковых трансфузиях ликвора / Н.Ф. Майорова, Н.П. Александрова // Физиология, патология, функция и фармакология мозгового кровообращения: тез. докл. – Ереван, 1984. – С. 100–101.

141. Макаров А.Ю. Клиническая ликворология / А.Ю. Макаров. – Л.: Медицина, 1984. – 214 с.

142. Макаров А.Ю. Роль ликвора в нейрогуморальной регуляции физиологических функций / А. Ю. Макаров // Успехи физиологических наук. – 1978. – Т. 9, № 4. – С. 82–102.

143. Максимова Е.В. Основные этапы дифференцировки нервных клеток. Нейроонтогенез / Е.В. Максимова. – М.: Наука, 1985. – С. 6–76.

144. Малашхия Ю.А. Иммунокомпетентные клетки спинномозговой жидкости человека в норме и при заболеваниях нервной системы / Ю.А. Малашхия, В.М. Манько, Г.В. Гургенидзе. – Тбилиси: Сакартвело, 1990 – 192 с.

145. Малашхия Ю.А. Иммунный барьер мозга /Ю.А. Малашхия. – М.: Медицина, 1986. – 160 с.

146. Малашхия Ю.А. Клетки–предшественники в цереброспинальной жидкости человека / Ю.А. Малашхия, М.Г. Геладзе, Р.Ш. Лукава // Иммунология.–1987.– №3.– С.66–69.

147. Малежик Л.П. Действие эпиталамина на систему гемостаза и клеточного иммунитета у доноров и у больных с холодовой травмой / Л.П. Малежик, О.В. Сизоненко // Цитомедины: сб. науч. тр. Читин. мед. акад. / под ред. Б.И. Кузника. – Чита, 1996. – Вып. 2. – С. 41–42.

148. Мариц А.М. Рефлекторные воздействия с седалищного и блуждающего нервов на деятельность задней доли гипофиза /



152

А.М. Мариц // Физиологический журнал СССР. – 1953. – Т. 39. – С. 159–166.

149. Марова Е.И. Нейроэндокринология (клинические очерки)/ Е.И. Марова. – Ярославль, «ДИА–пресс», 1999. – 505 с.

150. Маслова Л.Н. Влияние мелатонина на гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковую систему крыс / Л.Н. Маслова, Е.М. Евтюгина, Л.С. Онищенко // Проблемы эндокринологии. – 1973. – Т. 19, № 5. – С. 55–59.

151. Маслова Н.В. Ноосферное образование. Научные основы. Концепция. Методология» / Л.Н. Маслова. –М., 2002. –С. 141–172.

152. Маслова Н.В. Ноосферное образование. Научные основы. Концепция. Методология» / Л.Н. Маслова. –М., 2002. –С.315.

153. Маслова Н.В. Ноосферное образование. Научные основы. Концепция. Методология» / Л.Н. Маслова. –М., 2002. –С.338.

154. Местные иммунные реакции цереброспинальной жидкости при опухолях головного мозга менингеального ряда / В.А. Хилько, А. Н. Хлуновский, А. А. Старченко и др. // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. – 1995. – № 1. – С. 9–13.

155. Методы клинической нейрофизиологии // Методы физиологических исследований. – Л.: Наука, 1977. – 356 с.

156. Михайлова Н.Г. Применение ликворосорбции для лечения последствий заболеваний и травм центральной нервной системы / Н.Г. Михайлова //Эфферентная терапия. –1995. –№2. –С.74.

157. Михеева Е.Ю. Цереброспинальная жидкость – ее биологические свойства и влияние на репродуктивную систему млекопитающих животных и человека / Е.Ю. Михеева // Таврический медико–биологический вестн. – 2004. – Т.7, № 4. – С. 89–94.

158. Міжнародна анатомічна номенклатура. Український стандарт /за ред. І.І. Бобрика, В.Г. Ковешнікова. – К.: Здоров’я, 2001. – 328 с.

159. Мозг как орган иммунитета / Ю.А. Малашхия, З.Г. Надареишвили, Н.Ю. Малашхия, В.Ю. Малашхия // Журнал невропатологии и психиатрии. – 1999. – Т. 99, № 9. – С. 62–65.



153

160. Морозов В.Г. Цитамины (биорегуляторы клеточного обмена). – 2.–е изд., доп./ В.Г. Морозов, Г.А. Рыжак, В.В. Малин. – СПб.: ИКФ “Фолиант”, 2000. – 120 с.

161. Москаленко Э.Ю. Вопросы создания и изучения искусственного ликвора / Э.Ю. Москаленко //Тез. докл. 4–й конф. молодых эндокринологов. – Одесса, 1975. – С. 56–57.

162. Москаленко Ю.Е. Мозговое кровообращение: Физико–химические премы изучения/ Ю. Е. Москаленко, А.И. Бекетов, Р.С. Орлов. – Л.: Наука. – 1988. – 160 с.

163. Мотавкин П.А. Введение в нейробиологию/ П.А. Мотавкин. – Владивосток: Медицина ДВ, 2003. – 252 с.

164. Мясников А.Л. О некоторых гормонах в спинномозговой жидкости / А.Л. Мясников // Клиническая медицина. – 1945. – Т. 23, № 12. – С. 156–163.

165. Мясников А.Л. Об исследовании некоторых гормонов гипофиза в спинномозговой жидкости / А. Л. Мясников // Тр. научной сессии Военно–медицинской академии 15–20 декабря 1945 г. – Л., 1947. – С. 147–154.

166. Мясников А.Л. Холестеринемия под влиянием внутривенного введения ликвора / А. Л. Мясников // Врачебное дело. – 1960. – № 5. – С. 403–414.

167. Науменко Е.В. Сезонные различия в чувствительности катехоламиновых рецепторов головного мозга, связанных с эндокринной функцией гипофизарно–надпочесникового комплекса / Е.В. Науменко, Л.А. Колесникова // Проблемы эндокринологии. – 1977. – Т. 23, № 5. – С. 48–51.

168. Нечай С. Російсько–український медичний словник з іншомовними назвами. 15 000 слів/ С.Нечай. – К.: УЛТК, Фонд ТТ, 2000. – 432 с.

169. Николаев А.П. Нервногуморальные факторы в регуляции родовой деятельности женщины (клинико–экспериментальное исследование) / А. П. Николаев. – Сталин: Донбасс, 1940. – 196 с.

170. Никольский. Н.Н. Эпидермальный фактор роста / Н.Н. Никольский, А. Д. Сорокин, А.В. Сорокин. – Л.: Наука, 1987. – 161 с.



154

171. Новый инъекционный биопрепарат “Ликворин” и его лечебные свойства при острой лучевой болезни у животных / В.В. Ткач, О.М. Атаманова, К.С. Чертков и др. // Актуальные вопросы развития инновационной деятельности в государствах с переходной экономикой: матер. Междунар. науч.–практ. конф. к 80–летию НАН Украины. – Симферополь: СОНАТ, 2001. – С. 252–254.

172. О возможности использования углеродных адсорбентов в лечении остеохондроза / Б.М. Рачков, Л.И. Фридман, Р.М. Левит и др. / Остеохондрозы и пограничные состояния. –СПб., 1993.

173. О ликворотерапии больных с центральными двигательными нарушениями / Г.А. Вартанян, М.В. Неуймина, Ф.А. Гурчин, Т.С. Матвеева // Журнал невропатологии и психиатрии. – 1992. – Т. 92, № 1. – С. 72–75.

174. Определение мелатонина в спинномозговой жидкости крупного рогатого скота / В.Г. Топало, В.И. Мельников, А.Ю. Макаров и др. // Химия природных соединений. – 1979. –№ 2. – С. 240–241.

175. Определение тератогенных и эмбриотоксических свойств биопрепарата “Ликворин” / В.В. Ткач, А.В. Кубышкин, В.В. Ткач (мл.), Д.Б. Жирко // Проблемы, достижения и перспективы развития медико–биологических наук и практического здравоохранения: тр. Крым. гос. мед. ун-та. – Симферополь, 1998. – Т. 134. – С. 89–95.

176. Опыт применения немедикаментозных методов лечения больных рассеянным склерозом / А. А. Скоромец, И.Б. Барбас, Л.Г. Заславский и др. //Пленум правления Российского общества неврологов. –Иркутск 1992. –С.213-215.

177. Отеллин В.А.Функциональная морфология медиаторных систем головного мозга / В.А. Отеллин // Журнал невропатологии и психиатрии. – 1998. – Т. 98, № 1. – С. 54–58.

178. Пальцев Е.И. Биофизика внутричерепной системы: внутримозговое и ликворное давление: автореф. дис. на соискание уч. степени доктора биол. наук/ Е.И. Пальцев. – К., 1986. – 32 с.

179. Панков Ю.А. Революционные перемены в эндокринологии / Ю.А. Панков // Проблемы эндокринологии. – 2005. – Т. 51, № 6. – С. 3–8.



155

180. Панкратов В.Г. О содержании половых гормонов в спинномозговой жидкости больных сифилисом / В.Г. Панкратов // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2001. –№ 1.– С. 46–47.

181. Пападато Л.Л. Метаболиты спинномозговой жидкости и их значение для деятельности центральной нервной системы / Л.Л. Пападато // Журнал невропатологии и психиатрии. – 1939. – Т. 8, № 4. – С. 52–60.

182. Пападато Л.Л. Спинномозговая жидкость, ее роль в регуляции деятельности центральной нервной системы и лечебное значение / ЛЛ. Пападато // Советская невропсихиатрия. – 1949. – Т. 5. – С. 143–157.

183. Патент 2101774 РФ Способ лечения острой лучевой болезни у экспериментальных животных / Ткач В.В., Атаманова О.М., Андрианова И.Е. и др. – Заявл. № 3182147 15.10.87; Опубл. 10.01.98; Бюл. № 1 (46).

184. Пермяков Н.К. Ксенотрансплантация в лечении заболеваний центральной нервной системы / Н.К. Пермяков, С.В. Савельев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1998. – Т. 98, № 2. – С. 59-61.

185. Перцов С.С. Влияние мелатонина на состояние тимуса, надпочечников и селезенки у крыс при острой стрессорной нагрузке / С.С. Перцов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2006. – Т. 141, № 3. – С. 263–266.

186. Перцовский А.И. Влияние ксеногенной спинномозговой жидкости на течение экспериментальной гиперхолестеринемии / А.И. Перцовский, Н.С. Кононова, И.В. Заднипряный // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 1982. – № 5. – С. 60–62.

187. Петченко А.И. Физиология и патология сократительной способности матки применительно к вопросам современного родовспоможения / А.И. Петченко. – Л., 1948. – С. 294–296.

188. Пизова Н.В. Зеркальные феномены у больных с различными аутоиммунными заболеваниями / Н.В. Пизова, Е.И. Вербицкая, А.В. Пизов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2006. – Т. 106, № 11. – С. 4–8.



156

189. Пикалюк В.С. Современные аспекты системы стволовых клеток / В.С. Пикалюк, Л.Р. Шаймарданова //Клінічна анатомія та оперативна хірургія.– 2008. –Т.7, №4.– С.91–100.

190. Пирогов В.Н. Экстракорпоральная санация спинномозговой жидкости при геморрагическом инсульте / В.Н. Пирогов, О.И. Соловьев // VIII Всесоюзный съезд невропатологов, психиатров и наркологов. – М., 1988. –С. 105-107.

191. Пішак В.П. Клінічна анатомія шишкоподібного тіла. – 2–е вид., переробл., доп. і перекл. укр. мовою /В.П. Пішак. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. – 160 с.

192. Пономарев В.В. Иммуносорбция спинномозговой жидкости в лечении воспалительных демиелинизирующих полиневропатий / В.В. Пономарев //Журнал невропатологии и психиатрии. –1999. –Т. 99, № 6. –С. 27-28.

