mucociliary clearance in cystic fibrosis

14
Pediatric Pulmonology 33:293±306 2002) State of the Art Mucociliary Clearance in Cystic Fibrosis Michael Robinson, PhD, DVM 1 * and Peter T.B. Bye, MB BS, PhD, FRACP 2 Summary. Abnormal mucociliary clearance MCC) is one of the central hypotheses for the development of lung disease in patients with cystic ®brosis CF). However, attempts to demons- trate this decrease of MCC in vivo have proved to be somewhat less de®nitive, with the evidence barely favoring impaired clearance. Any apparent disparities are most likely due to the variety of methodologies used by different laboratories to measure MCC. The limitations of the various methodologies are examined in this review, in an attempt to better facilitate comparison of re- sults. A number of physical and pharmacological therapies have been developed to promote mucus clearance from the CF airway. A summary of the results of interventional studies utilizing the measurement of MCC as an outcome measure is presented. Pediatr Pulmonol. 2002; 33:293±306. ß 2002 Wiley-Liss, Inc. Key words: cystic ®brosis; mucociliary clearance; lung defense; cough. INTRODUCTION With the measurement of mucociliary clearance MCC) being increasingly used as an outcome measure in the development of new physical and pharmacologi- cal therapies for patients with cystic ®brosis CF), the advantages and potential pitfalls of this technique need to be understood by the medical and scienti®c com- munities. Understanding the variation in methodologies commonly used will enable investigators and clinicians to better interpret and compare the results of published studies. This review aims to summarize the existing literature on baseline MCC measurement and the various interventions that have been studied in controlled trials to improve airway clearance in this patient group. Due to the limited information currently available speci®cally examining cough clearance in CF, this important com- ponent of the overall clearance mechanism is only brie¯y discussed. CYSTIC FIBROSIS PATHOGENESIS AND ETIOLOGY Cystic ®brosis is the most common lethal genetic disease of Caucasians. It has an autosomal-recessive mode of in- heritance and an estimated incidence of 1:2,000±1:3,000 live births among Caucasians. It is a multisystem disease in which the lungs are the predominant cause of both morbidity and mortality, accounting for approximately 95% of both. 1 The primary defect in CF has been identi®ed as aber- rant ion transport across epithelial surfaces, including the airway both upper and lower), pancreas, sweat duct, reproductive system, and intestinal tract. CF airway epi- thelia exhibit a characteristic decrease in cyclic adenosine monophosphate cAMP)-mediated chloride Cl ) con- ductance and an increase in amiloride-sensitive sodium Na ) absorption. 2 However, the complexities of the pathophysiological processes that lead to lung disease in CF are still not well-understood. 3±8 The lungs of CF patients are characterized by the production of copious amounts of thick, tenacious secre- tions which are cleared ineffectively by the usual muco- ciliary escalator. Such changes are known to be present at birth, 9,10 and inevitably result in mucus stasis, airway 1 Cystic Fibrosis Centre, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, New South Wales, Australia. 2 Respiratory Investigation Unit, Royal Prince Alfred Hospital, Camper- down, New South Wales, Australia. *Correspondence to: Michael Robinson, Ph.D., D.V.M., Cystic Fibrosis Centre E11S), Royal Prince Alfred Hospital, Missenden Rd., Camper- down, New South Wales 2050, Australia. E-mail: [email protected] Received 9 August 2001; Accepted 29 December 2001. DOI 10.1002/ppul.10079 Published online in Wiley InterScience www.interscience.wiley.com). ß 2002 Wiley-Liss, Inc.

Upload: michael-robinson

Post on 06-Jul-2016

215 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

��������� ��� ���� ���������� ������

����� �� ��� ��

��������� ����� �� � ������ ��������

������ ���� �� ��! !"�#$ � � ����� %&'& '�� �' '( ��! ��)��

(�����& ����� ������ ��� � ������ ����� �� ��� �� ��� ����� ���������� �� ���

���� ������ �� ��� ������� �� �������� ���� ������ ����� ����� ������ �������� �� ������!

���� ���� ������� �� ��� �� ���� ���� ����� �� � �������� ��� ��������� ���� ��� ��������

�� � ������� ������� � ������� ��� ������� ���������� �� ���� �"� � ��� �� ��� ������ ��������� ����� ���� � �������� �������� �� ������ ���� #�� ���������� �� ��� ������

������� ����� �� �$������ �� ���� ����� �� �� ������� �� ���� ���� ����� ��������� �� �!

