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MÁSTER UNIVERSITARIO EN QUÍMICA ORGÁNICA

edición del curso académico 2015/16 ASIGNATURA: PROYECTO

TÍTULO: Síntessis estereoselectiva y aplicaciones de nuevos catalizadores quirales de natureza 1,2-ciclohexanodiamínica (Parte I)

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: Glicoquímica: nuevas apliaciones en Química Biológica, Nuevos Materiales y Organocatálisis.

PROFESOR(ES): Ramón J. Estévez y Juan C. Estévez LUGAR DE REALIZACIÓN: CIQUS

PROYECTO FORMATIVO Contexto. La creciente demanda de compuestos enantioméricamente puros, especialmente por parte de la industria farmacéutica, ha convertido la Química Orgánica Asimétrica en una de las herramientas más útiles y atractivas para la obtención de este tipo de compuestos. Una de las formas de introducir quiralidad en una molécula consiste en el uso de materiales de partida quirales. Esta estrategia sintética se conoce como inducción asimética interna y se basa en que el centro quiral original se integra en el producto final, predeterminando y/o dirigiendo su estereoquímica. Asociado con esta estrategia, se encuentra el concepto de molde quiral (chiral building block), que se define como un sustrato, obtenido o no de fuentes naturales, que se emplea como origen de moléculas quirales, tras la adecuada manipulación química. La estrategia habitualmente seguida es la utilización de producos naturales quirales (aminoácidos, carbohidratos, terpernos, etc.). Nuestro grupo de investigación ha iniciado recientemente estudios sobre aplicaciones sintéticas del ácido (-)-siquímico, producto natural de naturaleza quiral, que presenta propiedades estructurales sintéticamente atractivas: un anillo de seis eslabones, una subunidad de ácido carboxílico α,β-insaturado y tres sustituyentes hidroxilo en disposiciones espaciales bien definidas. Objetivo. Como continuación de estos trabajos, nos proponemos abordar la transformación del ácido (-)-siquímico en los correspondientes compuestos trans-1,2-ciclohexil-diamínicos, con objeto de ensayar sus capacidad catalítica en reacciones orgánicas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS ACTIVIDADES A REALIZAR Descripción del proyecto El trabajo a desarrollar se enmarca en el proyecto recogido en el Esquema 1. Se contempla estudiar la transformación estereocontrolada del derivado 1.1 del ácido (-)-siquímico en su derivado 1.2 (un β-aminoácido de naturaleza cis-2-aminociclohexanocarbo-xílica). Una isomerización estreocontralda previsiblemente dara lugar al correspondiente epímero 1.3, que sera finalmente transformado en la cicolhexan-1,2-diamina 1.4 mediante una secuencia que incluye una transposición de Curtius. Esta propuesta que se formula para la asignatura PROYECTO es particularmente apropiada para su combinación con la propuesta relacionada que se oferta para la asignatura Trabajo Fin de Máster, en que se iniciarán estudios sobre las propiedades catalíticas de estas diaminas ciclohexánicas trihidroxiladas, que incluirán en primer lugar el estudio de la reacción de condensación aldólica de hidroxiacetonas 2.1 indicada en el Esquema 2, como ruta versátil para la construcción de moldes quirales 1,2-diólicos, que han demostrado ser útiles para la síntesis de compuestos quirales naturales o sintéticos biológicamente activos. Esta reacción modelo será utilizada para evaluar los catalizadores diamínicos 1.4, que deberían conducir selectivamente a dioles 2.3, con configuración syn, cuya formación se justificaría mediante el estado de transición indicado en el Esquema 2. En la fase de esta asignatura se iniciarán estos trabajos, que tendrán su continuidad en un Trabajo Fin de Máster y en su caso en una Tesis Doctoral, en que se considerarán una variedad de sustratos y catalizadores, incluyendo su extensión al estudio de reacciones nitroaldólicas y reacciones de adición de Michael Santiago 1 de setiembre de 2015 El (los) profesor(es) reponsable(s)

Asdo.: Ramón J. Estévez Cabanas

Asdo.: Juan C. Estévez Cabanas

HO O

OHOH

HO

NH2

OHOH

HO

NH2

sistema carboníicoα,β-insaturado

anillo ciclohexánico

sistema trihidroxilico de estereoquímica

bien definida nuevo catalizador1,2-etilendiamínico

ácido siquímico

propiedadesorganocatalíticas

* Diversidad química.* Efectos conformacionales* Lipo o hidrosolubilidad

MeO O

OROR

RO

MeO O

OROR

RO

N

Ph

PhMeO O

OROR

RO

N

Ph

PhNH2

OROR

RO

NH2

Esquema 11.1 1.2 1.3 1.4

OH

O

NO2H

O amina (10 mol%)TfOH (10 mol%)

disolvente, ta, tiempo

O

OH

OH

NO2

Esquema 22.1 2.2 2.3

R1

R1=H,OH

R1 O

H

O

HR2H R1

NH

NH2H

OR

ORRO

reacción aldólica synestado de transición

MIQO-USC-15/16 PROYECTO-1



TÍTULO: Micelas Dendríticas como Sistemas de Transporte de Fármacos GRUPO DE INVESTIGACIÓN: Nanomateriales y Moléculas Activas PROFESORES: Eduardo Fernández Megía y Ricardo Riguera LUGAR DE REALIZACIÓN: CIQUS

PROYECTO FORMATIVO OBJETIVOS Del PROYECTO

El transporte de fármacos es un área de investigación multidisciplinar que ha experimentado un gran avance en los últimos años. Su finalidad es el direccionamiento y liberación controlada de fármacos en tejidos y células diana, mediante el uso de vectores que protegen al fármaco y lo vehiculizan de forma selectiva. Dentro de estos, los sistemas nanométricos (10-100 nm) son particularmente atractivos ya que aseguran un prolongado tiempo de circulación en el flujo sanguíneo. Su desarrollo en nanomedicina se ha visto facilitado por dos descubrimientos clave: (i) la reducción de inmunogenicidad, aumento de estabilidad in vivo y del tiempo de circulación mediante modificación con polímeros hidrofílicos biocompatibles, como el poli(etilen glicol) (PEG), y (ii) el enhanced permeability and retention (EPR) effect, que explica la acumulación selectiva de sistemas nanométricos en tumores sólidos por la presencia de fenestraciones en la vasculatura y un pobre drenaje linfático.

Las micelas poliméricas formadas a partir de copolímeros de bloque PEG-dendrímero (ver figura) son particularmente atractivas en este campo debido a su fácil modificación estructural (tamaño y grupos en la periferia), capacidad de autoensamblaje supramolecular y estabilidad de los sistemas finales. Las micelas resultantes poseen un núcleo dendrítico rodeado de una capa de cadenas flexibles de PEG que proporcionan estabilidad coloidal, solubilidad y prolongados tiempos de circulación. Estas características unidas a su tamaño nanométrico favorece su acumulación selectiva en tumores sólidos por EPR.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS ACTIVIDADES A REALIZAR

En este proyecto proponemos desarrollar micelas basadas en copolímeros PEG-dendrímero con grupos funcionales que permitan su unión covalente (pero reversible frente a estímulos externos) a fármacos de diferente naturaleza. Se pretende aprovechar la hidrofobia de fármacos anticancerígenos para producir un cambio en el balance hidrofilia-hidrofobia de los copolímeros que resulte en la formación de micelas que puedan ser desestabilizadas mediante pH (endosoma, lisosoma) o la presencia de determinados metabolitos en tumor. El estudiante responsable se encargará de la síntesis de los copolímeros PEG-dendrímero y de la preparación y caracterización de micelas para la encapsulación de doxorrubicina. Se analizará la capacidad de encapsulación y liberación frente a diferentes estímulos externos que mimeticen el ambiente tumoral.