193. Попова Э.Н. Ультраструктура гемато–энцефалического барьера при сенильной деменции альцгеймеровского типа / Э.Н. Попова // Журнал невропатологии и психиатрии. – 2002. – Т. 102, № 7. – С. 50–52.

194. Прибрам К. Языки мозга. Пер. с англ./ К.Прибрам. – М.: Мир, 1975. – С. 139.

195. Применение ликворосорбции в комплексном лечении тяжелой ЧМТ / В.Ю. Херасков, Н.В. Иванников, Б.Л. Хаес и др. //V Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. – М., 1996. –С. 114.

196. Применение ликворосорбции в раннем послеоперационном периоде у нейроонкологических больных / А.Н. Кондратьев, Р.В. Назаров, М.Ф. Чернов и др. //Всероссийская конференция «Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине». –М., 1999. –С.53-54.

197. Применение ликворофильтрации в лечении субарахноидальных кровоизлияний / Ю.М. Лопухин, В.И. Горбачев, С.И. Петров и др. //Эфферентная терапия. –1997. –№3. –С. 21-25.

198. Пространственная организация биоэлектрической активности головного мозга при эпилепсии и аменорее центрального генеза / Г.Н. Авакян, О.М. Олейникова,



157

Л.Н. Неробкова и др. // Журнал невропатологии и психиатрии. – 2002. – Т. 102, № 3. – С. 37–42.

199. Протективные эффекты кортиколиберина в переживающих срезах обонятельной коры мозга крыс при действии на них «дисфукцинов» /Н.Н. Нестеров Н.Н., В.Г. Шаляпина, А.А. Мокрушин, С.М. Горбачева //Эфферентная терапия. – 2001. –№4. –С. 57-61.

200. Пыхонин С.Н. Лечение инфекционных осложнений огнестрельных черепно-мозговых ранений / С.Н. Пыхонин // I съезд нейрохирургов РФ. –Екатеринбург, 1995. – С. 95.

201. Радушкевич В.Л. Коррекция состава спинномозговой жидкости методами ее фильтрации и сорбции у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой /В.Л. Радушкевич, В.И. Горбачев // Вестник интенсивной терапии. –1995. –№ 2. – С.19-22.

202. Радушкевич В.Л. Экспериментальное обоснование ликворофильтрации при субарахноидальном кровоизлиянии / В.Л. Радушкевич, В.И. Горбачев // Вестник интенсивной терапии. –1993. –№2-3. – С. 29-31.

203. Раевский В.В. Онтогенез медиаторных систем мозга / В.В. Раевский. – М.: Наука, 1991. – 144 с.

204. Рачков Б.М. Клинико–экспериментальное обоснование ликворотрансфузии в лечении эпилепсии / Б.М. Рачков, В.А. Рогулов, В.А. Хачатрян // Комплексное лечение эпилепсий. – Л.: Ленупроиздат, 1982. – С. 77–84.

205. Рачков Б.М. Ликворотрансфузия и ликворосорбция/ Б.М.Рачков, Р.М. Левит. –СПб, 1997. – 86 с.

206. Репродуктивная система у женщин в аспекте учения о доминанте, морфофункциональных асимметриях и теории П.К. Анохина / В.И. Орлов, А.В. Черноситов, А.В. Кузьмин и др. // Вестник Российской ассоциации акушеров–гинекологов. – 1998. – №3. – С. 65–69.

207. Родин А.Ю. Морфологическое состояние кожи при введении прижизненно взятой ксеногенной цереброспинальной жидкости: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.02 / А. Ю. Родин. – Симферополь, 1990. – 154 с.



158

208. Роль специфических пептидных факторов мозга в патогенезе и компенсации неврологических расстройств и их использование в клинике нервных болезней / Г.А. Вартанян, М.В. Неуймина, В.И. Головкин, Г.Н. Бисага // Вестник Российской академии медицинских наук. – 1992. – № 3. – С. 34–37.

209. Ромель Э.Л. Биологически активные вещества камерной влаги глаза, цереброспинальной жидкости и сыворотки крови при болевых раздражениях / Э.Л. Ромель // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1939. – Т.7, № 4. – С. 281–284.

210. Росин Я.А. Гематоэнцефалический барьер / Я.А. Росин // Успехи физиологических наук. – 1978. – Т. 9, № 4. – С.7–24.

211. Росин Я.А. Регуляция функций / Я.А. Росин. – М.: Наука, 1984. – 176 с.

212. Росин Я.А. О механизме антагонистической реакции центра и периферии / Я.А. Росин, М.Г. Тихая // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1949. – Т.27, № 2. – С. 104–107.

213. Сазанов Л.А. Действие сверхмалых доз (10-18-10-14 М) биологически активных веществ: общие закономерности, особенности и возможные механизмы / Л.А. Сазанов, С.В. Зайцев // Биохимия. – 1992. – Т. 52, Вып. 10. – С. 1443-1460.

214. Салганик И. Выделение гормона роста в ответ на введение трихексифендила у больных с болезнью Альцгеймера, мультиинфарктной деменцией и у когнитивно сохранных больных шизофренией / И. Салганик // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1999. – № 5. – С. 53–55.

215. Сапронов Н.С. Фармакология гипофизарно–надпочечниковой системы / Н.С. Сапронов. – СПб.: Специальная литература, 1998. – 336 с.

216. Скворцов И.А. Роль перивентрикулярной области мозга в генезе нарушений неврологического развития / И.А. Скворцов // Журнал неврологии и психиатрии им С. С. Корсакова. – 2001. – Т. 101, № 2. – С. 50–56.

217. Современные данные о применении цереброспинальной жидкости в качестве терапевтического средства / В.В. Ткач,



159

В.И. Зяблов, В.Г. Топало и др. // Физиология и патология органов дыхания и кровообращения: сб. науч. тр. КМИ. – Симферополь: Таврида, 1987. – Т. 114. – С. 100-107.

218. Содержание некоторых цитокинов у детей с поражением центральной нервной системы / А.И. Аутеншлюс, А. Н. Шкунов, О.В. Иванова и др. // Журнал неврологиии психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2003. – Т. 103, № 3. – С. 52–54.

219. Спосіб біологічної кастрації тварин: Деклараційний патент на винахід / Ткач В.В., Бутирський О.Г., Ткач В.В. (мол), Войналович С.А. Заявл. № 30458. 15. 11. 2000.

220. Спосіб одержання цільного лікворного препарату” Деклараційний патент на винахід / Ткач В.В., Адамень Ф.Ф., Лисенко В.В., Макаров О.І, Сушко А.І., Ткач В.В. (мл). Заявл. № 2003087810. 02. 09. 2003.

221. Сравнительная оценка эффективности ликворафереза, ликворосорбции и клофелина в купировании героинового абстинентного синдрома / М.Ю. Земцовский, О.У. Тросько, И.А. Малых, А. Ю. Дубикайтис // Эндогенные интоксикации: тез. междунар. симп. – СПб, 1994. – С.221-222.

222. Старченко А.А. Клиническая нейроиммунология хирургических заболеваний головного мозга: В 2–х частях/ А.А. Старченко. –СПб.: Санкт–Петербургское мед. изд-во, 2001. –Ч.1. – 328 с.

223. Старченко А.А. Клиническая нейроиммунология хирургических заболеваний головного мозга: В 2–х частях./ А.А. Старченко. –СПб.: Санкт–Петербургское мед. изд-во, 2001. – Ч.2. – 324 с.

224. Старченко А.А. Клиническая нейрореаниматология./ А.А. Старченко. –СПб.: Санкт–Петербургское мед. изд-во, 2002. – 666 с.

225. Степаничев М.Ю. Цитокины как нейромодуляторы в центральной нервной системе / М.Ю. Степаничев // Нейрохимия. – 2005. – Т. 22, № 1. – С. 5–11.

226. Степанов М.Г. Соотношение продукции половых гормонов яичниками и корой надпочечников в различные фазы эстрального цикла у крыс / М.Г. Степанов, О.Н. Савченко //



160

Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 1991. – Т. 77, № 12. – С. 73–77.

227. Татарчук Т.Ф. Эндокринная гинекология (клинические очерки). Часть 1./ Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский – К.: Заповіт, 2003. – 304 с.

228. Терениус Л. Роль эндорфинов в эндогенном обезболивании. Гл. Эндорфины: Пер с англ. / Л. Терениус. – М.: Мир, 1981. – С. 315–326.

229. Терновой К.С. Низкие температуры в медицине / К.С. Терновой, Л.Г. Гасанов, В.С. Земсков и др. – К.: Наукова думка, 1988. – 280 с.

230. Ткач В.В. Белковые фракции спинномозговой жидкости и сыворотки крови крупного рогатого скота / В.В. Ткач, В.И. Зяблов, В.А. Королев // Физиология и патология сердечно–сосудистой системы и органов дыхания: сб. науч. тр. КМИ. – Симферополь: Таврида, 1982. – Т. 94. – С. 70–71.

231. Ткач В.В. Нормальный химический состав и содержание некоторых биологически активных веществ в цереброспинальной жидкости крупного рогатого скота / В.В. Ткач, В.В. Ткач (мл), В.В. Киселёв // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. – 2004. – № 2. – С. 61.

232. Ткач В.В. Оценка уровня биологической активности спинномозговой жидкости крупного рогатого скота на различных фармацевтических тестах / В.В. Ткач, А.В. Кубышкин, В.В. Ткач (мл). // Таврический медико–биологический вестн. – 2002. – Т.5, № 3. – С. 154–155.

233. Ткач В.В. Состояние органов репродуктивной системы свиней в условиях парентерального введения ксеногенной спинномозговой жидкости / В.В. Ткач, В.А. Королев, С.А. Войналович // Морфофункциональный статус млекопитающих и птиц: материалы науч. конф. – Симферополь, 1995. – С 217–218.

234. Ткач В.В. (мл.) Противосудорожные свойства ксеногенной цереброспинальной жидкости на различных моделях эпилептогенеза: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.03.04/ В.В. Ткач (мл.). – Симферополь, 2000. – 148 с.



161

235. Тонких А.В. Гипоталамо–гипофизарная область и регуляция физиологических функций организма. –2 е изд. / А.В. Тонких. – Л.: Наука, 1986. – 332 с.

236. Топало В.Г. Изменение физиологической активности цереброспинальной жидкости при нервных дистрофиях и влияние гетеро– и гомогенной цереброспинальной жидкости на трофическое и функциональное состояние органов и тканей: автореф. дис. канд. мед. наук: 03.00.13./ В.Г. Топало. – М., 1986. – 223 с.

237. Тотолян А.А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний / А. А. Тотолян // Медицинская иммунология. – 1999. – Т.1, № 1–2. – С. 75–108.

238. Трансплантация ткани мозга в биологии и медицине / Л.В. Полежаев, М.А. Александрова, В.Н. Витвицкий, Л.В. Черкасова. – М.: Наука, 1993. – 239 с.

239. Туманян М.А. Радиационная стерилизация / М.А. Туманян, Д.А. Каушанский. – М.: Медицина, 1974. – 304 с.

240. Федотов А.И. Основы ветеринарной ликворологии / А.И. Федотов. – М.: Сельхозгиз, 1949. – 340с.

241. Филиппова Е.Б. Данные о гормональной регуляции межполушарной асимметрии / Е.Б. Филиппова // Проблемы нейрокибернетики. – Ростов–на–Дону: Изд–во РГУ, 1992. – С. 84.

242. Фридман А.П. Основы ликворологии. (Учение о жидкости мозга) / А. П. Фридман. – Л.: Медицина, 1971. – 648 с.

243. Функциональная активность правого и левого яичников на фоне стимуляции суперовуляции при проведении программы экстракорпорального оплодотворения / К.Ю. Сагамонова, А.В. Кузьмин, В.В. Эсаулова, Е.Л. Юндина // Вестник Российской ассоциации акушеров–гинекологов. – 1998. – № 3. – С. 49–52.

