MR PROSTATA Uroradiologikurs 2013

Overlege Knut Håkon Hole

OUS, Radiumhospitalet KHH@radiumhospitalet.no

Det er fire kliniske hovedindikasjonsområder for MR-undersøkelse av pasienter med prostatakreft.

• Deteksjon

• Stadieinndeling (TNM)

• Residiv

• Responsevaluering av behandling

Innledning

Prostatakreft er en heterogen sykdom med veldig forskjellig alvorlighetsgrad.

Hovedutfordringen i behandling av prostatakreft er derfor todelt: De aller fleste med

prostatakreft dør ikke av sykdommen, samtidig er prostatakreft den nest hyppigste

kreftdødsårsak. I tillegg er insidensen av prostatakreft høy og økende.

• Overdiagnostikk → overbehandling

• Underdiagnostikk → underbehandling

• Mange pasienter

Prostatakreft gir sent symptomer. Sykdommen mistenkes som regel når s-PSA måles for

høy, men PSA er både uspesifikk og insensitiv som markør for malignitet.

Prostatakreft diagnostiseres tradisjonelt med transrectale standardbiopsier, det vil si ikke-målrettede biopsier spredt systematisk ut over kjertelen. Biopsiene dekker kun ca

1% av kjertelen. I tillegg når biopsiene vanligvis ikke helt ned i apex, helt opp i basis

eller fortil i kjertelen. Standardbiopsering medfører at mange lavgradig maligne svulster påvises samtidig som høygradig maligne svulster ikke nødvendigvis oppdages fordi de er lokalisert på steder som ikke er representert i biopsene.

Malignitetsgraden vurderes histopatologisk i Gleason grad, en skala fra 1-5, der grad 1-2 ikke regnes som kreft, grad 3 regnes som lavgradig malign, grad 4 som høygradig malign

og grad 5 som ekstremt malign. På grunn av at tumordifferensieringen ofte er heterogen, angis malignitetsgraden i Gleason score der to grader angis, først den det er mest av,

dernest nestmest. Eksempler: Gleason score 3+4=7a. Gleason 4+3=7b. Gleason 4+4=8

osv. Dersom det påvises grad 5 i biopsi angis denne som sekundærgrad. Dersom det

påvises grad 5 i reseksjonspreparat, angis denne som tertiærgrad, selv om den utgjør kun en liten andel av tumor. Behandlingsalternativene ved prostatakreft er mange og et for stort tema til å dekkes i

denne innføringen i MR av prostata. Hovedsakelig gis kirurgi eller strålebehandling. Pasienten inndeles i risikoprofiler: Lav – intermediær – høy, der s-PSA, Gleason score og T-stadium er de viktigste parametrene. Prostatektomi og strålebehandling regnes som likeverdige behandlingsmetoder for lav og intermediær risiko, mens det ikke er enighet

om den beste behandlingen ved høy risikoprofil og lokalavanserte svulster. Overbehandling er et problem på grunn av at det er ressurskrevende for samfunnet og medfører til dels betydelig morbiditet for den enkelte: Impotens, inkontinens,

vannlatningshinder og fistler. Konsekvensene av underbehandling er også dyre for samfunnet, og for den enkelte ofte katastrofale.

Hovedoppgaven til bildediagnostikken i håndteringen av prostatakreft er derfor å bidra

til å redusere over- og underbehandling:

• Utelukke høygradig maligne svulster

• Lokalisere høygradig maligne svulster

• Påvise lokalavansert sykdom

• Påvise og lokalisere spredning

Deteksjon

Det er flere vanskeligheter med å påvise prostatacancer:

• Lavgradig malign tumor er for lik normalvevet.

• Malign tumor vokser innimellom normalt vev.

• Hypertrofi i overgangsonen ligner malign tumor.

• Prostatitt likner malign tumor.

MR har vært brukt til å detektere prostatacancer allerede i mange år, men veldig

variable resultater og forskjellige teknikker har medført at metoden ikke er allment tatt i bruk. Først i 2011 og 2012 kom det konsensusartikler fra europeiske radiologer om

hvordan MR bør utføres, tolkes og rapporteres.