-‐10

0

10

20

30

40

50

60

0 10 20 30 40 50 60

% Released Do

x

Time (h)

Agua MilliQ pH=7,4 pH=6 pH=5

Bibliografía reciente del grupo: (1) Sousa-Herves, A.; Sánchez Espinel, C.; Fahmi, A.; González-Fernández, Á.; Fernandez-Megia, E. Nanoscale 2015, 7, 3933. (2) Sousa-Herves, A.; Novoa-Carballal, R.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. AAPS J. 2014, 16, 948. (3) Pinto, L. F.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11513. (4) Munoz, E. M.; Correa, J.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5966. Más información en: https://www.dropbox.com/sh/owigv8tbvdsgh5i/AAAV8x2Vc5fs0jLcT0R-STY0a https://www.facebook.com/MegiaLab Santiago 30 de julio de 2015

Asdo.:Eduardo Fernández Megía Asdo: Ricardo Riguera




TÍTULO: Química Verde: Procesos Acelerados de Síntesis de Dendrímeros GRUPO DE INVESTIGACIÓN: Nanomateriales y Moléculas Activas PROFESORES: Eduardo Fernández Megía y Ricardo Riguera LUGAR DE REALIZACIÓN: CIQUS


Los dendrímeros son macromoléculas sintéticas ramificadas que se preparan de forma controlada a partir de un núcleo central al que se incorporan unidades de ramificación en diferentes etapas. Las generaciones así obtenidas se caracterizan por tener un tamaño y número de grupos terminales determinado, y unas propiedades físico-químicas y biológicas características. Su naturaleza globular y tamaño nanométrico ha permitido el desarrollo de aplicaciones en campos muy diversos, desde la catálisis a la ciencia de materiales y el transporte de fármacos. La síntesis de dendrímeros es, sin embargo, un proceso lento que requiere de exhaustivas etapas de purificación. El objetivo de este proyecto es el diseño de estrategias sintéticas que siguiendo los principios de la química verde (economía atómica, seguridad y reducción de residuos), permitan la obtención acelerada de dendrímeros utilizando reacciones susceptibles de aceleración por microondas.


Nuestro grupo de investigación ha recientemente identificado una reacción de cicloadición que, además de ser tremendamente acelerada por microondas, cumple los criterios de la química verde. La facilidad con la que los productos de esta reacción son purificados mediante cromatografía automática permite la obtención de dendrímeros de elevada generación (hasta 96 grupos terminales) en una sola jornada. El estudiante responsable se encargará de la síntesis de las unidades de repetición (1 paso), así como de la síntesis y caracterización de los dendrímeros (RMN, GPC, MALDI), y del desarrollo de scavengers (reactivos en fase sólida) que permitan la purificación eficiente de dendrimeros complejos en el mismo medio de reacción.

Bibliografía reciente del grupo: (1) Sousa-Herves, A.; Sánchez Espinel, C.; Fahmi, A.; González-Fernández, Á.; Fernandez-Megia, E. Nanoscale 2015, 7, 3933. (2) Sousa-Herves, A.; Novoa-Carballal, R.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. AAPS J. 2014, 16, 948. (3) Pinto, L. F.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11513. (4) Munoz, E. M.; Correa, J.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5966. Más información en: https://www.dropbox.com/sh/owigv8tbvdsgh5i/AAAV8x2Vc5fs0jLcT0R-STY0a https://www.facebook.com/MegiaLab Santiago 30 de julio de 2015

Asdo.:Eduardo Fernández Megía Asdo: Ricardo Riguera




TÍTULO: Síntesis de delta-aminoácidos funcionalizados en su posición C3 o gamma.

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: Juan R. Granja

PROFESOR(ES): Juan R. Granja y Manuel Amorín

LUGAR DE REALIZACIÓN: Edificio CIQUS, Campus Vida, USC.


Nuestro grupo de investigación trabaja en el diseño y síntesis de nanotubos peptídicos mediante el apilamiento controlado de ciclopéptidos.[1] Recientemente hemos desarrollado una nueva clase de ciclopéptidos que incorporan delta-aminoácidos que dan lugar a nanotubos con grandes diámetros internos. Estos novedosos materiales se presentan con magníficas cualidades nanotecnológicas dado que es posible funcionalizar su cavidad interna mediante la incorporación de diferentes sustituyentes en el delta-aminoácido.[2]

En estas prácticas el alumno se familiarizará con el trabajo en el laboratorio sintetizando delta-aminoácidos, cuya síntesis está en desarrollo en nuestro grupo, y dichos delta-aminoácidos serán posteriormente usados para la preparación de ciclopéptidos. Además, el alumno se familiarizará con diferentes técnicas instrumentales: HPLC, RMN, HPLC/MS, polarímetro, Infrarrojo, etc.


El objetivo de este proyecto es la síntesis de delta-aminoácidos hidroxilados en la posición gamma (Carbono: C3). Estos delta-aminoácidos se utilizarán para la construcción de ciclopéptidos capaces de formar nanotubos peptídicos en membranas lipídicas, para transportadores iónicos y moléculas o actuar como agentes antimicrobianos gracias a que los grupos hidroxilos pueden posicionarse hacia el interior o exterior del nanotubo.

Figura 2. Estrategia propuesta para la síntesis de delta-aminoácidos funcionalizados en C3, concretamente del ácido (1R,3R,4S)-4-amino-3-hidroxiciclohexanoico. Reactivos: a) TMSBr, DIEA, H2O; b) MeOH (acuoso); c) NaN3, DMF; d) Pd/C, H2, MeOH; e) LiOH, MeOH.


MÁSTER UNIVERSITARIO EN QUÍMICA ORGÁNICA edición del curso académico 2015/16

ASIGNATURA: PROYECTO

La estrategia sintética diseñada para obtener el ácido (1R,3R,4S)-4-amino-3-hidroxiciclohexanoico (figura 2) consiste en partir del ácido 3-ciclohexénoico que por tratamiento con TMSBr da lugar a la bromo lactona correspondiente. La cual, una vez tratada con MeOH, da lugar al éster metílico con el grupo hidroxilo en la posición C3. La posterior reacción SN2 permite obtener un grupo azida en la posición del bromuro. Las siguientes etapas son la reducción del grupo azida y la saponificación del grupo éster.

Referencias: [1] a) M. R. Ghadiri, J. R. Granja, R. A. Milligan, D. E. McRee, N. Khazanovich, Nature 1993, 366, 324-327; b) R. J. Brea, C. Reiriz, J. R. Granja, Chem Soc. Rev. 2010, 39, 1448-1456. [2] Rutas para la síntesis de δ-aminoácidos: a) K. Krajewski, Z. Ciunik, I. Z. Siemion, Teth. Asymm. 2001, 12, 455-462; b) T. J. Miles, C. Barfoot, G. Brooks, P. Brown, D. Chen, S. Dabbs, D. T. Davies, D. L. Downie, S. Eyrisch, I. Giordano, M. Gwynn, A. Hennessy, J. Hoover, J. Huang, G. Jones, R. Markwell, S. Rittenhouse, H. Xiang, N. Pearson, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 7483-7488.

Santiago 31 de julio de 2015

El (los) profesor(es) reponsable(s)

Fdo. Juan R. Granja Fdo. Manuel Amorín




TÍTULO: Síntesis de gamma-aminoácidos funcionalizados en la posición C2 o beta.

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: Juan R. Granja

PROFESOR(ES): Juan R. Granja y Manuel Amorín

LUGAR DE REALIZACIÓN: Edificio CIQUS, Campus Vida, USC.


Nuestro grupo de investigación trabaja en el diseño y síntesis de nanotubos peptídicos, los cuales están formados por ciclopéptidos.[1] Así, nosotros empleamos gamma-aminoácidos que permiten un mayor control de las propiedades internas y externas del nanotubo en comparación con los nanotubos formados exclusivamente por alfa-aminoácidos.[2] Por ejemplo, los nanotubos con capacidad para formar canales transmembránicos poseen una mayor selectividad al transporte de iones y moléculas, siendo ésta una de sus aplicaciones más relevantes.[3] Otras aplicaciones relevantes son la formación de capsulas moleculares, nanoreactores, transportadores, ciclopéptidos con propiedades biológicas (antimicrobianos, antifungicidas, etc.), etc.