244. Функциональная межполушарная асимметрия: Хрестоматия / под общ. ред. акад. Н.Н. Боголепова, В.Ф. Фокина. – М.: Научный мир, 2004. – 728 с.

245. Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы и старение / В.Х. Хавинсон, В.Н. Анисимов. – СПб.: Наука, 2003. – 223 с.

246. Харитонова Т.В. О некоторых механизмах изменения гуморального иммунитета у нейроонкологических больных в процессе



162

ликворосорбции / Т.В. Харитонова, О.В. Боровкова, Г.С. Тиглиев //III съезд нейрохирургов России. –СПб, 2002. – С. 442-443.

247. Хачатрян В.А. Комплексное лечение прогредиентных форм эпилепсии: автореф. дис. на соискание уч. степени канд. мед. наук: / В.А. Хачатрян. –Л., 1986.

248. Хлуновский А.Н. Концепция болезни поврежденного мозга / А. Н. Хлуновский, А. А. Старченко. –СПб: Лань, 1999.

249. Ходоровський Г.І. Механізми нервової і гормональної взаємодії / Г.І. Ходоровський // Буковинський медичний вісник. – 2004. – Т. 8, № 1. – С. 7–14.

250. Цветанова Е.М. Ликворология: Пер. с болг./ Е.М. Цветанова. – К.: Здоров’я, 1986. – 372 с.

251. Цейтлин С.М., Б.А. Воскобойникова Биологическая активность спинномозговой жидкости и крови при так называемом эмоциональном возбуждении центральной нервной системы / С.М. Цейтлин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1937. –Т.4, № 1. – С. 75–78.

252. Цейтлин С.М. Биологическая активность спинномозговой жидкости и крови при экспериментальной эпилепсии / С.М. Цейтлин, В.Д. Рокитянский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1937. – Т.4, № 1. – С. 79–82.

253. Цереброспинальная жидкость /Е.П. Юрищев, Г.Ф. Добровольский, В.Ф. Имщенецкая, Е.Я. Щербакова // БМЭ. – 3–е изд. – М.: СЭ, 1988. – Т. 27. – С. 177.

254. Цымбалюк В.И. Нейрогенные стволовые клетки/ В.И. Цымбалюк, В.В. Медведев. –К., 2005. –596 с.

255. Чазов Е.И. Химическая асимметрия мозга / Е. И. Чазов, Н.П. Бехтерева, Г. Я. Бакалкин и др. // Наука в СССР. – 1987. – №1. – С. 21-30.

256. Червяк П.І. Медична енциклопедія / П.І. Червяк.– К.: Вид. центр просвіта, 2001. – 1024 с.

257. Чешко Л.А. Русский язык: Учебное пособие для подготовительных отделений негуманитарных факультетов вузов / Л.А. Чешко. – М.: Высшая школа, 1961. – 261 с.

258. Шамбуров Д.А. Спинномозговая жидкость/ Д.А. Шамбуров. – М.: Медгиз, 1954. – 280 с.



163

259. Шендерова Р.И. Состояние местного иммунитета у больных с воспалительными заболеваниями позвоночника / Р.И. Шендерова, В.В. Олейник, О.А. Якунова // Проблемы туберкулеза. – 2001. – № 5. – С. 22–24.

260. Шпрах В.В. Ликворосорбция в комплексной терапии тяжелых форм первичных гнойных менингитов / В.В. Шпрах, С.М. Горбачева, В.И. Горбачев //Неврологический журнал. –1997. –№3. –С. 17-19.

261. Штерн Л.С. Непосредственная питательная среда органов и тканей. Физиологические механизмы, определяющие ее состав и свойства / Л.С. Штерн. – М.: Изд–во АН СССР, 1960. – 551 с.

262. Штерн Л.С. Проблемы гистогематических барьеров/ Л.С. Штерн. – М.: Наука, 1965. – 331 с.

263. Шулев Ю.А. Применение ликворосорбции в нейрореаниматологии / Ю.А. Шулев, В.Н. Бикмуллин, А.А. Старченко //VI Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов. –М, 1998. –С.263.

264. Шульгин Г.Т. Влияние ксеногенной спинномозговой жидкости на течение восстановительного периода после острой кровопотери: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.16/ Г.Т. Шульгин. – Симферополь, 1981. – 131 с.

265. Щепиткин И.А. Фактор некроза опухоли как полипептидный фактор роста / И.А. Щепиткин // Успехи современной биологии. – 1993. – Т. 113, № 5. – С. 617–625.

266. Эйнштейн Э. Белки мозга и спинномозговой жидкости в норме и патологии: Пер. с англ. / Э. Эйнштейн. – М.: Мир, 1988. – 280 с.

267. Экспериментальное тестирование «дисфукцинов», извлеченных при ликворосорбции у больных с героиновой наркоманией / Н.А. Арсениев, Ю.Н. Бельских, В.Г. Шаляпина и соавт. // Эфферентная терапия. – 2000. – Т.3. – С.20-24.

268. Юренкова С.П. К вопросу об избирательности используемых сорбентов при экстракорпоральной очистке ликвора у нейрохирургических больных / С.П. Юренкова, Т.В. Харитонова // III съезд нейрохирургов России. –СПб, 2002. – С. 451-452.

269. Aberrated levels of cerebrospinal fluid chemokines in



164

Guillain–Barre syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy / R. Press, M. Pashenkov, J.–P. Jin, H. Link // Journal of Clinical Immunology. – 2003. – Vol. 23, № 4. – Р. 259–267.

270. Abraham A.D. 3H–testosterone distribution and binding in rat thymus cells in vivo / A.D. Abraham, G. Bug // Mol Cell Biochem. – 1976. – Vol. 13. – P. 157–63.

271. Adguhr E. Ube rein zentrales Sinnesorgan bei den vertebraten / E.Adguhr // Z. Anat. Entwgesch. – 1922. – Vol. 66. – P. 223–360.

272. Adinolfi A. Alfa–fetoprotein during development and in desease / А. Adinolfi, М. Adinolfi, M.H.Lessof // J. Med. Genet. – 1975. – Vol.12. – P. 138.

273. Akefeldt A. Cerebrospinal fluid neuropeptide Y in Prader–Willi syndrome / А. Akefeldt, R. Ekman, J.Mansson // Developmental Medicine & Child Neurology. – 2001. – Vol. 43, № 4. – Р. 286–287.

274. Alpha–melanocyte–stimulating hormonelike immunoreactivity is increased in cerebrospinal fluid of patients with Parkinson's disease / L. Rainero, J.A. Kaye, C. May et al. // Arch. neurol. – 1988. – Vol. 45, № 11. – P. 1224–1227.

275. Analysis of tryptophan and tyrosine in cerebrospinal fluid by capillary electrophoresis and ''ball lens'' UV–pulsed laser–induced fluorescence detection / C. Bayle, N. Siri, V. Poinsot et al. // Journal of Chromatography A. – 2003. – Vol. 1013, № 1–2. – Р. 123–130.

276. Angelow S. Functional characterisation of the active ascorbic acid transport into cerebrospinal fluid using primary cultured choroid plexus cells / S. Angelow, М. Haselbach, Н.- J.Galla // Brain Research. – 2003. – Vol. 988, № 1–2. – Р. 105–113.

277. Armstrong C. S. Uptake of circulating insulin–like growth factor–I into the cerebrospinal fluid of normal and diabetic rats and normalization of IGF–II mRNA content in diabetic rat brain / С. S. Armstrong, L. Wuarin , D.N. Ishii // J. Neurosci. Res. – 2000. – Vol. 59, № 5. – P. 649–660.

278. Arrenbrecht S. Specific binding of growth hormone to thymocyies / S. Arrenbrecht // Nature. – 1974. – Vol. 252. – P. 255–257.

279. Assies J. Protein hormones in the cerebrospinal fluid: Evidence for retrograde transport from the pituitary to the brain in man /



165

J.Assies, А. Schellekens, J.L. Touber // Clin. Endocr. – 1978. – Vol. 8, № 2. – P. 487–491.

280. Baehr C. Choroid plexus epithelial monolayers – a cell culture model from porcine brain / C. Baehr, V. Reichel, G. Fricker // Cerebrospinal Fluid Research. – 2006. – Vol. 3, №13. – P. 1–14.

281. Banks W.A. Selective, physiological transport of insulin across the blood–brain barrier: novel demonstration by species–specific radioimmunoassays / W.A. Banks, J.B. Jaspan, A.J. Kastin // Peptides. – 1997. – Vol. 18, №8. – P. 1257–1262.

282. Becher Burchard. Brain–immune connection: Immuno–regulatory properties of CNS–resident cells / Becher Burchard, Prat Alexandre, Р. Antel Jack // Glia. – 2000. – Vol. 29, № 4. – P. 293–304.

283. Bechter K. Cerebrospinal fluid filtration as experimental treatment in a case of Borna disease vims-encephalitis-related schizophrenia. 4th Symposium on the neurovirology and neuroimmunology of shizophrenia and bipolar disorder 5–7 november Bethesda. – Maryland, 1998. –Р.123.

284. Berciano J. Cerebrospinal fluid filtration for treating Guillain-Barre syndrome is there any pathological background / Berciano J. // Anaesthesia. –2000. –Vol. 55, № 4. –Р. 408.

285. Bleier R. The relations of ependima to neurons and capillaries in the hypothalamus: a Golgi–cox study / R. Bleier // J. Comp. Neurol. – 1971. – Vol. 142, № 4. – P. 439–463.

286. Blood–brain barrier transport of cationised immunoglobulin G: enchanced delivery compared to native protein / Triguero D., Buciac J.B., Yang J., Pardridge W.M. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA – 1989. – Vol. 86, № 12. – P. 4761–4765.

287. Blood–brain, blood–cerebrospinal fluid and cerebrospinal fluid–brain barriers in a marsupial (macropus eugenii) during development / K. M. Dziegielewska, L. A. Hinds, K. Mollgard et al. // Journal of Physiology. – 1988. – Vol. 403. – P.367–388.

288. Bouchaud C. Serotoninergic innervations of ependimal cells in the rat subcomissural organ. A fluorescence electron microscopic and radioautographic study / С. Bouchaud, М. Arfuison // Biol. Cell. – 1977. – Vol. 30, № 1. – P. 61–64.



166

289. Bradbury M.W.B. Transport of iron in the blood–brain–cerebrospinal fluid system / M.W.B. Bradbury // Journal of Neurochemistry. – 1997. – Vol. 69. – P. 443–454.

290. Brain–derived neurotrophic factor in cerebrospinal fluid of patients with chronic daily headache: relationship with nerve growth factor and glutamate levels / P. Sarchielli, A. Alberti, B. Gallai et al. // The Journal of Headache and Pain. – 2002. – Vol. 3. – Р. 129–135.

291. Bulat M. Biochemical communication of the brain and cerebrospinal fluid / М. Bulat // Periodicum Biologorum. – 1980. – Vol.82. – P. 251–255

292. Cake M.H., Litwack G. The glucocorticoid receptors / М.Н. Cake, Litwack G. // Biochemical Actions of Hormones. – 1975. – Vol 3. – Р. 90.

293. Caulaert van C. Sur la presence de l’hormone prehypophysaire excite–secretrice de la thyroide dans le sang et le liquid cephalorachidien et sur la repartition dans ces milieux / С. Caulaert van, М. Aron, Stahl J. // Comp. Rend. Soc. Biol. – 1931. – Vol. 106. – P. 607–609.

294. Cerebrospinal fluid “pheresis” in Guillain-Barre syndrome / Wollinsky K.H., Hulser P.J., Westarp M.E. et al. //Med Hypoth. –1992. –Vol. 38. –Р. 155-165.

295. Cerebrospinal fluid adrenomedullin levels in patients with pre–eclampsia / O. Celik, S. Hascalik, M. Yurekli, Y. Turkoz // Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. – 2003. – Vol. 82, № 6. – Р. 578–579.