Mye av årsakene til vanskelighetene med MR-diagnostikk av prostatacancer er mulig å

forstå ved å sette seg litt inn i patologi og de tekniske begrensningene med MR. Slik innsikt vil lette tolkningen av bildene og bevisstgjøre radiologen på hvilke begrensninger som ligger i metoden. I kommunikasjonen med behandlende leger er det

viktig at radiologen er klar på hva som er pålitelige funn og hva som er usikkert.

Bildediagnostikken blir stadig viktigere premissleverandør for behandlingen.

Multiparametrisk MR - mpMRI

For å oppnå god sensitivitet og spesifisitet kombineres informasjon fra morfologiske

bilder (T1W og T2W) med funksjonelle sekvenser: Diffusjon, perfusjon og eventuelt spektroskopi. Treffsikkerheten blir bedre av å kombinere diffusjon og perfusjon, og er derfor anbefalt i ESURs retningslinjer. Spektroskopi gir ingen ytterligere gevinst og er ikke nødvendig dersom diffusjon og perfusjon utføres. Detaljerte protokollanbefalinger

er angitt i ESUR prostate MR guidelines 2012, Eur Radiol (2012) 22:746-757. Morfologiske sekvenser SE T2W er hjørnesteinen i morfologiske bilder. T2W likner mest på patologenes H&E fargede snitt. Prostata er et kjertelorgan. Normalt inneholder kjertlene i perifere sone rikelig med sekret som fører til høyt signal på T2W bilder. Overgangsonen har som regel heterogent signal på grunn av varierende grad av adenoid og fibromuskulær hyperplasi.

Fortil ligger det anteriøre stroma med veldig lavt T2-signal.

T2W T1W

På en slik hvit bakgrunn er det lett å oppdage tumor på T2W-bilder, men alle

degenerative og inflammatoriske prosesser i prostata fører til at det høye T2-signalet fra

normalt kjertevev blir borte. Derfor er overgangssonen ofte ganske mørk grå og heterogen. Da kan det være vanskelig å utdifferensiere tumor på T2W bilder.

T1W brukes hovedsakelig til å påvise blod etter biopsering. Blod kan i betydelig grad vanskeliggjøre deteksjon av malignitet, så MR bør helst tas før biopsi. Blod kan vedvare

lenge, derfor er det usikkert hvor lenge etter biopsitaking man bør vente før MR utføres.

Dersom det er mye blod ved en undersøkelse, bør den gjentas.

Diffusjon Diffusjonsvekting reflekterer celletetthet og er derfor velegnet til å påvise malign tumor.

I og med at celletettheten øker med malignitetsgraden vil diffusjon kunne gjenspeile Gleason grad/score. Dette gjelder imidlertid kun når tumor er lokalisert og ikke når den vokser innimellom normalt vev.

Diffusjonsvekting avbildes hovedsakelig på to måter; såkalt kvantitativt og kvalitativ.

Med kvalitativ menes sterkt diffusjonsvektede bilder der b-verdien er høy, slik at celletett vev fremstår med signal mot sort bakgrunn. Diffusjonsvektingen må være opp mot b1500 for å få tilstrekkelig forskjell mellom tumor og normalvev. Slike bilder trenger relativ lang scantid for å få tilstrekkelig signal, men er tilgjengjeld både sensitiv

og spesifikk til å påvise malign tumor. Med kvantitativ diffusjon menes at det brukes mer enn én b-verdi slik at graden av diffusjon kan kvantiteres: ADC-kart (apparent

diffusion coefficient). Tumor vil da avbildes mørk på lys bakgrunn. ADC er ikke veldig sensitiv fordi tumorvev innimellom normalvev vil kunne drukne i høy ADC fra

normalvevet, men ADC har høy spesifisitet ved korresponderende funn på DW og T2W. ADC verdien korrelerer med Gleason grad når tumor er lokalisert/solid.