En estas prácticas el alumno se familiarizará con el trabajo en el laboratorio sintetizando gamma-aminoácidos, cuya síntesis es conocida en nuestro grupo, y dichos gamma-aminoácidos serán posteriormente usados para la preparación de ciclopéptidos de interés en nuestro grupo de investigación.

Referencias: [1]: a) M. R. Ghadiri, J. R. Granja, R. A. Milligan, D. E. McRee, N. Khazanovich, Nature 1993, 366, 324-327; b) R. J. Brea, C. Reiriz, J. R. Granja, Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1448-1456. [2]: a) M. Amorín, L. Castedo, J. R. Granja, JACS 2003, 125, 2844-2845; b) R. J. Brea, M. Amorín, L. Castedo, J. R. Granja, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5710-5713; c) C. Reiriz, M. Amorín, R. García-Fandiño, L. Castedo, J. R. Granja, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4358-4361. [3]: R. García-Fandiño, M. Amorín, L. Castedo, J. R. Granja, Chem. Sci. 2012, 3, 3280-3285.


El objetivo de este proyecto es la síntesis de γ-aminoácidos ciclohexénicos con grupos hidroxilo en la posición beta (Carbono: C2). Estos γ-aminoácidos se utilizarán para la construcción de ciclopéptidos capaces de formar nanotubos peptídicos en membranas lipídicas para el transporte iónico y de moléculas de forma selectiva gracias a los grupos funcionales orientados hacia en interior del nanotubo, los sustituyentes en C2 (Figura 2).

La estrategia sintética diseñada para obtener el ácido (1R,2S,3S)-3-amino-2-hidroxiciclohexenocarboxílico a partir del 3-bromociclohexeno que mediante una reacción SN2 se transforma en el ciclohexenonitrilo cuya posteriormente hidrólisis conducirá al ácido carboxílico correspondiente. La resolución de dicho ácido se realizará mediante la esterificación con un alcohol quiral (R-1-feniletan-1-ol). La posterior epoxidación por la cara menos impedida y apertura del epóxido con azida sódica debe conducir al éster del ácido 3-amino-2-hidroxiciclohexane carboxílico en forma enantioméricamente pura (Figura 2).




Figura 2. Estrategia propuesta para la síntesis del ácido (1R,2S,3S)-3-amino-2-hidroxiciclohexenocarboxílico a partir del reactivo comercial 3-bromociclohexeno.

Figura 3. El ácido (1R,2S,3S)-3-amino-2-hidroxiciclohexenocarboxílico, que se empleará para la síntesis de ciclopéptidos con grupos OH orientados hacia su centro, y mediante un proceso de auto-ensamblaje estos ciclopéptidos darán lugar a los correspondientes nanotubos capaces de insertarse en membranas lipídicas y generar canales.



Fdo. Juan R. Granja Fdo. Manuel Amorín


MÁSTER UNIVERSITARIO EN QUÍMICA ORGÁNICA edición del curso académico 2015/16 ASIGNATURA: PROYECTO

) Nuevos Vehículos Moleculares para el Transporte de Material Genético Interferente

( ( ( Juan R. Granja

Juan R. Granja; Codirector: Javier Montenegro

) )( ( (

(

Familiarizarse con las técnicas de síntesis y caracterización química, biofísica y en células de nuevas moléculas transportadoras para su aplicación en terapia génica.

1"! El! primer! objetivo! es! la! síntesis! de! diferentes! péptidos! sencillos! (<! 20! amino! ácidos)! que! puedan! formar!estructuras! definidas.! La! metodología! sintética! a! aplicar! incluye! tanto! protocolos! de! síntesis! “clásica”! en!disolución! como! de! síntesis! en! soporte! sólido.! La! caracterización! de! estos! compuestos! así! como! su! autoFensamblaje!(mediante!fuerzas!no!covalentes)!se!llevará!a!cabo!mediante!las!mas!novedosas!técnicas!disponibles!(RMN,!MS,!HPLC,!CD,!AFM,!TEM).!!2"!En!segundo!lugar!se!estudiará!el!trasporte!de!los!péptidos!sintetizados!en!sistemas!sencillos!de!membranas!modelo.!Para!ello!se!preparará!liposomas!que!contenga!una!sonda!fluorescente!sobre!las!que!se!estudiará!las!posibles! propiedades! de! los! péptidos! preparados,! descartando! los! péptidos! destructores! de! membrana!(detergentes!=!tóxicos)!o!los!inactivos.$$3"!Finalmente,! los!transportadores!mas!activos!se!podrán!evaluar!en!células!vivas.!Por!todo!ello!el!estudiante!podrá! familiarizarse! con! las!mas!modernas! técnicas! de! laboratorio! en! diferentes! y! novedosos! protocolos! de!síntesis! orgánica,! estudios! biofísicos,! microscopía! y! técnicas! “in( vivo”.! (Más! información:!www.javiermontenegrochemistry.com)!

HN N

H

HN

O

O

ONH2

O

NHRNH

NHH3N

n

aleatorios α-helice

nanotubos

Complejo neutroDNA-activador

ADN

Péptidos objetivo

Auto

Ensamblaje

Figura 1. Representando un péptido anfifílico capaz de autoemsamblarse complejandose con el ADN y trasportándolo a través de una membrana lipídica.

En Santiago 30 de Julio de 2015

O(s) profesor(es) reponsable(s)

Juan R. Granja Javier Montenegro



) Química Covalente Dinámica para la Exposisión de Ligandos Multivalentes y Cell Targeting

( ( ( Juan R. Granja

Javier Montenegro; Codirector: Juan R. Granja

) )( ( (

(

Familiarizarse con las técnicas de síntesis y caracterización química, biofísica y en células de nuevas moléculas para el reconocimiento de proteínas y su aplicación al transporte selectivo a través de membranas.

1"!El!primer!y!más!importante!objetivo!concreto!es!la!síntesis!de!diferentes!péptidos!sencillos!catiónicos!y!que!contengan! grupos! reactivos! (hidroxilaminas! o! hidracinas)! donde! anclar! un! ligando! que! interaccione! con! la!proteína!de!interés.!!2"! En! segundo! lugar! estudiaremos! la! reactividad! de! estos! compuestos! con! los! correspondientes! ligandos.!elegirla! elección! de! este! ligando! se! realiza! dependiendo! del! tipo! de! proteína! que! se! va! a! transportar.! Los!primeros! estudios! los! realizaremos! con! la! proteína! Concanavalina,! que! reconoce! azucares! sencillos! con! alta!especificidad,!por!lo!que!el!ligando!seleccionado!es!una!manosa!(Fig.!1).!!3"! Una! vez! ensambladas! las! dos! partes! del! péptido! (transportadora/ligando)! se! evaluara! el! transporte! de! la!proteína!(o!macromolécula)!elegida!mediante!marcaje!fluorescente!de!la!proteína.!La!capacidad!transportadora!se! evaluará! en! modelos! de! vesículas! sencillas! (membranas! modelo),! posteriormente! en! células! vivas.! La!consecución! de! este! objetivo! permitirá! abordar! el! transporte! de! nuevas! proteínas! con! posibilidades!terapéuticas.!La!metodología!sintética!a!aplicar!incluirá!tanto!protocolos!de!síntesis!“clásica”!en!disolución!y!de!síntesis! sobre! soporte! sólido.! La! caracterización! de! estos! compuestos! se! llevará! a! cabo! mediante! las! mas!novedosas!técnicas!disponibles! (RMN,!MS,!HPLC,!Fluorescencia[2]!y!Fluorescencia!confocal! in(vivo[3]).!Por!todo!ello!el!estudiante!podrá!familiarizarse!con!las!mas!modernas!técnicas!de!laboratorio!en!diferentes!y!novedosos!protocolos! de! síntesis! orgánica,! estudios! biofísicos,! microscopía! y! técnicas! “in( vivo”.! (Más! información:!www.javiermontenegrochemistry.com)!

HN N

H

HN

O

O

ONH2

O

NHRNH

NHH3N

n

R =O

NH2

HN

NH2,

OH

HO

HHO

OH

OHHH H

OH

Ligando Azúcar

Interaccion con proteína Complejo transportable

Figura 1. Representando un péptido anfifílico capaz de autoemsamblarse complejandose con el ADN y trasportándolo a través de una membrana lipídica.