�� ��� � ���� �� ������� ��� ������� ����� �������� ���� ��� ���� ���� �� ������

����� � ������ ��� ��� �� ������ � ������ �� ��� ��� �� �� ������������ ������� ��� �%������ ���������� �� ��� �� �� ������� ������ �� ��������� ������� ��� �& ����*����������& � &''& (� ��!)��� *���

+�� ,����� ������ -������* ��������� ����� ��* � ��.� ��* ����&

/0%�1!2�%/10

���� ��� ��������� � ��������� ������������� ����� ����������� ��� �� �� ������ ������� ��� ����������� � ��� �������� ��� ��������������� �������� � �������� ���� ������ ������ ����� ������������� ��� ��������� ��� ���� � ���� �������� ������ �� �������� �� ��� ������� ��� ��������� ����������� !����������� ��� �������� �� ��������������������� ��� ���� ������ ������������ ��� ������������ ����� ������� ��� ������ ��� ����� � �������������� "��� ����� ���� �� �����#� ��� �$������������� �� �������� ��� ��������� ��� ��� ����������������� ���� ���� ���� ������ �� ��������� ������� ������ ����� �������� �� ���� ������� ��� %� ����� ������� �� ������� ������ ��������� ������������$������� ���� �������� �� ��� ���� �������� ���������� � ��� ������ �������� ��������� �� ���� ���&���������

�3(%/� �/'�1(/( �)%415606(/()0! 6%/17153

������ ������ �� ��� ���� ������ ������ ������� �������� ��������� '� ��� �� ����������������� ���� � ����������� ��� �� ��������� ��������� � ()*�+++,()-�+++���� ����� ����� ��������� '� �� � ���������� ��������� ����� ��� ���� �� ��� ���������� ���� � ������������ ��� ��������� ��������� � ����$�������./0 � ���� (

"�� ����� �� ��� �� �� ��� ���� ��������� �� ������� ��� ������� ����� ���������� � ����� �������� �������� ����� ��� ��� ������ �������� ����� ������������� ������� ��� ���������� ���� �� ����� ���������� �$����� � ������������ ������� �� ������ ���������������������� ��1�2���������� ������� ����� ����������� ��� �� ������� �� ������������������ ������3��� ��������� * 4������ ��� ������$����� � ��������������������� �������� ���� ���� �� ��� ������� ���� �� ����� ��� ������������� -,5

"�� ���� � �� �������� �� ��������#�� �� ����������� � ������ ������ � ����6� �������� ���������� ����� �� ������ ��� �������� �� ��� ��� ���������� �������� 7�� ������� �� 6���� �� �� �������� �����.�(+ ��� ���������� ���� �� ��� ������� �����

(������ ������� ������ 8���� 2���� 1� �� 4�������� ���������� 3��

7��� ������ 1������

*8�������� '������������ !���� 8���� 2���� 1� �� 4�������� ������

����� 3�� 7��� ������ 1������

9������������ ��) ������� 8�������� 2� % � % : � � ������ �������

����� �;((7�� 8���� 2���� 1� �� 4�������� ��������� 8� � ������

����� 3�� 7��� ����� *+/+� 1������

;�����) �<���� ��� ��� �� �

8������� . 1��� *++(= 1������� *. %������ *++(

%>' (+ (++*?��� (++@.

2������� ������ �� ����� '���7������ ���� ����������� ����� ����

� ���� 8���97��� / �&

Page 2: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

���������� ��� ������#����� ���� � ������ � ����������� �������� ���� �������� ���������� �� ���� �� ������� � ������� ���� (�

"�� ��� ������ �� �� ������ �� �� ������ �� ����� ������$ ���������� ������� �������� ��������� � ���������� �����?��&������� ���� ������� ((

1 ������ ����� � �� ������ ��� ������� ����� ��������������������� �� ����������� ���� ��������� ����� ���������� ���� ��� ������ ����� ���� (� "�������� � ������ ����� ��������� �� � ��A� ���� � �������� �� ��� ��� ���� ����������� �� ��������

�1��1060%( 1� %46�2�1�/7/)�3 6(�)7)%1�

"�� ���������� � ��� � ��� ��� ���������� �� ��������� ���� ��� ������� ��� �������� ������� ��� ������������� 1 ����� � �� ���� ���������� ��� �������� ������ ��� ������ �� ������ ��� ��� �� ����������� �� ������� ��������� ��� ����� ��� ���������������� �� ���� ��������� ��� ������� �� � �������� �� ����� ��� �������� ����� ������ ��� ������ ������� ��� ���� �� � ����6� &�� ���� ���� �������� ����������� � ����� ��������� ������� ���� �� ����������������� ��� 2� ������ ������� �� ��� �������������� ������ � ��� �������� ���� ��� �� �������� � ������������� �������� � ��� ��� ��� (*