Sterkt DW bilde ADC

Perfusjon Perfusjonsundersøkelsen er en dynamisk T1W sekvens der prostata avbildes gjentatte

ganger under trykkspøyteinjeksjon av Gadolinium. Dette kalles også DCE (dynamic

contrast-enhanced). Det bør benyttes tidsoppløsning som er 15s eller fortere og minimum tre tomfaser for stabil baseline. Tidsoppløsningen må veies opp mot

bildeoppløsningen. I praksis synes 10s fort nok til sikkert å få minst én fase der

kontrasten har nådd tumor, men ennå ikke normalvevet. Dette er en forutsetning for å

se tumor, fordi senere i forløpet er kontrastoppladningen like stor i det normale kjertelvevet og tumor vanskelig å oppdage.

DCE første vevsrespons DCE senfase

Med egnet software kan perfusjonskurven (signalintensitet som funksjon av tid) til en gitt lesjon avbildes:

Kurveforløpet kan være til god hjelp i differensiering mellom benignt og malignt vev i

perifere sone: Type-1 kurve er ganske sikkert benignt og type-3 kurve er ganske sikkert

malignt, mens type-2 kurve er mer uspesifikk og kan finnes både i inflammatoriske

forandringer og (lavgradig) malign tumor. I overgangsonen er kurveforløpet til liten

diagnostisk hjelp fordi hyperplasi typisk har type-3 kurve.

Perfusjonen kan også avbildes i semi-kvantitative parameterkart som wash-in, wash-

out, AUC, peak enhancement osv. og kvantitativt ved bruk av en AIF (arterial input

function) der Tofts to-kompartments kinetikkmodellering er mest kjent: Ktrans, kep,

distribusjonsvolum og plasmavolum. De kvantitative parameterkartene er generelt mer

sensitive enn de semi-kvantitative, men veldig avhengige av en god AIF.

Ved tolkning av perfusjon er det derfor fire ”nivåer” vi kan benytte oss av, avhengig av

hva slags software vi har tilgjengelig:

• Kildebildene (bla til første fase som viser kun tumor)

• Kurveforløpet (type 1-2-3)

• Semi-kvantitative paramterkart (robust)

• Kvantitative parameterkart (sensitive)

Kildebildene kan granskes selv om vi ikke har dedikert software tilgjengelig, og det er

mye lettere dersom perfusjon er utført med fettsuppresjon, ellers må subtraksjonsbilder lages. Kildebildene er ofte den beste metoden, men er tidkrevende å granske. Når vi skal sammenlikne multiparametrisk informasjon fra multiple lesjoner forskjellige steder i

prostata er parameterkart nyttig der man med et blikk ser både T2W, DW, ADC, og

perfusjon samtidig.

Parameterkartene kan lages i forskjellige fargepaletter og kan overlagres på de morfologiske bildene. Dette er fint til illustrasjoner, men bildefusjon er ikke nødvendig i granskingen forutsatt at vi kan linke alle bildene i PACS.

Overgangssonen:

Mens de funksjonelle sekvensene er best til å finne malignt tumor i perifere sone er T2W

best i overgangsonen. Hyperplastisk vev i overgangsonen er både cellerikt og godt

vaskularisert akkurat som malign tumor. Hyperplasi har imidlertid ganske typisk

multinodulær arkitektur på T2W, gjerne med en tynn mørk brem som avgrenser hver

knute. Det er som regel også betydelig grad av symmetri på høyre og venstre side.

Malign tumor har ikke nodulær arkitektur, men er jevnt grå, har geografisk utbredelse,

er uten symmetri og som oftest lokalisert fortil. Jfr kriteriene i PI-RADS.

Strukturert rapportering

PI-RADS

For å kunne kommunisere sannsynlighet for signifikant kreft ut i fra en multiparametrisk undersøkelse er et strukturert rapporteringssystem nylig utviklet/foreslått: PI-RADS analagt til det etablerte BI-RADS i brystdiagnostikken (Breast Imaging- Rapporting and Data System). Systemet er detaljert beskrevet i ESUR

prostate MR guidelines 2012. Det grunnleggende prinsipp er at ethvert funn scores separat i hver multiparametrisk informasjonskanal (T2W, DW, DCE, MRS). Deretter summeres hver score. Kriteriene for score i hver enkelt sekvens kommer sikkert til å bli endret/forbedret over tid, men

prinsippet om å legge sammen informasjon fra forskjellige sekvenser til en samlet konklusjon, er essensielt for hvordan multiparametrisk avbilding tolkes.