En Santiago 30 de Julio de 2015

O(s) profesor(es) reponsable(s)

Juan R. Granja Javier Montenegro



TÍTULO: Art i f ic ial Metal loenzymes based on transit ion metals

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: MASCAREÑAS-VAZQUEZ-LOPEZ PROFESOR(ES): JOSÉ LUIS MASCAREÑAS LUGAR DE REALIZACIÓN: CIQUS


The development of efficient nucleic acid binding agents and stains has been a long-standing research goal at the interface between

chemistry and biomedicine. Indeed, cancer chemotherapy still relies to a great extent on small DNA-binding molecules, including

intercalators, minor groove binders and alkylating agents.[1] Unfortunately, the clinical potential of most DNA-binding agents is limited

by their low selectivity, and therefore there is a great interest in the development of new drugs with higher selectivity and reduced side

effects. One strategy to approach this challenge relies on transforming known agents into non-active prodrugs that can be activated in a

fully controlled temporal and spatial manner. In this context, it has been demonstrated that appropriate derivatization of DNA-binding

agents allow the modulation of their biological activity with external inputs, such as light, or chemical stimuli.[2]

As an alternative approach, is based on the use of transition metals as activating agents.[3] In this project we will explore the

development of new complexes that can work as artificial metalloenzymes even in living settings.

[1] (a) V.T. DeVita, E. Chu, Cancer Res. 2008, 68, 8643; (b) K. Cheung-Ong, G. Giaever, C. Nislow, Chem. Biol. 2013, 20, 648; (c) A. Ali,

S. Bhattacharya, Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 4506.

[2] (a) A. Jiménez, E. Pazos, B. Martínez-Albardonedo, J.L. Mascareñas, M.E. Vazquez, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8825. (b) M.I.

Sánchez, J. Martinez-Costas, F. Gonzalez, M.A. Bermudez, M.E. Vazquez, J.L. Mascareñas, ACS Chem. Biol. 2012, 7, 1276. (c) M.I.

Sánchez, O. Vazquez, M.E. Vazquez, J.L. Mascareñas, Chem. Commun. 2011, 47, 11107.

[3] M. Sánchez, C. Penas, M. E. Vázquez and J. L. Mascareñas, Chem. Sci. 2014, 5, 1901.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS ACTIVIDADES A REALIZAR Se prepararan complejos metálicos de cobre y se estudiará la posibilidad de que puedan entrar en la célula. El estudiante aprenderá técnicas de síntesis, purificación, y análisis; así como técnicas de tipo más biológico.

Santiago__28____ de ___Julio____ de 2015

JOSE LUIS MASCAREÑAS




TÍTULO: CATALISIS DE ORO PARA SINTETIZAR HETEROCICLOS BIOACTIVOS DE FORMA RÁPIDA Y SOSTENIBLE

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: MASCAREÑAS-VAZQUEZ-LOPEZ

PROFESOR(ES): FERNANDO LÓPEZ, JOSÉ LUIS MASCAREÑAS

LUGAR DE REALIZACIÓN: CIQUS

PROYECTO FORMATIVO

OBJETIVOS Del PROYECTO

Hasta hace poco tiempo el oro se consideraba como un metal inerte. Sin embargo, hoy se sabe que ofrece unas posibilidades enormes

en cuanto a reactividad química, especialmente con sistemas insaturados.1 Durante los últimos años, nuestro grupo ha realizado

aportaciones pioneras en el desarrollo de nuevas reacciones de cicloadición catalizadas por complejos de oro. Así, por ejemplo, hemos

inventado métodos para acceder a ciclobutanos, a ciclos de seis eslabones y a ciclos de tamaño superior, tanto en sus versiones

racémicas2 como enantioselectivas.3 Más recientemente, hemos desarrollado unas cicloadiciones en cascada entre alenamidas,

alquenos y carbonilos que permiten acceder a sistemas oxabicíclicos de tamaño medio,4 y otras totalmente intermoleculares que

proporcionan tetrahidropiranos 2,6-disustituidos.5 En base a estos antecedentes, en este proyecto pretendemos investigar las

heterocicloadiciones intermolaculares entre alenos y 2-azadienos, así como aquellas entre ceteniminas y dienos, enambos casos sin

precedentes. De esta forma pretendemos obtener un acceso directo a azepinas, compuestos nitrogenados muy importantes por formar

parte de un gran número de productos con propiedades biológicas muy relevantes.

1) Para revisiones, ver: a) Rudolph, M.; Hashmi, A. S. K. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2448; b) López, F.; Mascareñas, J. L. Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 1075. 2) a) Faustino, H.; Bernal, P.; Castedo, L.; López, F.; Mascareñas, J. L. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 1658; b) Faustino, H.; López, F.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. Chemical Science 2011, 2, 633; c) Alonso, I.; Trillo, B.; López, F.; Montserrat, S.; Ujaque, G.; Castedo, L.; Lledós, A.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13020; d) Trillo, B.; Lopez, F.; Gulias, M.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 951. 3) Alonso, I.; Faustino, H.; López, F.; Mascareñas, J. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11496; b) Francos, J.; Grande-Carmona, F.; Faustino, H.; Iglesias-Sigüenza, J.; Díez, E.; Alonso, I.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M.; López, F.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 14322 4) Faustino, H.; Alonso, I.; Mascareñas, J. L.; López, F. Angew. Chem. Int. Ed 2013, 52, 6526 5) Faustino, H.; Varela, I.; Mascarenas, J. L.; Lopez, F. Chemical Science 2015, 6, 2903


En primer lugar, en esta asignatura proyecto se prepararán dos sustratos modelo (alenos, ceteniminas y 2-azadienos), en muy pocas

etapas y siguiendo procedimientos ya descritos previamente. Una vez obtenidos estos productos, en los creditos correspondientes al

TFM se ensayarán distintos catalizadores de oro, hasta encontrar aquél que permita la cicloadiciones propuestas como objetivo. En este

proceso de optimización, también se ensayaran variaciones en las condiciones de reacción (disolvente, temperatura, cocatalizadores,

etc) con el fin de mejorar el rendimiento de los productos obtenidos.

Santiago__28____ de ___Julio____ de 2015

JOSE LUIS MASCAREÑAS FERNANDO LÓPEZ



TÍTULO: DEMOSTRACIÓN DE LA EXISTENCIA DE ENLACES DE DIHIDROGENO NO

CONVENCIONALES B-H...H-O. FORMACIÓN DE LACTOLES ESTABLES.

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN:

PROFESOR(ES): Antonio Mouriño y Rita Sigüeiro

LUGAR DE REALIZACIÓN: Departamento de Química Orgánica (Facultad de Química)


Las interacciones vía enlaces de hidrógeno entre los OH del calcitriol y el receptor de la vitamina D VDR que se muestran en la FIG A inducen las respuestas biológicasrelacionadas con la regulación de la homeostasis mineral, la diferenciación-proliferación celular y el sistema inmune. En la FIG B se muestran las interacciones in silico de un análogo más potente que el calcitriol, que posee una unidad carboránica en la cadena lateral. Ocurre como si la unidad carboránica mimetizase las interacciones del OH de la cadena lateral

del calcitriol con las Histidinas. La estructura cristalográfica del complejo formado por análogo carboránico y el VDR está de acuerdo con la estructura de la FIG B, obtenida por docking, aunque no es posible discernir la naturaleza de las interacciones entre la unidad carboránica y las Histidinas debido a que la técnica de Rx no es capaz de fijar la posición de los H. En este laboratorio se postula que dichas interacciones son de enlaces de dihidrógeno (B-H...H-N) no convencionales como muestra la FIG C. En este proyecto se propone demostrar la existencia de los enlaces de dihidrógeno, lo cual tiene importancia en el diseño racional de fármacos con unidades carboránicas o en el diseño de carboranos activos para terapia del cáncer utilizando la técnica de la captura neutrónica por átomos de 10B (10-boro). Esta técnica es de interés actual para destruir selectivamente células tumorales y para tratar cánceres incurables mediante otras técnicas. Los núcleos de 10B capturan neutrones para formar átomos inestables de 11B cuya fisión produce partículas alfa, rayos gamma y exceso de energía cinética que origina la destrucción de la célula.