296. Cerebrospinal fluid affects phenotype and functions of myeloid dendritic cells / M. Pashenkov, M. Soderstrom, Y.–M. Huang et al. // Clin Exp Immunol. – 2002. – Vol. 128. – P. 379–387.

297. Cerebrospinal fluid and plasma concentrations of POMC–related peptides in multiple sclerosis / L. Pinessi, I. Rainero, Т. de Gennaro et al. // Ann N Y Acad Sci. – 1992. – Vol. 650, № 7. –P. 351–354.

298. Cerebrospinal fluid and plasma concentrations of SRIH, beta–endorphin, CRH, NPY and GHRH in obese and normal weight subjects / A. Brunani, C. Invitti, A. Dubini et al. // J. Obes. Relat. Metab. Disord. –1995. – Vol. 19, № 1. – P. 17–21.



167

299. Cerebrospinal fluid and plasma leptin measurements: covariability with dopamine and cortisol in fasting humans / M.M. Hagan, P.J. Havel, R.J. Seeley et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1999. – Vol. 84, № 10. – P. 3579–3585.

300. Cerebrospinal fluid and serum protein levels of tumor necrosis factor–alpha (TNF–α), interleukin–6 (IL–6) and soluble interleukin–6 receptor (sIL–6R gp80) in multiply sclerosis patient / S.A. Vladic, G. Horvat, S. Vukadin et al. // Cytokine. – 2002. – Vol. 20, № 2. – Р. 86–89.

301. Cerebrospinal fluid concentrations of corticotropin–releasing hormone, vasopressin, and somatostatin in depressed patients and healthy controls: response to amitriptyline treatment / I. Heuser, G. Bissette, M. Dettling et al. // Depress Anxiety. – 1998. – Vol. 8, № 2. – P. 71–79.

302. Cerebrospinal fluid concentrations of somatostatin and biogenic amines in grown primates reared by mothers exposed to manipulated foraging conditions / J.D. Coplan, R.C. Trost, M.J. Owens et al. // Arch. Gen. Psychiatry. – 1998. – Vol. 55, № 5. – P. 473–477.

303. Cerebrospinal fluid cytokines in AIDS dementia complex /О. Perella, Carrieri P.B., Guarnaccia D., М. Soscia // J. Neurol. – 1992. – Vol. 239. – P. 387–388.

304. Cerebrospinal fluid filtration and immunoglobulins in multifocal motor neuropathy./ Finsterer J., Schwerer В., Bittner R.E., Mamoli B. // Clin Neuropathol. – 1999. – Vol 18, № 1. –Р. 31-36.

305. Cerebrospinal fluid filtration in a case of schizophrenia related to “subclinical” Borna disease virus encephalitis / Bechter К., Herzog S., Schreiner V. et al. // Psychiatry, Psychoneuroimmunology, and Viruses / Ed. N. Muller. –Wien: Springer , 1999. –Р. 19-35.

306. Cerebrospinal fluid filtration in multiple sclerosis in patients as an experimental therapeutic approach / Haas J., Sailer M., Diizel E. et al. //J Neuroimmunol. – Suppl 1995. – Vol. 1. –Р.37.

307. Cerebrospinal fluid insulin–like growth factor–1, insulin growth factor binding protein–2 or nitric oxide are not increased in MS or ALST / С. Pirttila, S. Vanhatalo, U. Turpeinen, R. Riikonen // Acta Neurologica Scandinavica. – 2004. – Vol. 109, № 5. – Р. 337–341.



168

308. Cerebrospinal fluid levels of alpha–tocopherol in amyotrophic lateral sclerosis / F. De Bustos, F.J. Jimenez–Jimenez, J.A. Molina et al. // J. Neural. Transm. – 1998. – Vol. 105, № 6–7. – P. 703–708.

309. Cerebrospinal fluid levels of cytokines and soluble tumour necrosis factor receptor in acute disseminated encephalomyelitis / T. Ichiyama, H. Shoji, M. Kato et al. // European Journal of Pediatrics. – 2002. – Vol. 161, № 3. – Р. 133–137.

310. Cerebrospinal fluid levels of insulin in patients with Alzheimer's disease / J.A. Molina, F.J. Jimenez–Jimenez, C. Vargas et al. // Acta Neurologica Scandinavica. – 2002. – Vol. 106, № 6. – Р. 347–350.

311. Cerebrospinal fluid levels of neuropeptides, cortisol, and amino acids in patients with epilepsy / O. Devinsky, S. Emoto, N.S. Nadi, W.H. Theodore // Epilepsia. – 1993. – Vol. 34, № 2. – P. 255–261.

312. Cerebrospinal fluid levels of oxytocin in Prader–Willi syndrome: a preliminary report / A. Martin, M. State, G.M. Anderson et al. // Biol. Psychiatry. – 1998. – Vol. 44, № 12. – P. 1349–1352.

313. Cerebrospinal fluid levels of thiamine in patients with Alzheimer's disease / J.A. Molina, F.J. Jimenez–Jimenez, A. Hernanz et al. // Journal of Neural Transmission. – 2002. – Vol. 109, № 7–8. – Р. 1035–1044.

314. Cerebrospinal fluid levels of thiamine in patients with Parkinson's disease / F.J. Jimenez–Jimenez, J.A. Molina, A. Hernanz et al. // Neurosci Lett. – 1999. – Vol. 271, № 1. – P. 33–36.

315. Cerebrospinal fluid somatostatin, mood, and cognition in multiple sclerosis / C.A. Roca, T.P. Su, S. Elpern et al. // Biol. Psychiatry. – 1999. – Vol. 46, № 4. – P. 551–556.

316. Cerebrospinal fluid supports viability and proliferation of cortical cells in vitro, mirroring in vivo development / J.A. Miyan, M. Zendah, F. Mashayekhi et al.// Cerebrospinal Fluid Research. – 2006. – Vol. 3, №2. – P. 1–7.

317. Cerebrospinal fluid-filtration reduces TNF-alpha in bacterial meningitis CSF / Pfausler В., Grubwieser G., Bosch S. et al. // Eur J Neurol. –1995. –Vol. 2. –Р.570–572.

318. Changes in plasma LRH during the normal menstrual cycle in women / A. Miyake, J. Kawamurra, T. Aono, K. Kurachi // Acta endocr. – 1980. – Vol. 93, № 3. – P. 257–263.



169

319. Changes with aging of steroidal levels in the cerebrospinal fluid of women / K. Murakami, Т. Nakagawa, M. Shozu et al. // Maturities. – 1999. – Vol. 33, № 1. – P. 71–80.

320. Cholinergic augmentation of lymphocyte–mediated cytotoxicity. A study of the cholinergic receptor of cytotoxic T lymphocytes / T.B. Strom, A.J. Sytkowkski, C.B. Carpenter et al. // Proc Natl Acad Sci USA. – 1974. – Vol. 71. – P. 1330–1333.

321. Chrousos G.P. The hypothalamic–pituitary–adrenal axis and immune–mediated inflammation / Chrousos G.P. // N Engl J Med. – 1995. – Vol. 332. – P. 1351–1362.

322. Circadian rhythmicity of vasopressin levels in the cerebrospinal fluid of suprachiasmatic nucleus–lesioned and –grafted rats / K.E. Van Esseveldt, B.A. van der Geest, H. Duindam et al. // J. Biol. Rhythms. – 1999. – Vol. 14, № 1. – P. 28–36.

323. Clemens J.A. Identification of prolactin in cerebrospinal fluid / Clemens J.A., В. Sawyer // Exptl Brain Res. – 1974. – Vol. 21, № 4. – P. 399–402.

324. CNS immune privilege: hiding in plain sight / M.J. Carson, J..M. Doose, B. Melchior et al. // Immunol Rev. – 2006. – Vol. 213. – P. 48–65.

325. Concentrations of serotonin and its related substances in the cerebrospinal fluid in patients with Alzheimer type dementia / H. Tohgi, Т. Abe, S. Takahashi et al. // Neurosci Lett. – 1992. – Vol. 141, № 1. – P. 9–12.

326. Concept and therapeutic effiency of CSF fltration in acute cases of Guillain-Barre syndrome / Wollinsky K.H., Hulser P.-J., Brinkmeier H. et al. // Symposium “CSF filtration – a new concept for the treatment of neurological diseases with autoimmune pathogenesis”. –Magdeburg, 1994. – Р. 142-144.

327. Continuous filtration of cerebrospinal fluid (CSF-Filtration) in fulminant bacterial meningitis / Kalischewski P., D. Schneider, Kьhn H.-J. et al. // A New adjuvant Therapeutic Strategy In Anesthesia, Pain, Intensive Care and Emergency Medicine, A. Gullo (eds). –Trieste, Foliazza Editore, 1996. –Р. 627-638.

328. Correlation between concentrations of calcitonin and parathyroid hormone in cerebrospinal fluid of man / S. Balabanov, V.



170

Tollner, H. Richter et al. // Acta endocrinol. – 1983. – Vol. 103, № 25. – P. 133–135.

329. Corticotropin–releasing factor (CRF) and interleukin–1 (IL–l) receptors in the brain–pituitary–immune axis / E.B. De Souza, E.L. Webster, D.E. Grigoriadis et al. // Psychopharmacol Bull. – 1989. – Vol. 25. – P. 299–305.

330. CSF insulin–like growth factor–1 in infantile neuronal ceroid lipofuscinosis / R. Riikonen, S.L. Vanhanen, J. Tynela et al. // Neurology. – 2000. – Vol. 54, № 9. – P. 1828–1832.

331. CSF monoamines, age and impulsivity in wild grivet monkeys (Cerco–pithecus aethiops) / L.A. Fairbanks, M.B. Fontenot, J.E. Phillips–Conroy et al. // Brain Behav Evol. – 1999. – Vol. 53, № 5 – 6. – P. 305–312.

332. Cushing H. Concerning the secretion of the infundibular lobe of the pituitary body and its presence in the cerebrospinal fluid / Н. Cushing, Е. Goetsch // Am. J. Physiol. – 1910. – Vol. 27. – P. 60–86.

333. Dachel R. CSF filtration in the hronic inflammatory demyelinating polyneuropathy / Dachel R., Knietsch A. //Symposium “CSF filtration – a new concept for the treatment of neurological diseases with autoimmune pathogenesis”. – Magdeburg, 1994.

334. Davidsson P. Peptide mapping of proteins in cerebrospinal Јuid utilizing a rapid preparative two–dimensional electrophoretic procedure and matrix–assisted laser desorption/ionization mass spectrometry / P. Davidsson, C.L. Nilsson // Biochimica et Biophysica Acta. – 1999. – Vol. 1473. – P. 391–399.

335. Davson H. The blood–brain barrier / H. Davson // J. Physiol. – 1976. – Vol. 255. – P. 1–28.

336. Dean A. Seehusen. Cerebrospinal fluid analisis / Dean A. Seehusen, Mark M. Reeves, Demitri A. Fomin // Am. Fam. Physician. – 2003. – Vol. 68. – P. 1103–1108.

337. Deane R. Brain capillary endothelium and choroid plexus epithelium regulate transport of transferrin–bound and free iron into the rat brain / R. Deane, W. Zheng, B.V. Zlokovic // Journal of Neurochemistry. – 2004. – Vol. 88. – P. 813–820.

338. Decreased cerebrospinal fluid levels of b–endorphin and ACTH in children with infantile spasms / S. Nagamitsu, T. Matsuishi, Y.



171

Yamashita et al. // Journal of Neural Transmission. – 2001. – Vol. 108, № 3. – P. 363–371.

339. Decreased plasma and cerebrospinal fluid content of neuroactive steroids in Parkinson's disease / F. Michele, P. Longone, E. Romeo et al. // Neurological Sciences. – 2003. – Vol. 24, № 3. – Р. 172–173.