��� ��� �� ������ �� ��� ������ �� �������� ��������� ���������� ���?� ���� �� �������� �� ���� �� �� �������� ���� ��� ����� ��������������� �� ������� ����� ����� ��� �������� �� ��������� ����� ��� �������� ����������� � ��� ���������&�� �2��� ���� �� �������� ��� ��� ������� �

��� �� ������ ��� ������������� ���� "�� ���������� ��� ����� ��� �� �� ���� ���� ������� ���� ��������� �������� %��� ��������������� ��� ��� ��� �� ��A����� �� ���� ���� ���� ���� ���� ����

)/�8)3 (6��6%/10(

2������� ���� �� ������� �$�������� ���� ������� �������� ���� "�� ������� �������� ����������� �������� � �� ��������� �� ���6���� � ������������������ "�� ������ �� ������ �� �� ����� �� ����������� � ���� ����� � ��������� ���� ��� ������� 4�� ��� ��������� ��������� ��������� ���������� ���� ������ �������� "���� ������ ���������� � ���������� ��#���� ���� �� �������� ������������� ���� �� �������� �� ��A� ��� ����� ����������� ��� ���������� ��� ������������� (( '� ���������� ����� ��#����� ��������� ������� ���� ��������� � ����� %31 ��� �����6������ ������ ���� � ����� ��6���� �� ��6���� ������� ��� ��������� � �������� ������� ���� ��� ����� (- 1 ����� ���6 ��������������� �� ��� �� ���� ��� ������� ��������� ��������� � ���� � ���� ��� ���������� ��� ������� ����������� (B

)/�8)3 �/7/)

C��� ����� ����� ��� ������ �� 6���� �� ������� �� �������� ���� ������ ������ (/�(D 1���������� ��������� ������� ���� ���� ������� ��������� ���������� ����� ������� �� ����� ���������������� ��� ���������� � ������ �� ������ (/�(@,*+

E������������ �� ������ ��� ���� ���� �� ���� ���� � ���������� ����������� �� ��� �� ����� 4������ ��������� �� �������� ��� � �������� ��������� �� ������������������ �� ������ ��� ��������� �������� 1������ �� ����� �������� � �� /+0 � ��� �������� ���������� ��� �� �������� �� �� � ���������� �� ������ �� �������� *(

1������ ����� ����� ��� ������ �� ������ ���� ������������ ����� �� ��� ������ ��������� � �� ������**�*- ��� ��&��������*B�*/ �� 6���� �� ��������� ���� ������ ��C�� "�� ���� ���������� � ������� ��6��� �� �� ��� �� � ������� ��$��� ��������� ���(�����$������#���

�2�1�/7/)�3 �76)�)0�6

��������� �������� �� ����������� ����� ��� �� �������� ����� �� �������� ����� ��������� ������������ ��������� ������ � �� �� �������� ���� �� "����� � ���� ����� � ������� ������� ��� ���������� ������� ��� �������� � ��� �� ���� ������ ����������� �������� ������ ����� ������ *D,*. "�������� ����� �� ������� � ��� ���� ������� �������� ��� ��������������� ��� �������� � ��

1CC8;:'1"'>37

17E 1���� � ��� �����

�1�2 ������ ��������� �������������

�C� ������ ���� ������

0�D+ 2����� � �������� ������ �� ��� ��� �� D+ ���

�� ������ ������

��"8 ������ ������ ������������ ���������� ������

��� ������� ���

%31 %��$���������� ����

�;�*/,@/ ����� �$������ &�� ������� */,@/0 � ����� ��������

�;" ����� �$������ ��������

�;:( ����� �$������ ����� �� ( ���

��� ��������� ��������

��1% ���� ������ ���������� �������

3�� 7���� ���

2�% 2���� ������ ���6������

2�� 2�������� &��

��� 2����� �������� � ���� ������ ��� ������

2" 2������ ������� ���

%3��� ���������� ���� ���$����������� ' ������� �� ��

72;�" 7����� 2����� ;������� ������� "��������

"� "��������

"�: "������ ��� ��������

!"2 /������� �����������

��: ���� �� � � '��

Page 3: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

���& # �������� ;����;��������� ������� .�� ��<��;�� � �. � ������� � ��&

��������� ����� �� � ������ �������� ��=

Page 4: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

C����� ����6���� ���� �� ��� ���� ���������� ������� ���� �� �������� ��� �� ��)