Bibliografía: (a) Tiny tech to treat cancer. Halford B. Chem. Eng. News 2012, 90, 10-15. (b) Vitamin D and vitamin D analogs in cancer treatment. Van der Bemd GJCM, Chang GTG. Curr. Drug Targets 2002, 3, 85-94. (c) Boron dreams. Ritter SK. Chem. Eng. News 2009, 87, 12-14. Objetivo


Síntesis, cristalización y estructura de los lactoles 1 ó 2 ó 3. Como ejemplo se diseña la síntesis de 1 a partir del o-closo-carborano 4 y los p-bromoderivados 5. Pasos clave: (1) Acoplamiento de 4 y 5 vía química de Pd. (2) Formación del enlace B-O. (3) Rayos-X y demostración de la existencia de enlaces B-H...H-O para el diseño racional de nuevos fármacos.

Santiago 22 de Julio de 2015


Antonio Mouriño Rita Sigüeiro

H

H= Boro=Carbono

HN

NH!+!-

H

N

N

H

His305

His397

C)

= Boro= Carbono

R O

OHH

Ph O

OHH

Ph

R

O

OHH

Ph

R

XR = X = Br, OMe, SO2Ph5

412 3

X Br



TÍTULO: DISEÑO Y SÍNTESIS DE ANÁLOGOS CARBORÁNICOS DE LA VITAMINA D PARA TERAPIA DEL CÁNCER

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN:

PROFESOR(ES): Antonio Mouriño y Rita Sigüeiro

LUGAR DE REALIZACIÓN: Departamento de Química Orgánica (Facultad de Química)


Un objetivo fundamental en oncología consiste en desarrollar un método capaz de destruir selectivamente células malignas para tratar pacientes afectados por cánceres incurables. La terapia basada en captura neutrónica por átomos de 10B (BNCT) esta ganando interés en la comunidad científica para destruir selectivamente células tumorales. Los núcleos de 10B capturan neutrones para formar átomos inestables de 11B cuya fisión produce 4He2+ (partículas alfa), núcleos de 7Li3+, rayos gamma y exceso de energía cinética que origina la destrucción de la célula malignas sin causar daños sustanciales en los tejidos sanos. En estos laboratorios se desarrolla un programa de investigación encaminado al diseño, síntesis y evaluación biológica de derivados carboránicos para su utilización en terapia BNCT. El plan conlleva la síntesis de fragmentos carboránicos farmacóforos que forman parte del esquelto estructural de la vitamina D para su estudio en terapia del cáncer. Lectura recomendada: a) Boron dreams. Ritter SK. Chem. Eng. News 2009, 87, 12-14; b) M. Scholz y col. Chem. Rev. 2011, 111, 7035-7062; c) F. Issa y col. Chem. Rev. 2011, 111, 5701-5722. d) E. Meggers. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 2442-2448. e) ML Beer y col. J. Med. Chem. 2010, 53, 8012-8020. f) M. Calvaresi et al. J. Chem. Inf. Model. 2011, 51, 1882-1896. g) J. Brynda y col. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 13760-13763.


Pasos a realizar: a) Estudios de docking de los carboranos 1 y 2. utilizando el programa Gold y la estructura cristalográfica del complejo formado por la hormona 1,25(OH)2D3 y el receptor de la vitamina D. b) Planificación de la síntesis del análogo que se enlace mejor in silico al receptor de la vitamina D. c) Realización de transformaciones básicas de acuerdo al plan de síntesis. Experiencia que se adquiere en la práctica: 1) Diseño de fármacos por modelado molecular. 2) Experimentación conreacciones actuales (química de organometálicos y procesos catalíticos). 3) Posibilidad continuación proyecto de Doctorado. 4) Posibilidad de

interactuar con laboratorios de biología-medicina (ensayos biológicos en el CIMUS).



Antonio Mouriño

H

H

OHHO

= Boro= Carbono O

HTBSO

OHHO

OH

TfO

OPPO

1 2




TÍTULO: Síntesis de un precursor de arino derivado del pentaheliceno

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: COMMO (Guitián, Pérez, Peña)

PROFESOR(ES): Diego Peña Gil

LUGAR DE REALIZACIÓN: CIQUS, USC

PROYECTO FORMATIVO

OBJETIVOS Del PROYECTO

En los últimos años la síntesis de hidrocarburos aromáticos de tamaño nanométrico ha experimentado un gran auge, debido principalmente a su empleo como materiales moleculares y a la irrupción del grafeno. En nuestro grupo de investigación hemos desarrollado métodos para preparar algunos de estos compuestos de forma sencilla empleando química de arinos. Por ejemplo, esto nos ha permitido acceder a estructuras de tipo grafeno con simetría trigonal como el compuesto 2, por trimerización del arino 1.1 Estos nanografenos son extremadamente interesantes para la fabricación de dispositivos electrónicos unimoleculares sobre superficies aislantes, un objetivo que perseguimos en colaboración con IBM-Research Zúrich en el marco del proyecto europeo PAMS.2

En el marco de esta línea de investigación, en este proyecto proponemos la preparación de un precursor de arino derivado del pentaheliceno. Las reacciones de cicloadición de este arino permitiría acceder a hidrocarburos aromáticos de tamaño nanométrico quirales, objetivos sintéticos de gran relevancia en el campo de los materiales moleculares.

1. a) B. Schuler, S. Collazos, L. Gross, G. Meyer, D. Pérez, E. Guitián, D. Peña Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9004. b) J. M. Alonso, A. E. Díaz-Álvarez, A. Criado, D. Peña, D. Pérez, E. Guitián, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 173. 2. a) L. Gross, F. Mohn, N. Moll, B. Schuler, A. Criado, E. Guitián, D. Peña, A. Gourdon, G. Meyer, Science 2012, 337, 1326. b) N. Pavlicek, B. Schuler, S. Collazos, N. Moll, D. Pérez, E. Guitián, G. Meyer, D. Peña, L. Gross, Nature Chem. 2015, 7, 623.


Recientemente se ha descrito la preparación del dibromopentaheliceno 3 de una manera sencilla.3 El estudiante reproducirá este trabajo, y a partir de la molécula 3 abordará la síntesis del heliceno funcionalizado 4, precursor del correspondiente arino 5, siguiendo una metodología desarrollada previamente en el grupo de investigación. Se realizará además un estudio preliminar de las reacciones de cicloadición del arino 5.

3. S. Goretta et al., Org. Lett. 2009, 11, 3846.


Diego Peña Gil



TÍTULO: Síntesis de HPAs con anil los de cinco miembros mediante reacciones de cicloadición de arinos - Parte I

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: COMMO, GI-1595

PROFESOR(ES): Dolores Pérez (CIQUS), Agustín Cobas (Dpto. Química Orgánica)



Los hidrocarburos policíclicos aromáticos (HPAs) son compuestos con extraordinarias propiedades como materiales funcionales para el desarrollo de dispositivos optoelectrónicos orgánicos. Sus propiedades electrónicas (gap HOMO-LUMO, potenciales redox, fluorescencia, etc) pueden modularse mediante modificación del sistema π o a través de la introducción de sustituyentes en su periferia. Una familia de HPAs que suscita el creciente interés de la comunidad científica es la de los derivados que incorporan anillos de cinco miembros en su estructura, que presentan interesantes propiedades como semiconductores tipo n. Nuestro grupo de investigación es pionero en el desarrollo de métodos de síntesis de HPAs mediante química de arinos, campo en el que ha obtenido resultados recientes de extraordinaria relevancia,1,2 pero que hasta ahora se han centrado en sistemas policíclicos con anillos de seis miembros. En este proyecto, que tendrá continuidad en el TFM ofertado por los mismos tutores, se plantea el acceso a HPAs con anillos de cinco miembros mediante reacción de bencino con alquinilarenos adecuadamente o-sustituidos. De acuerdo con precedentes de nuestro grupo de investigación,3 una cicloadición de tipo tetradeshido-Diels-Alder inicial entre el bencino y el alquinilareno, conduciría a un aleno cíclico intermedio. Esta especie inestable podría experimentar un proceso de captura intramolecular en cascada, para conducir a los correspondiente productos de ciclación.