340. Desiderio D. M. Mass spectrometric analysis of neuropeptidergic systems in the human pituitary and cerebrospinal fluid / D.М. Desiderio // J. Chromatogr В Biomed Sci Appl. – 1999. – Vol. 731, № 1. – P. 3–22.

341. Determination of free and total (free plus protein–bound) melatonin in plasma and cerebrospinal fluid by high–performance liquid chromatography with fluorescence detection / V. Rizzo, C. Porta, M. Moroni et al. // Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. – 2002. – Vol. 774, № 1. – Р. 17–24.

342. Differences in immune cell invasion into the cerebrospinal fluid and brain parenchyma during cerebral infusion of interleukin–1β / B. Schoning, P. Elepfandt, N. Daberkow et al. // Neurol Sci. – 2002. – Vol. 23. – P. 211–218.

343. Direct isolation of human central nervous system stem cells / N. Uchida, D.W. Buck, D. He et al. // PNAS. – 2000. – Vol. 97, № 26. – P.14720 – 14725.

344. Dixon W. Pituitary secretion / W.Dixon // J. Physiol. – 1923. – Vol. 57. – P. 129–138.

345. Does neonatal cerebrospinal fluid absorption occur via arachnoid projections or extracranial lymphatics? / С. Papaiconomou, R. Bozanovic–Sosic, А. Zakharov, М. Johnston // Amer. J. Physiol. – 2002. – Vol. 283, № 4, ч. 2. – Р. R869–R876.

346. Dose–effects of recombinant human interleukin–6 on pituitary hormone secretion and energy expenditure / С. Tsigos, D.A. Papanicolaou, R. Defensor et al. // Neuroendocrinology. – 1997. – Vol. 66. – P. 54–62.

347. Dreder C.D. TNF immunoreactive innervation in the mouse brain / C.D. Dreder, С.В.Saper // Soc. Neirosci Abstr. – 1988. – Vol. 144. – P. 1280.

348. Duque M. C. Immunophenotyping of blood and cerebrospinal fluid leukocytes in dogs / M. C. Duque. – 2001. – 55 p.



172

349. Dynamic properties of lymphatic pathways for the absorption of cerebrospinal fluid / T. Brinker, W. Ledemann, D. Berens von Rautenfeld et al. // Acta Neuropathol. – 1997. – Vol 94. – P. 493–498.

350. Early neuropathological Alzheimer's changes in aged individuals are accompanied by decreased cerebrospinal fluid melatonin levels / Jiang–Ning Zhou, Rong–Yu Liu, Wouter Kamphorst et al. // Journal of Pineal Research. – 2003. – Vol. 35, № 2. – Р. 125–130.

351. Effects of physical activity and acupuncture on calcitonin gene–related peptide immunoreactivity in different parts of the rat brain and in cerebrospinal fluid, serum and urine / Y. Wyon, M. Hammar, E. Theodorsson, T. Lundeberg // Acta Physiol Scand. – 1998. – Vol. 162, № 4. – P. 517–522.

352. Egashira Т. HTR2C Cys23Ser polymorphism in relation to CSF monoamine metabolite concentrations and DSM–III–R psychiatric diagnoses / Т. Egashira, F. Takayama, Y.Yamanaka // Biol. Psychiatry. – 1999. – Vol. 46, № 6. – P. 821–826.

353. Egashira Т. Changes in monoamine metabolites concentrations in rat cerebrospinal fluid after acute and long–term administration of a selective serotonin reuptake inhibitor, trazodone / Т. Egashira, Takayama F., Yamanaka Y. // Pharmacol Res. – 1999. – Vol. 40, № 6. – P. 503–508.

354. Elevated CSF prostaglandin E2 levels in patients with probable AD / T.J. Montine, K.R. Sidell, B.C. Crews et al. // Neurology. – 1999. – Vol. 55, № 7. – P. 1495–1498.

355. Elevated interleukin–6 levels in cerebrospinal fluid of vascular dementia patients / K. Wada–Isoe, Y. Wakutani, K. Urakami, K. Nakashima // Acta Neurologica Scandinavica. – 2004. – Vol. 110, № 2. – Р. 124–127.

356. Engelborghs S. Amino acids and biogenic amines in cerebrospinal fluid of patients with parkinson's disease / S. Engelborghs, Marescau В, Р.Р. De Deyn // Neurochemical Research. – 2003. – Vol. 28, № 8. – Р. 1145–1150.

357. Establishment and properties of neural stem cell clones: plasticity in vitro and in vivo / A.L. Vescovi, E.Y. Snyder // Brain Pathol. – 1999. – Vol. 9, № 3. – P.569 – 598.



173

358. Etude d’un liquide cephalo-rachidien artificiel / Lataste X., Vandendriessche M., Castel J.P., Cohadon F. //Neurochirurgie (Paris). –1980. – Vol. 26, № 3. –Р. 201-220.

359. Evidence of connections between cerebrospinal fluid and nasal lymphatic vessels in humans, non–human primates and other mammalian species / M. Johnston, A. Zakharov, C. Papaiconomou et al. // Cerebrospinal fluid research. – 2004. – Vol. 1, №2. – P. 1 – 13.

360. Extraordinary changes in excitatory amino acid levels in cerebrospinal fluid of Influenza–associated encephalopathy of children / H. Kawashima, T. Morishima, T. Togashi et al. // Neurochemical Research. – 2004. – Vol. 29, № 8. – Р. 1537–1540.

361. Fabian R. H. Intraneuronal Ig G in the central nervous system / R. Н. Fabian, G. Petroff // Neurol. – 1987. – Vol.37, № 9. – P. 1780–1784.

362. Fabian R. H. Uptake of antineuronal Ig M by CNS neurons: comparison with antineuronal Ig G / R. Н. Fabian // Neurol. – 1990. – Vol.40, № 5. – P. 419–422.

363. Filtration of cerebrospinal fluid for acute demyelinating neuropathy in systemic lupus erythematosus / Stahl H.-D., Kalischewski P., Orda C. et al. //Clin Rheanimatol. – 2000. – Vol. 19 – Р. 61-63.

364. Filtration of cere-brospinal fluid in acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (Guillain-Barre syndrome)/ Wollinsky K.H., Hulser P.J., Brinkmeier H. et al. // Ann Med Intern –1994. –Vol.145. –Р. 451-458.

365. Finsterer J. Cerebrospinal fluid filtration in amyotrophic lateral sclerosis / Finsterer J., Mamoli В. // Eur J Neurol. – 1999. – Vol. 65. – Р. 597-600.

366. Finsterer J. Liquorpheresis (CSF filtration) in familial amyotrophic lateral sclerosis. / Finsterer J., Mamoli В.//Spinal Cord. – 1999. – Vol 37, №8. – Р.592-594.

367. Fliedner T.M. The stem cell system of hematopoiesis: physiological and pathophysiological concepts/ T.M. Fliedner, W.Nothdurft , W. Calvo //Verh Dtsch Ges Pathol.– 1990.–Vol. 74.–P.1–18.

368. Friede R. L. A new approach for determining the volume of cerebral extra–cellular fluid and demonstration of its communication with CSF / R.L. Friede, Kuo Hao Hu // J. Physiol. – 1971. – Vol. 218. – P. 477–493.



174

369. Gerner M. Altered neuropeptide concentrations in cerebrospinal fluid of psychiatric patient / М. Gerner, Yamada T. // Brain res. – 1982. – Vol. 238, № 1. – P. 298–302.

370. Gillette S. Changes in thymic estrogen receptor expression following orchidectomy / S. Gillette, R. Gillette // Cell Immunol. – 1979. – Vol. 42. –P. 194–196.

371. Gonadotropin–releasing hormone secretion into third–ventricle cerebrospinal fluid of cattle: correspondence with the tonic and surge release of luteinizing hormone and its tonic inhibition by suckling and neuropeptide Y / O.S. Gazal, L.S. Leshin, R.L. Stanko et al. // Biol. Reprod. – 1998. – Vol. 59, № 3. – P. 676–683.

372. Grimes M.A. Cerebrospinal fluid concentrations of tryptophan and 5–hydroxyindoleacetic acid in Macaca mulatta: diurnal variations and response to chronic changes in dietary protein intake / М.А. Grimes, Cameron J.L., Fernstrom J.D. // Neuro–chem Res. – 2000. – Vol. 25, № 3. – P. 413–422.

373. Guidelines on routine cerebrospinal fluid analysis. Report from an EFNS task force / F. Deisenhammer, A. Bartos, R. Egg et al. // European Journal of Neurology. – 2006. – Vol. 13. – P. 913–922.

374. Hefco V. The modulator role of the hypothalamic paraventricular nucleus of immune responsiveness / Hefco V., Olariu V. A., А. Hevko // Brain Behav. Immunol. – 2004. – Vol. 18, № 2. – P. 158–165.

375. Helderman J.H. Specific insulin binding site on T and B lymphocytes as a marker of cell activation / J.H. Helderman, T. Strom // Nature. – 1978. – Vol. 274. – P. 62–63.

376. Hepatocyte growth factor in cerebrospinal fluid in neurologic disease / Y. Tsuboi, K. Kakimoto, H. Akatsu et al. // Acta Neurologica Scandinavica. – 2002. – Vol. 106, № 2. – Р. 99–103.

377. Hepatocyte growth factor levels in cerebrospinal fluid: a comparison between fcute bacterial and nonbacterial meningitis / F. Nayeri, I. Nilsson, L. Hagberg et al. // J. Infect. Dis. – 2000. – Vol. 181, № 6. – P. 2092–2094.

378. Herring P. The histological appearances of the mammalian pituitary body / Р. Herring // Quart. J. Experim. Phisiol. - 1908. – Vol. 1, № 5 – P. 121–159.



175

379. Hiesland P. Mechanism of action: cyclosporin and prolactin–mediated control of immunity / P. Hiesland, P. Mekler // Prog. Allergy. – 1986. – Vol. 38. – P. 239–246.

380. Hirai K. Cerebrospinal fluid somatostatin levels in febrile seizure and epilepsy in children / К. Hirai, Т. Seki // Neuropeptides. – 2000. – Vol. 34, № 1. – P. 18–24.

381. Hoff H. Untersuchungen uber die Becinflussung der Pituitrinsecretion durch Diuretica / Н. Hoff, Р. Wermer // Klin. Wochenschr. – 1927. – № 5. – S. 25.

382. Holienberg M.D. Hormone receptors and membrane glycoproteins during in vitro transformation of lymphocytes / Holienberg M.D., Р. Cuatrecasa –New York: Cold Spring Harbor Laboratory, 1974. – Р.423–434 .

383. Hulser P.J. Liquorpheresis eliminates blocking factors from cerebrospinal fluid in polyradiculoneuritis (Guillain-Barre syndrome) / Hulser P.J., Wietholter H., Wollinsky K.H. // Eur Arch Psychiat Clin Neurosci . –1991. –Vol. 241, № 2. –Р.69-72.

384. Human cerebrospinal fluid contains CD4+ memory T cells expressing gut– or skin–specific trafficking determinants: relevance for immunotherapy / P. Kivisakk, B. Tucky, T. Wei et al. // BMC Immunology. – 2006. – Vol. 7, № 14. – P. 1–8.

385. Human chorionic gonadotrophin in CSF, not serum, predicts outcome in germinoma / Т. Inamura, S. Nishio, K. Ikezaki, M. Fukui // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1999. – Vol. 66, № 5. – P. 654–657.

386. Identification of beta–adrenoceptors during thymocyte ontogeny in mice / U. Singh, D.S. Millson, P.A. Smith et al. // Eur J lmmunol. – 1979. – Vol. 9. – P. 31–35.

387. IgM quantification in the cerebrospinal fluid of sleeping sickness patients by a latex card agglutination test / V. Lejon, D. Legros, M. Richer et al. // Tropical Medicine & International Health. – 2002. – Vol. 7, № 8. – Р. 685–692.