Legg merke til at kriteriene for PI-RADS score er forskjellige i den perifere sone og i

overgangsonen. I praktisk diagnostikk veier nok diffusjon tyngst i perifere sone, mens

morfolgi (T2W) veier tyngst i overgangssonen.

TNM-klassifikasjon Utfordringen med vurdering av tumorstadium er at all spredning begynner i det små,

med så få tumorceller at det ikke kan påvises med bildediagnostikk. Derfor har enhver bildediagnostisk metode begrenset sensitivet for å påvise spredning. Hvordan resultatene fra bildediagnostikk skal influere behandlingsvalget må avgjøres i

samarbeid med klinikere og baseres på realistisk vurdering av metodens muligheter og begrensninger. I og med at falske negative er uunngåelig, må radiologer være bevisst på å unngå falske

positive. En undersøkelse er umulig å ta konsekvensen av dersom den er beheftet både med falske positive og falske negative. Det må være slik at når vi beskriver spredning, så må det være sant. Dette er en utfordring for radiologer; vi ønsker å være flinke og oppdage selv de mest subtile funn, men risikerer da falske positive. Det er ingen tjent med.

Hovedoppgaven er å identifisere pasienter med avansert tumorstadium:

T-klassifikasjon

T2 er tumor begrenset til prostatakjertelen. T3a er tumorinfiltrasjon til det

periprostatiske fettvevet. T3b er infiltrasjon til vesikkelen. T4 er infiltrasjon til nabo-

organ, hovedsakelig blærebunnen. Når tumor vokser ut over prostatas grenser kalles dette ekstraprostatisk ekstensjon,

forkortet EPE. Grensen mellom T2 og T3 er imidlertid ikke klart definert. Patologer vurderer dette ulikt. International Society of Uropatholgists er enige om at EPE bør deles inn i fokal og etablert, men ikke enige om kriteriene. Trolig vil skille gå ved ca 1mm EPE i

radial retning. Det er også enkelte rapporter som tyder på forskjellig prognose og

residivfrekvens mellom fokal og etablert EPE.

Fokal EPE er knapt påvisbar med dagens bildediagnostikk. Etablert EPE kan påvises på MR, men sensitiviteten er begrenset. I litteraturen finnes et stort spenn av rapportert sensitivitet fra under 14% til 97%. Slike ekstreme tall skyldes henholdsvis dårlig bildekvalitet og lav andel av T3-tumor. I praksis ligger nok sensitiviteten mellom 60 og

80% ved gode bilder og erfarne tolkere. Sensitiviteten er langt bedre enn ved tradisjonell klinisk vurdering med palpasjon og transrectal ultralyd. Det store problemet ved deteksjon av EPE med bildediagnostikk er at tumor vokser ut

av prostata ikke bare ved å ”brøyte seg vei”, men ved å følge nerver og lymfespalter. Dette fører til mikroskopiske tumorsatellitter utenfor prostata som er umulig å påvise.

Spesielt for kirurgi, men også for strålebehandling er det viktig å vite hvor det EPE, slik

at behandlingen kan skreddersys. For kirurgi er det spesielt viktig å vite på hvilken side det ikke er EPE, slik at nervesparende teknikk trygt kan benyttes der. EPE er markør for

invasiv og metastaserende sykdom og har stor betydning i vurdering av

tilleggsbehandling. (neoadjuvant , konkomittant og adjuvant) .