H+

alquino u otro Nu

1 Referencias recientes: (a) N. Pavliček, B. Schuler, S. Collazos, N. Moll, D. Pérez, E. Guitián, G. Meyer, D. Peña, L. Gross Nature Chem. 2015, 7, 623; (b) D. Rodríguez Lojo, D. Peña, D. Pérez, E. Guitián Chem. Commun. 2015, 51, 5418; (c) B. Schuler., S. Collazos., L. Gross., G. Meyer., D. Pérez., E. Guitián., D. Peña Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9004. 2 D. Pérez, E. Guitián, D. Peña Eur. J. Org. Chem. 2013, 5981. 3 A. Cobas, E. Guitián, L. Castedo, J. Org. Chem., 1997, 62, 4896.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS ACTIVIDADES A REALIZAR Durante el desarrollo de la asignatura Proyecto, se llevará a cabo el trabajo inicial para abordar el objetivo general mencionado en la sección anterior. Así, serán objetivo específicos de este PROYECTO, la síntesis de 1,2-dialquinilarenos 1 y de 1-alquinil-2-arilarenos 2, mediante reacciones secuenciales de acoplamiento cruzado. Los retos a alcanzar incluyen el estudio de las condiciones óptimas para llevar a cabo las transformaciones indicadas de forma regioselectiva: tipo de electrófilo (naturaleza de X), tipo de nucleófilo, catalizador, etc. Se sintetizarán sistemas en los que R=H así como derivados funcionalizados con grupos dadores o atractores de carga.

RXX

Pd(0) cat

doble acoplamiento cruzado

Pd(0) cat

idem

R 12


El (los) profesor(es) reponsable(s):

Dolores Pérez Agustín Cobas


MMÁÁSSTTEERR UUNNIIVVEERRSSIITTAARRIIOO EENN QQUUÍÍMMIICCAA OORRGGÁÁNNIICCAA edición del curso académico 2015/16 AASSIIGGNNAATTUURRAA:: PPRROOYYEECCTTOO

Catalizadores Quirales Reversibles para Síntesis Asimétrica basados en Polímeros HelicoidalesNANOBIOMOL (GI-1608)

Félix Freire y Emilio QuiñoáLaboratorios del Grupo en el Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales

Moleculares (CIQUS) http://www.usc.es/ciqus/es/grupos/nanobiomol

Se propone como objetivo el diseño de catalizadores quirales reversibles para Síntesis Asimétrica basados en polímeros y copolímeros helicoidales en los que la quiralidad axial de los mismos pueda ser controlada por medio de un estímulo externo compatible con la reacción. El carácter polimérico de los catalizadores propuestos debería facilitar su separación, reutilización y aplicación a procesos industriales.

En este Proyecto, de un gran potencial aplicado, se sintetizarán polímeros y copolímeros con estructura polifenilacetilénica de helicidad (sentido de giro a derechas o a izquierdas) controlable por estímulos externos (cationes metálicos, disolvente, luz…) y que incorporen residuos catalíticos. Se evaluará su capacidad de inducción asimétrica en reacciones de gran interés sintético (Diels-Alder, Aldol, Mannich, Strecker…).

Helice 3/1 Helice 2/1

Tipos de hélices que se estudiarán es este Proyecto

Mn = metalC = motivos catalíticos

CMn

C

C MnC

C Mn

C Mn

C Mn

C Mn

Ejemplos de polímeros helicoidales decorados con motivos catalíticos "aislados" y "cooperativos"

El/la alumno/a se familiarizará con un laboratorio de Química Orgánica especializado en síntesis, determinación estructural, separación y purificación de macromoléculas, polímeros y nanoestructuras. Asimismo, aprenderá el manejo e interpretación de técnicas tales como RMN, Dicroísmo Circular, Microscopía Atómica, etc. El trabajo experimental se desarrollará en los laboratorios del Grupo en el CIQUS. Los primeros trabajos en esta nueva línea de investigación1 han sido publicados, entre otras, en las prestigiosas revistas Angewandte Chemie Int. Ed., Journal of the American Chemical Society y Chemical Science, mereciendo ser portada en todas ellas. Asimismo, la importancia de estas investigaciones ha sido destacada por la revista Chemical&Engineering News de la American Chemical Society.

Este Proyecto podrá tener continuidad en un Trabajo de Fin de Master ofertado con el mismo título

1. a) Chem. Sci., 2015, 6, 246-253; b) Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13720-13724; c) Chem. Sci. 2014, 5, 2170; d) Chem. Sci. 2013, 4, 2735; e) Adv. Polym. Sci. 2013, 262, 123; f) J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 19374; g) Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11692; h) Chem. Eng. News, 2010, 88, 31; i) Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1430.


MMÁÁSSTTEERR UUNNIIVVEERRSSIITTAARRIIOO EENN QQUUÍÍMMIICCAA OORRGGÁÁNNIICCAA edición del curso académico 2015/16 AASSIIGGNNAATTUURRAA:: PPRROOYYEECCTTOO

Nuevas Nanoestructuras Basadas en Polímeros HelicoidalesNANOBIOMOL (GI-1608)

Félix Freire y Emilio QuiñoáLaboratorios del Grupo en el Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales

Moleculares (CIQUS) http://www.usc.es/ciqus/es/grupos/nanobiomol

Gran parte de los materiales orgánicos se generan debido a interacciones supramoleculares entre los diferentes componentes que los constituyen. En este caso se pretende usar como componentes de estos materiales a polímeros helicoidales, que aportarán una propiedad muy importante a los nuevos materiales generados: la quiralidad. Esta propiedad es innata en muchos materiales orgánicos de tipo biológico por estar constituidos por componentes tales como aminoácidos, azúcares y otros elementos quirales responsables de la función que desempeña el material.

En este Proyecto, se sintetizarán nuevos nanomateriales orgánicos (nanotubos, nanorods, estructuras toroidales...) utilizando interacciones supramoleculares tanto entre los diferentes componentes que los constituyen (polímeros helicoidales) como con átomos metálicos (cationes de diversa valencia) que actúen creando coordinaciones enlazantes.

El/la alumno/a se familiarizará con un laboratorio de Química Orgánica especializado en síntesis, determinación estructural, separación y purificación de macromoléculas, polímeros y nanoestructuras. Asimismo, aprenderá el manejo e interpretación de técnicas tales como RMN, Dicroísmo Circular, Microscopía Atómica, etc. El trabajo experimental se desarrollará en los laboratorios del Grupo en el CIQUS. Los primeros trabajos en esta nueva línea de investigación1 han sido publicados, entre otras, en las prestigiosas revistas Angewandte Chemie Int. Ed., Journal of the American Chemical Society y Chemical Science, mereciendo ser portada en todas ellas. Asimismo, la importancia de estas investigaciones ha sido destacada por la revista Chemical&Engineering News de la American Chemical Society.

Este Proyecto podrá tener continuidad en un Trabajo de Fin de Master ofertado con el mismo título1. a) Chem. Sci., 2015, 6, 246-253; b) Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13720-13724; c) Chem. Sci. 2014, 5, 2170; d) Chem. Sci. 2013, 4, 2735; e) Adv. Polym. Sci. 2013, 262, 123; f) J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 19374; g) Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11692; h) Chem. Eng. News, 2010, 88, 31; i) Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1430.