388. Ilzecka J. Brain–derived neurotrophic factor is not altered in the serum and cerebrospinal fluid of amyotrophic lateral sclerosis patients / Ilzecka J., Stelmasiak Z. // Neurological Sciences. – 2002. – Vol. 22, № 6. – Р. 473–474.

389. In situ histochemical localization of type I interleukin–1



176

receptor messenger RNA in the central nervous system, pituitary, and adrenal gland of the mouse /E.T. Cunningham, E. Wada, D.B. Carter et al. // J. Neurosci. – 1992. – Vol.12. – P. 1101–1114.

390. In vitro studies of immunoregulation by substance P and somatostatin /A. Stanisz, R. Scicchitano, D. Payan et al. // Ann N Y Acad Sci. – 1987. – Vol. 496. – P. 217–225.

391. Increased cerebrospinal fluid cAMP levels in Alzheimer's disease / M. Martinez, E. Fernandez, A. Frank et al. // Brain Res. – 1999. – Vol. 846, № 2. – P. 265–267.

392. Increased hepatocyte growth factor level in cerebrospinal fluid in Alzheimer's disease / Y. Tsuboi, K. Kakimoto, M. Nakajima et al. // Acta Neurologica Scandinavica. – 2003. – Vol. 107, № 2. – Р. 81–86.

393. Increased levels of TRH in cerebrospinal fluid from patients with endogenous depression / С. Kirkergaard, Faber J., Hummer L., Р. Rogowsci P. // Psychoneuroendocrinology. – 1979. – Vol. 4, №3. – P. 227–235.

394. Influence of CSF filtration on a new gliotoxic factor in cerebrospinal fluid from multiple sclerosis patients / Т. Dobransky, Amouri R., Wollinsky K.H. et al. // Neuropsychiatrie. – 1995. –Vol. 9. –Р. 89-93.

395. Insulin–like growth factor binding proteins in cerebrospinal fluid during human development and aging / P. M. Arnold, J.Y. Ma, B.A. Citron, B.W. Festoff // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1999. – Vol. 264, № 3. – P. 652–656.

396. Interaction of glucocorticoids with macrophages. Indentification of glucocorticoid receptors in monocytes and macrophages / Z. Werb, R. Foley, A. Munck et al. // J. Exp Med. – 1978. – Vol. 147. – P. 1684–1694.

397. Interactions among CNS, neuroendocrine and immune systems / R.M.A. Landmann, M. Wesp, R. Box. – Rome: Pythagora Press, 1989. – P. 251–264.

398. Intracerebroventricular but not intravenous interleukin–1b induces widespread vascular–mediated leukocyte infiltration and immune signal mRNA expression followed by brain–wide glial activation / M.G. Proescholdt, S. Chakravarty, J. A. Foster et al. // Neuroscience. – 2002. – Vol. 112, № 3. – Р. 731–749.



177

399. Intrathecal adenosine analog administration reduces substance P in cerebrospinal fluid along with behavioral effects that suggest antinociception in rats / K.F. Sjolund, A. Sollevi, M. Segerdahl, T. Lundeberg // Anesth Analg. – 1997. – Vol. 85, № 3. – P. 627–632.

400. Intrathecal IgG synthesis: marker of progression in multiple sclerosis patients / G. Izquierdo, S. Angulo, J.M. Garcia–Moreno et al. // Acta Neurologica Scandinavica. – 2002. – Vol. 105, № 3. – Р. 158–163.

401. Investigation of cytokine (tumor necrosis factor–alpha, interleukin–6, interleukin–10) concentrations in the cerebrospinal fluid of female patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus / K. Baraczka, K. Nekam, T. Pozsonyi et al. // European Journal of Neurology. – 2004. – Vol. 11, № 1. – Р. 37–42.

402. Johnston M. Possible role of the cavernous sinus veins in cerebrospinal fluid absorption / M. Johnston, D. Armstrong, L. Koh // Cerebrospinal fluid research. – 2007. – Vol. 4, №3. – P. 1 – 5.

403. Joseph S. Releasing hormones, LRF and TRF in the cerebrospinal fluid of the third ventricle / Joseph S., Sorrentino S., Sundberg D. // Brain–Endocrine Interaction. II. The ventricular system. – 2nd internat. sympos. –Shizuoka, 1974, Basel, 1975. – P. 306–312.

404. Kabayashi H. Absorption of cerebrospinal fluid by ependimal cells of the median eminence / Kabayashi H. // Brain–Endocrine Interaction. II. The ventricular system. –2nd internat. sympos. –Shizuoka, 1974, Basel, 1975. – P. 109–122.

405. Kalin N.H. Cerebrospinal fluid corticotropin–releasing hormone levels are elevated in monkeys with patterns of brain activity associated with fearful temperament / Kalin N.H., S.Е. Shelton, Davidson R.J. // Biol. Psychiatry. – 2000. – Vol. 47, № 7. – P. 579–585.

406. Kamberi J.A. Effecys of melatonin and serotonin on the release of FSH and prolactin / Kamberi J.A., Mical R.S., Porter J. // Endocrinology. – 1971. – Vol. 88, № 6. – P. 1288–1293.

407. Karplus J. Ueber die Beeinflussung der Hypophysentatigkeit durch die Erregung des Hypothalamus / Karplus J., О. Peczenik // Pflugers Arch. – 1930. – Bd. 225. – S. 654–668.

408. Kauers U. The diagnostic validity of lysozyme activity in lumbal Cerebrospinal fluid and in serum / Kauers U., В. Weisner // J. Clin. and Clin. Biochem. – 1981. – Vol. 19, № 8. – P. 726–727.



178

409. Kendall J. Etudes on the transport of hormones from the cerebrospinal fluid to hypothalamus and pituitary / Kendall J., Jacobs I., R. Kramer // Brain–Endocrine Interaction., Basel, 1972. – P. 342–349.

410. Kirschfink M., Rother S. CSF-filtration a new therapeutical concept /// Anaesthesia, Pain, Intensive Care and Emergency Medicine, A. Gullo (eds). –Milano, 1994. – Р.577-586.

411. Kjellin T. Der gehal an Prolan in Liquor cerebrospinalis besonders bei eccentieller Hypertonie /Т. Kjellin, Е. Kylin Е. // Deutsches Archfur Klinische medicin. – 1934. – Vol. 176, № 6. – Р. 683–689.

412. Kleine T.O. Molecular heterogeneity, detected by two electrophoretic micro procedures, of IgG in human cerebrospinal fluid (CSF) /Т.О. Kleine, Т. Damm Т. // Analytical and Bioanalytical Chemistry. – 2003. – Vol. 375, № 8. – Р. 1000–1005.

413. Knowles F. Cerebrospinal fluid and endocrine regulation / Knowles F. // Proc. internat. Sympos. – Bratislava, 1974. – P. 11–28.

414. Konagaya Y. Abnormality of hypothalamic dopaminergic system in neuro–degenerative diseases–evaluation of alpha–melanocyte–stimulating hormone–like immunoreactivity in Cerebrospinal fluid / Konagaya Y., М. Konagaya // Rinsho Shinkeigaku. – 1991. – Vol. 31, № 8. – P. 821–825.

415. Kontinuierliche liquorfiltration bei foudroyanter bakterieller meningitis / Kalischewski P., Berrouschot J., Kohn H.-J. et al. //Akta Neurol. –1996. –Vol. 23. –Р. 61.

416. Kordon C. Role of neurotransmitters in the secretion of pituitary gonadotropins and prolactin / С. Kordon C. //Control of ovulation. – London, 1978. – P. 21–28.

417. Kratochvil A. Correlations Between the cerebrospinal fluid surface tension value and 1. Concentration of total proteins 2. Number of cell elements / А. Kratochvil, Е. Hrncir E. // Gen. Phisiol. And Biophis. – 2002. – Vol. 21, № 1. – P. 47–53.

418. Krubitzer L. Nature versus nurture revisited: an old idea with a new twist / L. Krubitzer, D. M. Kahn // Prog Neurobiol. – 2003. – Vol. 70. – P. 33–52.

419. Kwon C.H. Pten regulates neuronal arborization and social interaction in mice / С.Н. Kwon // Neuron. – 2006. – vol. 50. – P. 377–388.



179

420. Lack of correlation between cerebrospinal fluid thyrotropin–releasing hormone (TRH) and TRH–stimulated thyroid–stimulating hormone in patients with depression / M.A. Frye, R.T. Dunn, K.A. Gary et al. // Biol Psychiatry. – 1999. – Vol. 45, № 8. – P. 1049–1052.

421. Landt M. Leptin in cerebrospinal Fluid from children: correlation with plasma leptin, sexual dimorphism, and lack of protein binding / М. Landt, Parvin C.A., М. Wong M. // Clin. Chem. – 2000. – Vol. 46, № 6. – P. 854–858.

422. Lefvert A.KIg G production with the central nervous system, a critical review of proposed formulae / А.К. Lefvert, Link H. // Ann. neurol. – 1984. – Vol.16, № 5. – P. 13–20.

423. Liquorpherese – ein neuer ansatz in der therapie des Guillain-Barre syndroms / Hulser P.J., Wollinsky K.H., Weindler M. et al. //Verh Dtsch Ges Neurol. –1990. –Vol. 6. –Р. 620-621.

424. Liquorpherese bei 10 patienten mit multipler skleros ./ Wollinsky K.H., Hulser P.J., Mauch E. et al. // Verb Dtsch Ges Neurol. –1992. –Vol. 7. –Р. 444-445.

425. Liquor-pheresis (CSF-Filtration) an effective treatment in acute and chronic severe autoimmune polyradiculoneuritis (Guillain-Barre syndrome)/ Wollinsky K.H., Weindler M., Hulser P.J. et al. // Eur Arch Psych Clin Neurosci. – 1991. –Vol. 241. – Р. 73-76.

426. Liu Guo–qing. Zhang Xiao–rong. Zhao You–zhang // Zhongswo shouyi xuebao = Chin. J. Vet. Sci. – 2002. – Vol. 22. № 3. – С. 265–266.

427. Liu Z. A high–recovery extraction procedure for quantitative analysis of substance P and opioid peptides in human cerebrospinal fluid / Liu Z., М. Welin, Bragee B. F. // Nyberg Peptides. – 2000. – Vol. 21, № 6. – P. 853–860.

428. Low calcitonin gene–related, peptide–like immunoreactivity in cerebrospinal fluid from chronic pain patients / C. Lindh, Z. Liu, M. Welin et al. // Neuropeptides. – 1999. – Vol. 33, № 6. – P. 517–521.

429. Luteinizing hormone (LH)–releasing hormone in third ventricular cerebrospinal fluid of the ewe: correlation with LH pulses and the LH surge / D.C. Skinner, В. Malpaux, В. Delaleu, A. Caraty // Endocrinology. – 1995. – Vol. 136, № 8. – P. 3230–3237.



180

430. Lymphocyte blast transformation. Demonstration of adrenergic receptors in human peripheral lymphocytes / J.W. Hadden, E.M. Hadden, E.J. Middleton et al. // Cell Immunol. – 1970. – Vol. 1. – P. 583–595.

431. Lyson K. The effect of interleukin–6 on pituitary hormone release in vivo and in vitro / К. Lyson K., S.М. McCann // Neuroendocrinology. – 1991. – Vol. 54. – P. 262–266.

432. Macrophages and neurodegeneration / J.J. Hendriks, C.E. Teunissen, H.E. Vries et al. // Brain Res Brain Res Rev. – 2005. – Vol. 48. – P. 185–195.

433. Manfredi P.L. CSF filtration is an effective treatment of Guillain-Barre syndrome A randomized clinical trial / Manfredi P.L. //Neurology. – 2002. – Vol 58. – Р. 988–989.

434. Marquette C. IL–1 beta, TNF alpha and IL–6 inductions in the rat brain after portal–body irradiation: role of vagal afferents / С. Marquette // Int. J. Radiat. Biol. – 2003. – Vol. 79, № 10. – P. 777–785.