Vesikkelaffeksjon er utfordrende å vurdere på MR. Den vanligste spredningsveien til vesiklene er langs nervekarskjeden som forløper langs

vesikkelen. Tumor ligger derfor som regel på utsiden eller i kanten av vesikkelen. Tumor

kan også spre seg via ductulus ejaculatorius direkte opp i vesikkelen og da er tumorinfiltrasjonen inni vesikkelen, helt medialt/proximalt. I slike tilfeller er affeksjonen oftere dobbeltsidig.

via nervekarskjeden via ductus ejaculatiorius

Den mest sensitive metoden til å detektere vesikkelinfiltrasjon er tidlig kontrastfase på fettsupprimert DCE. Diffusjon er også veldig nyttig, men ikke like sensitiv når det er kun litt tumorvev i vesikkelen. Ofte er det mye fibrose og kalk i vesiklene (jfr CT), det fører til lavt signal på T2W bilder. Lavt T2-signal alene må derfor ikke tolkes som

vesikkelaffeksjon. Ofte er det blod i vesikkelen selv lenge etter biopsitaking. Blod

vanskeliggjør diagnostikken både på DW og DCE med fare for både over- og

underdiagnostikk.

T2W DCE DW

For å påvise vesikkelinfiltrasjon må det være kontrastoppladning eller diffusjonssignal i vesikkelen, helst begge deler. Det bør ikke være blod. Det er ofte nyttig å vurdere T2W også i sagittalplan.

N-klassifikasjon

Påvisning av lymfeknutemetastaser er nok den vanskeligste delen av onkologisk bildediagnostikk, så også for prostatakreft. Det skyldes at tumorceller kommer inn i lymfeknuten fra periferien og spres utover subkapsulært. Det fører til en smal brem med

tumorceller som er umulig å skille fra det perifert beliggende lymfoide vevet. Selv histopatologisk er dette vanskelig og immunhistokjemisk farging trengs for sikker påvisning. I tillegg er de fleste lymfeknuter med metastaser små. Uansett metode er sensitiviteten begrenset. De beste sensitivitetstallene for MR er rapportert med T2*

kontrast (USPIO), men USPIO er ikke registrert til alminnelig bruk. Selv om mer spesifikke tracere begynner å komme, har PET enda større begrensninger med små tumormengder en MR. De lymfogene spredningsveiene fra prostata er mange. Fra basis (øvre del) går

spredningen oftest ipsilateralt til iliaca externaområdet og til iliaca internaknuter, mens fra apex går spredningen i alle retninger. Vær spesielt oppmerksom på spredning til mesorectum, fordi metastaser i mesorectum ikke fjernes ved kirurgisk glandeltoilette eller dekkes av strålebehandling.

I lymfeknutekarakteristikk vurderes både størrelse og morfologi. Størrelsen må

vurderes ut i fra hvor den ligger og det er erfaringskrevende. Et tips er å se på størrelsen

til lymfeknutene i tilsvarende områder på motsatt side i bekkenet. Morfologisk vurderes

om lymfeknuten har forandret form eller om det er tegn til tumorvekst utenfor

lymfeknuten (perinodalt). For å kunne påvise metastasefoci i ellers normale

lymfeknuter vurderes den interne morfologien. Normale lymfeknuter har perifert

beliggende lymfoid vev med veldig lavt signal på T2W. Sentralt er det fett og lymfe som

begge har høyt signal på T2W, fravær av slik morfologi kan tale for metastase. Diffusjon

er egnet til å oppdage lymfeknuter, men både lymfoid vev og metastaser har høyt signal.

Diffusjonsbilder har vanligvis ikke høy nok oppløsning til morfologisk vurdering.

Perfusjon viser rask kontrastoppladning i det perifere lymfoide vev som derfor

vanskelig kan skilles fra tumor.

Reaktive lymfeknuter og sinushistiocytose gir ofte lymfeknuter som er litt lysere på T2W enn vanlig og det er ofte multiplisitet og symmetri. Symmetri taler sterkt mot

metastaser.

Prinsippene ved lymfeknutekarakterisering er trolig best å illustrere med skissetegning

av utseende på tynne T2W-bilder:

Benign (på langs) Benign (på skrå) Benign-reaktiv/histocytose

Malignitetssuspekt Malign (perinodal vekst) Malign med nekrose

Gleason grad 5

Dersom pasienten skal ha hormonbehandling før strålebehandling kan det være nyttig å

ta ny MR av lymfeknutene etter noen måneder med androgen blokade. Lymfeknutemetastaser vil da skrumpe, men benigne lymfeknuter er helt uendret.