TÍTULO: Catálisis organométalica y activación C-H: Nuevas rutas sintéticas “sostenibles” a 3-benzazepinas

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: GI1603 (Carlos Saá y Jesús A. Varela)

PROFESOR(ES): Carlos Saá Rodríguez y Jesús A. Varela Carrete

LUGAR DE REALIZACIÓN: Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS)


Los neurotransmisores dopamina y serotonina juegan un papel muy relevante en varios procesos fisiológicos fundamentales como las funciones cerebrales cognitivas, emotivas, etc. Por ello, fármacos antagonistas de dopamina se utilizan en el tratamiento de la esquizofrenia, delirios, etc y fármacos agonistas de dopamina y serotonina se utilizan en el tratamiento del Parkinson, obesidad, etc.1Con la experiencia de nuestro grupo de investigación en catálisis organometálica,2 en el presente proyecto se abordarán nuevas aproximaciones sintéticas al núcleo de 3-benzazepina, potentes agonistas y antagonistas de dopamina y serotonina, mediante procesos de activación de enlaces C-H aromáticos y de cicloadiciones oxidantes catalizados por complejos organometálicos.3

1. Bourne, J. A. CNS Drug Rev. 2001, 7, 399–414 2. a) Varela, J.; Rubín, S.; González-Rodríguez, C.; Castedo, L.; Saá, C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9262. b) Varela, J.; Castedo, Saá, C. Org. Lett. 2003, 5, 2841. c) Varela, J.; Castedo, Saá, C. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12147. d) Varela, J.; González-Rodríguez, C.; Rubín, S.; Castedo, L.; Saá, C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9576. 3. Zhu, Z, Sun, Z.-Y., Ye, Y.; McKittrick, B., Greenlee, W., Czarniecki, M., Fawzi, A., Zhang, H., Lachowicz, J., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5218

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS ACTIVIDADES A REALIZAR En este proyecto se prepararán diversas fenetilaminas que luego serán empleados para la síntesis de 3-benzazepinas mediante procesos de ciclación catalizados por complejos organometálicos que implican la activación de enlaces Csp2-H aromáticos.

Puedes encontrar más información del grupo de investigación en: http://www.usc.es/gi1603/saa/.



Fdo.: Carlos Saá Rodríguez Fdo.: Jesús A. Varela Carrete



TÍTULO: Determinación estructural de productos naturales basada en acoplamientos dipolares de RMN. Optimización de los medios de al ineamiento y análisis de espectros.

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: RMN Biomolecular

PROFESOR(ES): Víctor M. Sánchez Pedregal

LUGAR DE REALIZACIÓN: CIQUS - USC


Introducción. Un avance relativamente reciente para el análisis estructural de moléculas orgánicas ha sido la introducción de los acoplamientos dipolares residuales (RDC) en resonancia magnética nuclear (RMN). Los RDC tienen un gran potencial y permiten resolver cuestiones inabordables con los observables clásicos de acoplamientos escalares (J) y NOE, incluyendo la determinación de la configuración o la conformación de moléculas en disolución. Una condición necesaria para medir RDC es el alineamiento u orientación débil de la molécula. Para ello se emplean principalmente cristales líquidos o geles poliméricos. La técnica aún presenta algunas limitaciones y en nuestro laboratorio estamos trabajando en su desarrollo.[1,2] La figura 3 muestra la estructura del fármaco Lorcaserine [1] determinada con RDCs, junto con los ejes de coordenadas que describen su orientación en el gel. Concretamente, en este proyecto se propone la preparación de geles basados en copolímeros de acrilamida (AA) y AMPS (figura 1, esquema de síntesis) para controlar el grado de alineamiento de la molécula. Este control es fundamental para obtener medidas de RDC de calidad (figura 2, acoplamientos RDC en un espectro HSQC). El alineamiento puede optimizarse por dos medios: (a) sintetizando polímeros con determinadas características o (b) variando la composición de la disolución en que se hincha el gel y se hacen las medidas de RMN.

Figura 1 Figura 2 Figura 3 Objetivos. * Síntesis de polímeros entrecruzados AA-‐AMPS para la formación de geles.* Caracterización de las condiciones y velocidad de hinchado del gel.* Medidas de RMN para caracterizar el grado de alineamiento con geles AA-‐AMPS (figura 2).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS ACTIVIDADES A REALIZAR El proyecto comprende tareas de laboratorio (síntesis) y con ordenador (procesado de datos). Actividades: 1. Optimización de la síntesis de los geles de acrilamida-‐AMPS. Síntesis de una serie de polímeros con distintaproporción de monómeros y distinto grado de entrecruzamiento. 2. Preparación de muestras para las medidas de RMN. Los geles poliméricos se hinchan en una serie de disoluciones(agua, DMSO...) con el fin de ajustar el grado de alineamiento. 3. Extracción de los acoplamientos dipolares de espectros RMN HSQC (figura 2). Uso de programas de procesado deespectros: TOPSPIN y MESTRENOVA. 4. Ajuste de los datos de RMN. Programas específicos: RDCFIT y NMRDEV. El resultado de estos ajustes servirá paraevaluar los geles preparados en la actividad 1.

Santiago 8 de septiembre de 2015

Firmas de los profesores Víctor M. Sánchez Pedregal



TÍTULO: SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA DE CARBOCICLOS DE TAMAÑO MEDIO Y BICICLOS

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: GI-1935. REACTIVIDAD Y CATÁLISIS

PROFESOR(ES): F. JAVIER SARDINA LÓPEZ y MARÍA RITA PALEO PILLADO



El objetivo del proyecto es el estudio de métodos de síntesis estereoselectiva de sistemas carbocíclicos de tamaño medio (anillos de 9 y 10 mimbros) a partir de commmodities (productos comerciales asequibles en escala de toneladas y a muy bajo precio). El proyecto se enfoca al desarrollo de métodos de síntesis orgánica en el campo de la Química Verde, caracterizados por su elevada eficiencia (pocos pasos, altos rendimientos y escasa formación de residuos) y por la utilización de sustancias de bajo impacto medioambiental.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS ACTIVIDADES A REALIZAR La secuencia sintética específica que se desarrollará durante la realización del presente proyecto se muestra en la figura siguiente.

O

O

OMe

OMe 1. Na

2. Br(CH2)4Br

CO2Me

CO2Me

1. Li/Naftaleno

2. CH3OH

CO2Me

HCO2Me

Adicionalmente estudiaremos la posibilidad de preparar otros compuestos con el mismo esqueleto, pero con sustituyentes en el anillo de 7 miembros, tales como:

CO2Me

CO2Me

1. Li/Naftaleno2. CH3OH

CO2Me

HCO2Me

CO2Me

CO2Me

1. Li/Naftaleno2. CH3OH

CO2Me

HCO2Me

así como la posibilidad de generar sistemas bicílicos [6,5] en condiciones reductoras y por adición de nucleófilos.



F. Javier Sardina López María Rita Paleo Pillado



TÍTULO: Nuevas metodologías en la síntesis de líquidos iónicos. Diseño y síntesis de nuevos materiales anfif í l icos

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: Nuevas Metodologías Sintéticas (SWT)

PROFESOR(ES): Jul io A. Seijas Vázquez

LUGAR DE REALIZACIÓN: Facultad de Ciencias. Campus de Lugo


Desarrollo de técnicas respetuosas con el medio ambiente para la preparación de nuevos materiales anfifílicos., buscando su aplicación la industria y medicina.


Se llevarán a cabo actividades de revisión bibliográfica con el fin de establecer el “estado del arte” y se evaluará la síntesis de compuestos anfifílicos mediante la funcionalización de compuestos heterocíclicos (imidazol, piridina, etc.) y heteroatómicos (aminas, fosfinas, etc.) con el fin de cuaternizarlas mediante la inclusión de cadenas apolares alifática y/o aromáticas de naturaleza hidrofóbicas. Esto implica el aprendizaje de la teoría y práctica del empleo de la radiación de microondas en síntesis, así como de la puesta en prácticas de técnicas de determinación estructural y de medición de las propiedades físico-quimicas de las sustancias sintetizazas, junto con técnicas de modelado molecular.