435. Martin S.B. Tumor necrosus factor a (TNF) in neuroimmunology / S.В. Martin, Tracey K.J. // Adv Neuroimmunol. – 1992. – Vol. 2. – P. 125–138.

436. Martinez M. Changes cerebrospinal fluid cAMP levels in Alzheimer's disease patients / М. Martinez // Brain Res. – 1998. – Vol. 834, № 2. – P. 223–242.

437. Measuring HIV–1 RNA and interferon–alpha in the cerebrospinal fluid of AIDS patients: insights into the pathogenesis of AIDS Dementia Complex / A. Krivine, G. Force, J. Servan et al. // J. Neurovirol. – 1999. – Vol. 5, № 5. – P. 500 – 506.

438. Melrose Patricia Ann. Anatomical and hormonal studies investigating a possible role for cerebrospinal fluid in neuroendocrine communication associated with the control of reproduction (horse) / Melrose Patricia Ann //Dissertation Abstracts International. – 1984. – Vol. 44, № 6. – P. 1742.

439. Mess B. Effects of intracerebral serotonin administration on the function of the thyrotrophic hormone (TSH) – thyreoid system / В. Mess, Peter L. // Endocrinol. Exp. – Vol. 8, № 3. – P. 160–168.



181

440. Miyake A. Luteinizing hormone–releasing hormone in cerebrospinal fluid of women/ А. Miyake, Kurachi Н., Kawamurra J. // Endocr. Jap. – 1980. – Vol. 27, № 1. – P. 117–119.

441. Modulation of inflammation and immunity by cyclic AMP Receptors for vasoactive hormones and mediators of inflammation regulate many leukocyte functions / H.R. Bourne, L.M. Lichtenstein, K.L. Melmon et al. // Science. – 1974. – Vol. 184. – P. 19–28.

442. Molecular mechanisms of cerebrospinal fluid production / P. D. Brown, S. L. Davies, T. Speake et al. // Neuroscience. – 2004. – Vol. 129, 4. – P. 957–970.

443. Multiplicity of cerebrospinal fluid functions: new challenges in health and disease / C.E. Johanson, J.A. Duncan, P.M. Klinge et al. // Cerebrospinal fluid research. – 2008. – Vol. 5, 10. – P. 1 – 32.

444. Nathanson J.A. Immunological function of the blood–cerbrospinal fluid barrier / Nathanson J.A., Chun L.Y. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1989. – Vol. 86, № 3. – P. 1684–1688.

445. Negro M.F. Sur La fonction et L’aktion du liquide cephalo–nachidien / Negro M.F.// Revue Neurologigi. – 1931. – Vol. 11, № 6. – Р. 790–794.

446. Nerenbery S.T. Cerebrospinal fluid Ig G, Ig A, Ig M, Ig D and Ig E. Levels in central nervous system disoders / S.Т. Nerenbery, R. Prasad, M.E. Kothman // Neurology. – 1978. – Vol.28, № 10. – P. 988–990.

447. Neuroendocrine modulation of immune system / G. Dan, S.B. Lall // Indian Journal of Pharmacology. – 1998. – Vol. 30. – P.129–140.

448. Neuropeptide Y and corticotropin–releasing hormone in CSF mark response to antidepressive treatment with citalopram / G. Nikisch, H. Agren, C.B. Eap et al. // The International Journal of Neuropsychopharmacology. – 2005. – Vol. 8, № 3. – P. 403–410.

449. Ojeda S. Central effect of prostaglandin E1 (PGE1) on prolactin release / S. Ojeda, Р. Harnes, S. McConn // Endocrinology. – 1974. – Vol. 95, № 2. – P. 613–618

450. Ottaway C.A. Vasoactive intestinal peptide and immune function // Ottaway C.A. / Psychoneuroimmunology. –2 ed. – New York: Academic Press Inc., 1991. – P. 225–262.

451. Pardridge W.M. The blood–brain barrier: cellular and molecular biology/ Pardridge W.M.. –New York: Raven Press, 1993. – 430 p.



182

452. Patterns of cerebrospinal fluid catechols support increased central noradrenergic responsiveness in aging and Alzheimer's disease / M.A. Raskind, E.R. Peskind, C. Holmes, D.S. Goldstein // Biol. Psychiatry. – 1999. – Vol. 46, № 6. – P. 756–765.

453. Pavel S. Presence of relative high concentrations of arginine vasotocin in the cerebrospinal fluid of newborns and infants / S. Pavel // J Clin. Endocr. – 1980. – Vol. 50, № 2. – P. 271–273.

454. Peptide repertoire of human cerebrospinal fluid: novel proteolytic fragments of neuroendocrine proteins / M. Stark, O. Danielsson, W.J. Griffiths et al. // Journal of Chromatography B. – 2001. – Vol. 754. – P. 357 –367.

455. Permeability of the blood–cerebrospinal fluid barrier to plasma proteins during fetal and perinatal life / А. Adinolfi, S.Е. Beck, S.A. Haddad, M.H. Seller // Nature. – 1976. – Vol.259. – P. 140.

456. Plasma and cerebrospinal fluid amino acids in epileptic patients / S. Rainesalo, T. Keranen, J. Palmio et al. // Neurochemical Research. – 2004. – Vol. 29, № 1. – Р. 319–324.

457. Plasma and cerebrospinal fluid concentration of neuropeptide Y, serotonin, and catechol–amines in patients under propofol or isoflurane anesthesia / E. Grouzmann, A. Borgeat, M. Fathi et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. – 2000. – Vol. 78, № 2. – P. 100–107.

458. Podell M. Cerebrospinal fluid gamma–aminobutyric acid and glutamate values in patients with epilepsy / М. Podell, Hadjiconstantinou М. // Am. J. Vet. Res. – 1997. – Vol. 58, № 5. – P. 451–456.

459. Porter J. Role of biogenic amines and cerebrospinal fluid in the neurovascular transmittal of hypophysotrophic substances / Porter J., Kamberi I., Ondo J. // Brain–Endocrine Interaction. –Basel, 1972. – P. 245–253.

460. Proinflammatory cytokines in cerebrospinal fluid and serum in patients with disc herniation and sciatica / H. Brisby, K. Olmarker, K. Larsson et al. // European Spine Journal. – 2002. – Vol. 11, № 1. – Р. 62–66.

461. Prolactin receptor on human lymphocytes and their modulation by cyclosporin / Russell D.H., Matrision L., R. Kibler R. et al. // Biochem Biophys Res Commun. – 1984. – Vol.121. – P. 899–906.



183

462. Pro–opiocortin peptides in rat Cerebrospinal fluid / S. Jackson, S. Kiser, R. Corder, P.J. Lowry // Regul Pept. – 1985. – Vol. 11, № 2. – P. 159–171.

463. Puri C.P. Bioactive luteinizing hormone in the plasma and cerebrospinal fluid of female rhesus monkeys / С.Р. Puri, Puri V., Anand Kumar Т.С. // J. Med. Primatol. – 1980. – Vol. 9, № 1 – 2. – P. 39–49.

464. Receptors for interleukin–1 (alpha and beta) in mouse brain: mapping and neuronal localization in hippocampus / E. Ban, G. Milon, N. Prudhomme et al. // Neuroscience. – 1991. – Vol. 43. – P. 21–30.

465. Richman D.P. Nicotinic acetylcholine receptor evidence for a functionally distinct receptor on human lymphocytes / D.P. Richman, B.G. Arnason // Proc Natl Acad Sci USA. – 1979. – Vol. 76. – P. 4632–4635.

466. Riikonen R. Levels of cerebrospinal fluid nerve–growth factor differ in infantile autism and Rett syndrome / R. Riikonen, R. Vanhala //Developmental Medicine and Child Neurology. – 1999. – Vol. 41, № 3. – P.148 – 152.

467. Rodriquez E. Morphological and functional relationships between the hypothalamo–neurophisical system and cerebrospinal fluid / Е. Rodriquez // Aspects of neuroendocrinology. V. Internat. Sympos. on neurosecretion. (eds. W. Bargman, B. Scharrer). – Berlin – N.Y., 1970. – P. 352–365.

468. Rosler N. Intra vital lumbar and post mortem ventricular cerebrospinal fluid immunoreactive interleukin–6 in Alzheimer's disease patients / Rosler N., Wichart I., К.А. Jellinger // Acta Neurologica Scandinavica. – 2001. – Vol. 103, № 2. – P. 126–130.

469. Rossi S. Rapid quantification of the d–opioid receptor selective enkephalin DPDPE in canine cerebrospinal fluid by liquid chromatography–mass spectrometry / S. Rossi, Yaksh T. // Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. – 2002. – Vol. 772, № 1. – Р. 73–79.

470. Rother S. Filtration of liquor cerebrospinalis (CSF-filtration) technical concept and filter performance under in vitro conditions / Rother S., Knoblauch K.D., Kirschfink M.. //Neuropsychology. –1995. –Vol. 9. –Р. 82-85.

471. Sagen J. Adrenal Medullary Transplants Increase Spinal Cord Cerebrospinal Fluid Catecholamine Levels and Reduce Pain Sensitivity /



184

Sagen J., Kemmler J.E., Н. Wang // The Journal of Neurophysiology. – 2001. – Vol. 85, № 4. – Р. 1788-1792.

472. Samuel S. Compartmentation in amino acid transport across the blood brain barrier / S. Samuel, S. А. Schwartz // Neurochem res. – 1981. – Vol.6. – P. 755–759.

473. Sass J.O. Normal ascorbic acid in cerebrospinal fluid of patients with infantile neuronal ceroid–lipofuscinosis / Sass J.O., Skladal D., М. Brunner–Krainz // Metab Brain Dis. – 1999. – Vol. 14, № 1. – P. 67–70.

474. Scott D. The ventricular system in neuroendocrine mechanisms/ Scott D., Dudley G., К. Knigge // Cell and Tissue res. – 1974. – Vol. 154, № 1. – P. 1–16.

475. Scott Th. F. Pattern and concentration of Ig G in cerebrospinal fluid in neurosarcoidosis / Scott Th. F., А.R. Seay A.R., Goust G.M. // Neurol. – 1989. – Vol.39. – P. 1637–1639.

476. Semenenia I.N. Changes in the prolactin content of the cerebrospinal fluid and blood serum in rabbits in dynamic hyperthermia induced by Freund's complete adjuvant / Semenenia I.N., Gurin A.V. // Zh Evol Biokhim Fiziol. – 1998. – Vol. 34, № 2. – P. 270–272.

477. Serial CSF corticotropin–releasing hormone levels and adrenocortical activity in combat veterans with posttraumatic stress disorder / D.G. Baker, S.A. West, W.E. Nicholson et al. // Am. J. Psychiatry. – 1999. – Vol 156, № 4. – Р. 585–588.

478. Serotonin in cisternal cerebrospinal fluid of rhesus monkeys: basal levels and effects of sertraline administration / G.M. Anderson, A.J. Bennett, K.P. Weld et al. // Psychopharmacology. – 2002. – Vol. 161, № 1. – Р. 95–99.

479. Serum and cerebrospinal fluid concentrations of melatonin: a pilot study in healthy male volunteers / A. Rousseau, S. Petren, J. Plannthin et al. // J. Neural. Transm. – 1999. – Vol. 106, № 9 – 10. – P. 883–888.

480. Sharief M.K. Intrathecal synthesis of Ig M in neurological diseases: a comparison between detection of oligoclonal bands and quantitative estimation / М.К. Sharief, Keir G., Thompson E.J. // J. Neurol. Sci. – 1990. – Vol. 96. – P. 131–142.



185

481. Shuller E. Central nervous system Ig G synthesis in multiple sclerosis. Application of a new formula / Shuller E., Sagar H.J. //Acta Neurol. Scand. – 1983. – Vol.67, № 6. – P. 365–371.