De behandlingsmessige konsekvensene av lymfeknutediagnostikk med MR er

omdiskutert. På grunn av metodens lave sensitiviteten vil man som regel behandle som om det forelå metastaser dersom pasienten er i høyrisikogruppe, det vil si kirurgisk

glandeltoilette eller strålebehandling av bekkenveggene. Allikevel er bildediagnostikk viktig fordi lymfeknutespredning fra prostata skjer til mange forskjellige

lymfeknutestasjoner som ikke nødvendivis vil bli fjernet ved kirurgisk (utvidet)

glandeltoilette eller dekket ved rutinemessig strålebehandling. Pasienter som har multiple lymfeknutemetastaser i bekkenet og/eller metastaser

utenfor bekkenet har liten nytte av omfattende lokalbehandling og kan slippe dette.

M-klassifikasjon

M1a – metastaser til lymfeknuter utenfor bekkenet M1b – metastaser til skjelett M1c – metastaser til parenchymatøse organ

Grenser for lokale lymfeknuter i bekkenet for prostatakreft går ved iliaca bifurkaturen. Iliaca communis lymfeknuter regnes som fjernemetastaser – M1a

Metastaser til lunge, lever osv. opptrer som regel veldig sent prostatakreftsykdommen, men aggressiv tumor kan raskt føre til systemsykdom. Hos de fleste med prostatakreft spres sykdommen langsomt og først lokalt, ikke bare lymfogent, men også til skjelettet. Dette medfører at vi som regel finner ”lokale”

skjelettmetastaser i bekkenet og nedre lumbalcolumna først. Tumor spres i små lokale (klaffeløse) vener og metastasene dannes som små halvmåner omkring der venen går inn i skjelettet. Metastasene kommer derfor på typiske steder:

I nedre del av bekkenskjelettet går venene inn fra medialsiden og i øvre del fra lateralsiden, derfor er metastasene som regel lokalisert tilsvarende.

De fleste skjelettmetastasene fra prostatakreft er sklerotiske. Selve tumor stimulerer osteoblastene. Det fører til at metastasene fremstår med lite signal på alle sekvenser. De er omgitt av en tynn inflammasjonssone som fremstår med høyt signal på T2W og T1W-

Gd sekvenser når fettet er supprimert. Som regel er det nok tumorceller i de sklerotiske lesjonene til at de så vidt gir signal også på sterkt diffusjonsvektede serier.

T1W og T2W STIR DW

(T2W FS og T1W Gd FS)

Det er veldig viktig å unngå overdiagnostikk av skjelettmetastaser fordi det som regel vil frata pasienten kurativ behandling. Derfor er det viktig å kjenne til de to viktigste differensialdiagnosene til små skjelettmetastaser:

Enostoser = compacta øyer Enostosene har som regel uregelmessig og kantet form og er ikke lokalisert halvmåneformet mot cortex der venen kommer inn:

Metastase enostose

Enostoser inneholder kun kompakt ben, uten celler eller kar. De er derfor helt

uten signal på både T1W, T2W, diffusjon og perfusjon.

Metastaser fra høygradig malign prostatakreft (Gleason grad 5 og

kastraksjonsresistent sykdom) er ofte så dedifferensiert at de ikke stimulerer

osteoblastene og metastasene blir da ikke sklerostiske, men lytiske. I tillegg er

disse metastasene oftere systemisk hematogent spredd, slik at de ikke ligger

halvmåneformet mot cortex, men ligner mer på metastaser fra andre kreftformer.

Da blir den viktigste differensialdiagnosen benmargsøyer:

Benmargsøyer

Med stigende alder blir benmargen mer heterogen. Gul og rød marg fordeler seg flekkvis. Fokal ansamling av rød marg har høyt signal på DW og kraftig

kontrastoppladning og derfor er til forveksling lik metastaser. En forskjelle vi

kan bruke diagnostisk er at mens metastaser (benmargsfremmed) fortrenger gul marg, er det nesten alltid noe fett innimellom rød marg. Vi kan da se etter om lesjonen inneholder fett. På T1W bilder –er metastaser er helt sorte, mens

benmargsøyene er grå fordi fettet trekker signalet opp.

Metastase benmargsøy