Santiago____13______ de __ocutubre___ de 2015




TÍTULO: Síntesis de una unidad terminal funcionalizada de dendrímeros de tetrafenilmetano

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: Grupo de Materiales Orgánicos Avanzados (MOA)

PROFESOR(ES): Mercedes Torneiro Abuin

LUGAR DE REALIZACIÓN: Facultad de Química

PROYECTO FORMATIVO OBJETIVOS DEL PROYECTO

La Nanotecnología ha acaparado durante los últimos años un creciente interés debido a las prometedoras previsiones de futuro, en cuanto a sus posibilidades y aplicaciones, en un amplio rango de disciplinas. Se trata de una tecnología de carácter multidisciplinar que ofrece posibles soluciones a muchos problemas actuales mediante materiales, componentes y sistemas más pequeños, más ligeros y con mejores prestaciones. Las principales líneas de interés en Nanotecnología son nanobiotecnología y biomedicina, nanoestructuras y nanodispositivos para el ahorro de energía y el medio ambiente, almacenamiento magnético de la información, nanoelectrónica y optoelectrónica, máquinas nanométricas y nanomanipulación, y nanocomposites. Para construir un sistema funcional basado en componentes nanométricos (de dimensiones de unos nanometros: 10-9 metros) es necesario, en primer lugar, manipular y ensamblar estos componentes de una manera controlada. Los dendrímeros son macromoléculas muy ramificadas con aplicaciones en nanotecnología por sus dimensiones nanométricas. En nuestro grupo de investigación hemos desarrollado un nuevo tipo de dendrímeros rígidos con una arquitectura novedosa1 cuyas principales características son que poseen cavidades interiores bien definidas, forma globular persistente y grupos funcionales situados en la periferia del dendrímero. El disponer de nanoestructuras tan bien definidas supone una gran ventaja que intentamos aprovechar para funcionalizar de forma selectiva la superficie de la molécula. El objetivo general de este proyecto consiste en desarrollar dendrímeros con la superficie funcionalizada de dos formas distintas (Fig. 1). Ello nos va a permitir unir a cada una de las regiones diferentes moléculas para varias aplicaciones como son: (a) el ensamblaje controlado de los dendrímeros, como dímeros, etc, (b) dirigir la macromolécula de forma específica a determinadas células para aplicaciones biológicas. En concreto el trabajo consta de dos partes, que se realizarán como proyecto o prácticas tuteladas y como trabajo fin de máster. En primer lugar se sintetizará un precursor clave, 2a, lo cual será el objetivo del proyecto. En el trabajo fin de máster se abordará la síntesis del dendrímero más pequeño, G1 y, en función del tiempo disponible, puede llevarse a cabo también la síntesis de un dendrímero de segunda generación, G2.

Figura 1. (a) Estructura del dendrímero bifuncional G1, (b) representación de un dendrímero rígido bifuncional y su dímero, (c) síntesis de la unidad terminal funcionalizada con ésteres de terc-butilo, 2a.

(1) M Torneiro y col. PCT/ES2011/070631, 2012.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS ACTIVIDADES A REALIZAR Como tarea a desarrollar durante este proyecto de prácticas tuteladas se plantea la síntesis de 2a, a partir del triflato 1, que se prepara muy fácilmente siguiendo metodología del grupo (Fig. 1c). El acoplamiento de Sonogashira del triyoduro 1 con propargilato de tbutilo, seguido de hidrogenación catalítica de los triples enlaces, acoplamiento del triflato con trimetilsililacetileno y desprotección del alquino con fluoruro de tetrabutilamonio debería proporcionar el compuesto deseado, 2a.

Santiago de Compostela, 30 de julio de 2015 El (los) profesor(es) reponsable(s)

Mercedes Torneiro Abuin




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TÍTULO: Delimiting the potential of the gp23.1 hexamer as a nanotechnology platform GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: http://www.usc.es/chembiousc/ PROFESOR(ES): M. Eugenio Vázquez (Depto. Química Orgánica) y Miguel Vázquez López (Depto. Química Inorgánica) LUGAR DE REALIZACIÓN: CIQUS

PROYECTO FORMATIVOOBJETIVOS Del PROYECTO



� �Asdo.: M. Eugenio Vázquez Asdo: Miguel Vázquez López

Proteins possess many properties that are valued in nanostructured materials: their function is template-encoded, they can mediate specific interactions with diverse substrates and with other macromolecules, and can self-assemble into complex supramolecular arrays. However, the large size of most proteins requires their production by expression methods, so that the introduction of extrinsic functionalities typically requires cumbersome protocols.[1] We propose to exploit the inherent structural simplicity of symmetric oligoproteins as a powerful approach to bridge the exquisite selectivity and functional complexity of proteins with the simplicity and versatility of solid phase peptide synthesis. These oligoproteins would be readily obtained through the programmed self-assembly of short peptide domains, which in turn are easily accessible through chemical means, and would allow us to take advantage of our experience in peptide design and supramolecular chemistry,[2] to engineer protein assemblies with desired properties for multiple nano- and biotechnological applications.The protein gp23.1 is a three-helix bundle composed by 49 residues (S2 ESLLYGYF10 LDSWLDGTAS20 EKLLRVAVKA30 GDLTQEEAKK40 IMSYPWGAWN50 K) that associate as hexamers (Fig 1a, b). The structure has been solved by X-ray crystallography,[3] and exhibits a doughnut structure that is 58 Å in diameter, with an ∼18 Å-wide central channel delimited by the six α1 helices, whereas α2 and α3 helices form the outside surface of the hexamer (cross section in Fig 1c highlighting the α1 helix in the interior of the hexamer). The relatively small size of the gp23.1 monomers provide a flexible platform for the straightforward imprinting of the desired physicochemical properties in the surface of the hexamer (e.g. modulation of the properties of the inner channel), and the precise geometrical control of functionalities presented in the surface of the protein assembly. However, before engineering functional variants, we must study the inherent stability of the protein, its structural resilience and adaptability to the desired mutations.

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[1] a) L. Wang and P. G. Schultz, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 34; b) H. Murakami, A. Ohta, H. Ashigai and H. Suga, Nat. Methods 2006, 3, 35; c) I.S. Carrico, B.L. Carlson, C.R. Bertozzi, Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 32.

[2] a) I. Gamba, G. Rama, E. Ortega-Carrasco, J.-D. Maréchal, J. Martinez-Costas, M.E. Vázquez, M. Vázquez, Chem. Commun. 2014, 50, 11097; b) a) J. Mosquera, M.I. Sánchez, J. Valero, J. Mendoza, M.E. Vázquez, J.L. Mascareñas, Chem. Commun. 2015, 51, 4811; c) I. Gamba, I. Salvadó, G. Rama, M. Bertazzon, M.I. Sánchez, V.M. Sánchez-Pedregal, J. Martinez-Costas, R.F. Brissos, P. Gamez, J.L. Mascareñas, M. Vázquez López, M.E. Vázquez, Chem. Eur. J. 2013, 19, 13369.

[3] D. Veesler, S. Blangy, J. Lichière, M. Ortiz-Lombardía, P. Tavares, V. Campanacci, C. Cambillau, Protein Sci. 2010, 19, 181.

d

1

2

α1α2

α3

3

4

5

6

self-assembly

cross section49 residues

N-ter~18 Å

ba c

This project will explore the robustness of the gp23.1 hexamer as an initial step in its application as a nanotechnology platform. It will involve the synthesis of the natural gp23.1 monomer using standard Fmoc-solid phase peptide synthesis (SPPS) procedures, its purification with HPLC, and the basic biophysical characterization of its assembly in the form of hexamers with fluorescence, circular dichroism, and UV spectroscopy, including melting and guanidinium chloride denaturation curves. The student will be exposed to protein visualization and modeling software, SPPS methods and a number of spectroscopic techniques and biophysical procedures. The project will be continued in a Trabajo de Fin de Master in which we will undertake the task of engineer a gold nanoparticle (NP) nucleation site in the interior pore of the pd23.1 hexamer for controlling their growth and study the resulting catalytic properties of the gp23.1/NP system (Fig 1d). This work will be carried out in collaboration with the group of Prof. Miguel Correa at the Universidade de Vigo, who will support us in the synthesis and study of the gp23.1-nanoparticle constructs.


mÁster universitario en quÍmica orgÁnica... · proyecto formativo objetivos del proyecto el...

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