482. Simultaneous assay of prostaglandins and thromboxane in the cerebrospinal fluid by gas chromatography–mass spectrometry–selected ion monitoring / Т. Obata, Т. Nagakura, H. Maeda et al. // J. Chromatogr. В. Biomed. Sci. Appl. – 1999. – Vol. 731, № 1. – P. 73–81.

483. Skinner D.C. Does gonadotropin–releasing hormone in the cerebrospinal fluid modulate luteinizing hormone release / Skinner D.C., А. Caraty A., Evans N.P. // Neuro–endocrinology. – 1998. – Vol. 67, № 1. – P. 37–44.

484. Speake T. Expression of aquaporin 1 and aquaporin 4 water channels in rat choroid plexus / T. Speake, L.J. Freeman, P.D. Brown // Biochimica et Biophysica Acta. – 2003. – Vol. 1609. – P. 80 – 86.

485. Specific nonopiate receptor for beta endorphins / E. Hazum, K.J. Chang, P. Cuatrecasas // Science. – 1979. – Vol. 205. – P. 1033–1035.

486. Spinal–fluid lisozyme in the diagnosis of the central nervous system tumors / Newman I., А. Cacatian, Josephson A.S., А. Tsang A. // Lancet. – 1974. – P. 756.

487. Spontaneous central melatonin secretion and resorption kinetics of exogenous melatonin: a ventricular CSF study / O. M. Debus, A. Lerchl, H. W. Bothe et al. // Journal of Pineal Research. – 2002. – Vol. 33, № 4. – Р. 213–217.

488. Sterba G. Cerbrospinal fluid and hormones / Sterba G. // Ependima and neurohormonal regulation: Proc. Internat. Symposium. – Bratislava., 1974. – P. 143–173.

489. Streptococcal meningitis effect of CSF filtration on inflammation and neuronal damage / Schmidt H., Stuertz К., Trostdorf F. et al. //J Neurol. –1999. –Vol. 246 . –Р. 1063–1068.

490. Stumpf W. Estrogen–neurons and . estrogen–neuron systems in the periventricular brain / Stumpf W. // Amer. J. Anat. – 1970. – Vol. 129, № 2. – P. 207–218.

491. Substance P recognition by a subset of human T lymphocyte / D. Payan, D. Brewster, A. Missirian–Bastian et al. // J. Clin. Invest. – 1984. – Vol. 74. – P. 1532–1539.



186

492. Suzuki T. Transient elevation of interleukin–6 levels at the initial stage of meningitis in children /Т. Suzuki, А. Ishiguro, Т. Shimbo // Clinical and Experimental Immunology. – 2003. – Vol. 131, № 3. – Р. 484–489.

493. Tabira T. Multiple sclerosis cerebrospinal fluid / Tabira T., Webster H. de F., S. Н. Wray S.H. // Neurocem. – 1976. – Vol. 59, № 1. – Р. 1386 – 1390.

494. Tesch M. Liquorfiltration beim Stiff – Man – Syndrom / Tabira T., Webster H. de F., S.Н. Wray S.H. //Neurol Rehabil. – 1998. – № 4. – Р. 80-82.

495. The impact of lumbar cerebrospinal fluid filtration on lumbar and ventricular CSF in pneumococcal meningitis / В. Pfausler, Stadlbaur D., Herold M., Schmutzhard E. // Neurol Infect Epidemiol. – 1997. – Vol.2. – Р. 173-175.

496. The involvement of the blood–brain and the blood–cerebrospinal fluid barriers in the distribution of leptin into and out of the rat brain / D. Kurrimbux, Z. Gaffen, C.L. Farrell et al. // Neuroscience. – 2004. – Vol. 123, № 2. – Р. 527–536.

497. The peptides of the immimо–neuro–endocrine system /М.Aim //European J. Histochemistry. – 1993. – Vol. 7. – P. 10 – 12.

498. The role of monoamines in the control of gonado–tropin and prolactin secretion / S. McCann, Р. Kalra P., Donoso A., Bishop W. et al. // Brain–Endocrine Interaction. – Basel, 1972. – P. 224–235.

499. The some immunobiological properties of a cerebrospinal fluid: cytotoxic, cytolytic effects, use of a cerebrospinal fluid as a nutrient medium for the cultivation of cells and tissues / М.А. Kriventsov, Tkach V.V. (jr.), Bessalova Ye.Yu., Kiselev V.V. // Таврический медико-биологический вестник (English Edition). – 2007. – Т. 10, № 3. – С. 257-259.

500. The syntax of immune–neuroendocrine communication / J.E. Blalock // Immunol Today. – 1994. – Vol. 15. – P. 504– 511.

501. Thompson E. Proteins of cerebrospinal fluid / E. Thompson. – Elsevier academic press, 2005. – 332 c.

502. Tortella F.C. Characterization of opioid peptide like anticonvul–sant activity in rat cerebrospinal fluid / Tortella F.C., Long J.B. // Brain Res. – 1988. – Vol. 456, № 1. – P. 139–146.



187

503. Tortella F.C. Endogenous anticonvulsant substance in cerebrospinal fluid in rats after generalized seizures / Tortella F.C., Long J.B. // Brain Res. – 1988. – Vol. 456, № 1. – P. 439–441.

504. Torzewski M. Integrated cytology of cerebrospinal fluid / M. Torzewski, K.J. Lackner, J. Bohl. – Springer–Verlag Berlin Heidelberg, 2008. – 93 p.

505. Unger H. The vasopressin and oxytocin content in the cerebrospinal fluid of rabbits under changed conditions / Н. Unger, Schwarzberg H., Schulz H // Ependima and neurohormonal regulation: Proc. Internat. Symposium. – Bratislava., 1974. – P. 251–260.

506. Uptake of melatonin into the cerebrospinal fluid after nasal and intravenous delivery: studies in rats and comparison with a human study / M.P. Van den Berg, P. Merkus, S.G. Romeijn et al. // Pharmaceutical Research. – 2004. – Vol. 21, № 5. – Р. 799–802.

507. Urwin S.C., Hunt P. Cerebrospinal fluid filtration in Guillain-Barre syndrome / Urwin S.C., Hunt P. //Anaesthesia. –2000. – Vol. 55, № 5. –Р. 503-504.

508. Van Duke H.B. Studying of cerebrospinal fluid / Н.В. Van Duke, Balley Р., Bucy Р.С. // Pharmakol. and Experim Therap. – 1929. – Vol. 36. – P. 595–610.

509. Vanhala R. Low levels of insulin–like growth factor–I in cerebrospinal fluid in children with autism / R. Vanhala, U. Turpeinen, R. Riikonen // Developmental Medicine and Child Neurology. – 2001. – Vol. 43, № 9. – P.614 – 616.

510. Vascular endothelial growth factor and erythropoietin concentrations in cerebrospinal fluid of children with hydrocephalus / P. Koehne, F. Hochhaus, U. Felderhoff–Mueser et al. // Child's Nervous System. – 2002. – Vol. 18, № 3–4. – Р. 137–141.

511. Vascular endothelial growth factor in the cerebrospinal fluid of infants who died of sudden infant death syndrome: Evidence for antecedent hypoxia / J.L. Kimberly, H.F. Krous, J. Nadeau, B. Blackbourne // Pediatrics. – 2003. – Vol. 111, № 2. – Р. 358.

512. Wenkel H. Systemic immune deviation in the brain that does not depend on the integrity of the blood–brain barrier / H. Wenkel, J.W. Streilein, M.J. Young // The Journal of Immunology. – 2000. – Vol. 164. – P. 5125–5131.



188

513. Wieser H.G. Rasmussen’s encephalitis new treatment strategies / Wieser H.G. // The Third YONSEI Epilepsy Symposium. – Seoul , 1996.

514. Wildt L. Hypothalamus. Reproductionsmedizin / Wildt L. // Ed Hrsg. Von Bettendorf G, Breckwoldt M. –Stuttgart: Fischer,1989. – P. 6–22.

515. Woo A.H.–T. Brain–immune system interactions: analysis of immunoglobulin A in cerebrospinal fluid / A.H.–T. Woo //Dissertation Abstracts International. – 1992. – Vol. 52, № 9. – P. 4662.

516. Wybran J. Interrelations between the immune system and the central nervous system: physiological, and pathological consequences / Wybran J. // Acta Clin. Belg. – 1984. – Vol. 39, № 3. – P. 131–135.

517. Wybran J. Neuroimmunoendocrinology / Wybran J. // Immunology today. – 1989. – Vol. 10, № 9. – P. 319–325.

518. Zhao W.G. Сerebrospinal fluid Ig G, Ig A, Ig m, Ig D and Ig E levels in healthy individuals with related parameters analysis / Zhao W.G.,Yu Y.C., Li Y.D. // J. Neuroimmunol. – 1987. – Vol.16, № 1. – P. 194.

519. Zubrzycka M. Substance P content in the cerebrospinal fluid and fluid perfusing cerebral ventricles during elicitation and inhibition of trigemino–hypoglossal reflex in rats / Zubrzycka M., Janecka А. // Brain Research. – 2002. – Vo l. 941, № 1–2. – Р. 29–33.


189

Для заметок


190

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ...................................8 ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................9 Часть 1. АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЛИКВОРНОЙ СИСТЕМЫ............................................................................................13 1.1 Этапы развития учения о спинномозговой жидкости, терминология..........................................................................................13 1.2 Анатомия, филогенез, онтогенез ликворной системы............21 1.3 Состав, физиологическая роль спинномозговой жидкости. ..33 1.4 Технология получения и обработки ликвора как исходного сырья для произвоства биогенных препаратов. ..................................54 1.5 Строение и функциональное значение гематоэнцефалического барьера, его роль в регуляции состава спинномозговой жидкости, понятие о «гуморальном рефлексе». ....66 1.6 Спинномозговая жидкость как гуморальное звено регуляции иммунного гомеостаза организма. .......................................................75 1.7 Гормональный статус спинномозговой жидкости как звена нейроэндокринной системы..................................................................89 1.8 Система стволовых клеток, как составляющая часть нейро-иммунно-эндокринной регуляции функций в организме...................95 Часть 2. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ. ......................................................................................105 2.1 Изменение свойств, состава спинномозговой жидкости, проницаемости гематоэнцефалического барьера при физиологических процессах, экспериментальных воздействиях и развитии патологических состояний..................................................105


СОДЕРЖАНИЕ

191

2.2 Влияние спинномозговой жидкости при парентеральном ее введении на органы нейроэндокринной регуляторной системы, метаболические процессы, рост, половое созревание……………112 2.3 Использование спинномозговой жидкости для лечения различных заболеваний……………………………………………. 119 2.4 Санация ликвора: методы экстракорпоральной ликворокоррекции…………………………………………………. 125 ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………135 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ…………..136 СОДЕРЖАНИЕ……………………………………………………190



192

В.С. Пикалюк, Е.Ю. Бессалова, В.В. Ткач (мл.), М.А. Кривенцов, В.В. Киселев, Л.Р. Шаймарданова


ВД «АРІАЛ» Свідоцтво ДК № 3562 від 28.08.2009 р. про внесення суб'єкта видавничої справи до державного реєстру видавців, виготівників та розповсюджувачів

видавничої справи. 97513, АР Крим, Сімферопольський р-н, смт. Гвардійське, вул. Н.Садова, б.22 тел. (0652) 70-63-31, 050-648-89-34

e-mail:[email protected]

Підписано до друку з оригіналу-макету 09.09.2010 р. Формат 60х841/16. Гарнітура «Times New Roman».

Умовн. друк. арк. 12,0. Наклад 300 прим. Замовлення №. 402. Ціна договірна.

Віддруковано з готових діапозитивів у друкарні ФОП Бражнікової Н.А.

м. Сімферополь, вул. Декабристів, 21. оф. 105. тел. (0652) 70-63-31, 050-648-89-34.

е-mail: [email protected]


monografiya smzh final dlya verstki 29.08.10 Верстка правки · 2011. 2. 22. · 1...

Documents