( 4������� � ����� ���������) ��������� &�� ������ �����

�� "�� ��� ������� ���������� �� �� ����� �� ��������� �������� � ���� �� � ��� ��������� 5 "��� �������� ��� ����� ������� � ������������ &�� ����� ������� �� ��������� � ��������� �� ����� ��� �������� � ��� ������������������� 5

��� '� �������� �� ��� � ��� �� 2�� ������ ���������� �� ��� ���� ������� � ���� �������������� �� � ���� ���� ���� ����������� ��� ������������ ������ ��� ��� ��� "��� ������������� ��� ���������� ������� ��A����� ������������� ��������� ��� ������� ������� ��6�������� �������� ��� ������� �� ��� ������������ �� ��� �$������ �� ����� �������� �������� ���� �������� ������������� ��� ����������������� (B

* ; ���� �� ��� ����������� � ��������

�� ����� �� �������� ���� �� �� 6���� �� ����� �������� �� �� � ���������������� ������������ 1 ���������� ��������� ������� �� ��� ������������� �� ���� ��� ��������� � ������ ���� ����������� -+ ���� �� ����� �� ����6���� �� ������� ���� ������� � ��������-( ������� ������ �� �� ����������� � ��� � ��� � ������ ������ ��� ��&�������� -*�--

��� >��� ������������ ���� �������� ���� ��� ������ ����� ������������ ��������� ��� �� ������ �� ������������ ������� ��� ���� ���� ����������� ��� ���������� � �� ��� �� ��� ��������� ����� ��� ���������� ������ ��������� -B �������� �� �������� ���� ���������� �� ����� ��� ��� ����� � ��� �������� ������ ������� �� ������ �������� �� ������������������� -/

���� ������ �� ������ ����� �� ��� �������� � ��������� � ��������� ���� ��� ������� �������� ��������� ��������� ��� ������ ���� ������� ��������� �������� ����� %31 ��� �����6������� ����� 2���� �� ���� �������� ���������� � �������#��� ����������� %31 ������������� ���� ��������� ���� �������� -D ����������� ����� ��� ���� ���������������� ��������� ���� ������ ��������� �� ��� ��� ���������� ������� �� ��� ��� -@ %31 ���� ����������#�� ���� ������ ����� ���� ������ ���� ���������� �� ���������� �� ���$������������%3���� 1�� ����� ����������� �� 6���� �� ��������� �� ��� ������� �� ��������� � �� ����

��� ������ �� ������ ��� ��&�������� ���� ���� �� ����� ������ � ������ ����� ��� ��������� � ��� ������������ ������ -5 4����������� ��6���� �� ��� �� �� ��� ����� �� ��� ��������� ���������� � ������� ������ �� ������������� ��� � �������� �� ��������� ������ ��� ������ ������� �� ���������� ���������� -.

�� 1����������� �� ��� ����� ������ � ��� ��������� �� ������ ����� ��$���������� ��� ��������� ������� ��� ��� �������� �������� � ��� ������ ��������� � ��� ��� ���������������� � ��� B+

�� �1!67( �1� ���

������� � ��� %�� �;��� � �� )��,���� �����

!���� �� �� ���� ��������� ��� ������� �������"��� �� �� 5 ��� ���� �� ���������� ���� ���������� ��� ���� �� �� ����� ����� ������ *B ��������� ���� � �� @* � �� ����� ����� ����� "������� �������� ���� ���� �� ��� �������� ��������� � ����� �� ��� ���� � ��� ������ �� ��� ���������������� � 3��� "��� ��� ������� �� ��� ��� �������� ��� � ����������� ������� �� ��� ������ ������ � ��� ��� �������� �� ��� ������ � ���� � ��� ������� ���� ����� ������� �� ��� ����� ����������� ���� ����� "�� ��������� ��� ���� ��� ���� � ��������� ����� �� ����������� �� � ������� �� ������������ �� �� ���� � ��� ������ ���6� �� ��������� �������� ��� ������ 1� *B �� ��������� ���������� ���� �� ������ �� �� ����� �� ��������� ������ ���� ������ ���� �������� ����� ������� ����������� ����� � ������ � ��������� ���� ��� ������������ ����� ����������� �!"2�� 4������ � �������������� �������� � @* �� �� ����� ���� ��� ������������ �� ���� ��� ������ �� ���� ������ �� �$���������� �� ���� ��(*0�� ���� ��� � ���������� � ���������� �� ������� ��� ������� ��� ����� ������������� ����� � ����� �������� �� �� ��� ���� ��������� �� @* �

"���� ���� ������ ���� ������� ��� �� �������� ������ ��� �� �� �� ��� �������� ��������� � ���� �������� ����� ��������� ��� ��� �������� �������� � ��� ��������� ���������� ������� �� ������� ������������ �������� �� ����� �� ����� � ��� ������17E� ����� ����� �� ��������� ���� �� �� � ���� ������ ��������� ��� �� �������� � �������� ������� ���� �� �� ��� ��������� ��������� � ���� �������������

�� ���� �����

'� ������� ������� ��� ������� ���� � ����� ��� ������������ � �� ������ ������� �� �� �� ���

��� ���� �� � � '��

Page 5: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

����� ����������� �� �� ������ ��� ����� �������������� �� ��� �� ���� ����� '� � ���� ����������������� ������� ���� ��� ����� ��&���������� �� ��������� ���� ��� ���� ��������� ������������������ ������� ���� �� �� ���� ��� ��� �� ������$������� ��� ���� � ������ ���� B( "��� ��� ������������ �� �� ������� �� ��� ���� � ��&������������ �� ��� ������� ������ ������ ������� ��� �������� ��� ������� ������� ���� ��� ����� � ������������ ��������� "�� ����� �������� ���� ����������� ��� ����� �������� ��&�������� ����������� ������� ��� �� ����� �� ������

������ �� �� B* �$������ ��������� �������� �� ��6���6�� ���� ��?�� ��� ���� ���������� ���������������� ��?�� ��� ������ ��� ��� ��� ��&������� �� ������ ���� �� ������� � ������� ������ ���� ������ ��C�� ��� ������� ������� ��� �2"� ���������� ���� �� �� ���� ��� �$����� ��������� "��� ��� �� ���������� �� ������ �� �C� ������� �?� ���� ��� �����?� �������� ����� �� ��� ������� �������� � �� � ������� 2" ���� ��� �� ���� ������������ ��� ������� �� �� ��������� �� ���� ������������ ������������ ���������� ������ ���"8���� �� ������ ����� !��� ������?����� ������������ ����� ���� � 2" ���� ���� �?� ����������� ������?��� � ���������� ����� ���� ����������� ���� 2"���� ��� ������?�����

"���� ���� ���������� �� ������ �� ��� ���������"8 6���6�� ���� ��� �������� ��� ���� ������ � ������� �� ������ � ���� ��� �� ��� ������ � ���� 1������������ ��� ������� �� ������ �� 2" ������� ���� ��"8 6���6�� ���� ���������� �� ������������� �������� �� �� ������

0)()7 ��� /0 �)%/60%( 8/%4 ��

1 ������� �� ��� �� � ������ ����� �� ��� ������������ � ��� ��������� �� ��� ����� ���������� ��6���� ���������� � �� ��� ������� B�/ 4������ ������� ��� ���� ������� ������ �� �� ��������� ���������� �� ����������� �� �� ��� ������ �"���� (� >�� �������� �$��������� � ���� �������� �� ����� ��� �� ��� �������� ������ ���� ���� �������� �� ������ �������� �� ���� ��� � ���� � ������ �� ������ ������������ �� ��� �������� ������� ������ "�� ��������� �� ���� �� ������� ���� �� � ���

���� �� �� ������ ��� �� �������� �� ��� FF��������GG���� ����� �� ��� ��� �� �������� �� ��� ���� '����� ����� ��� ���� ��� �� � ��� �� � ����� ������������ ��� ������� ���� � ��� �� ��� ������������� � �� ������� �� �� �� ������� ����������� ���� ������ ��� ����� ��������� "�� �������� ���������� � ��� ���� ����������� ��� ������������� �������������� �� ���� �� �� ���� � ����� �� ������� ���������� ��� ������ ��������� "�� ����� ����� ���� ��������� ������� � ������� ���������� � ������6�������� ������� � ��� ��� ������ ������ �� ���������� �� ������� �� ��� ����� ���� ��� �������� ���� ����������� ����� ������� ���� ��� ���� ���� ��� ��������� ������� �� ������������������ ��&���� � ��� ������ ��� ����� ���������� ��� ������� ����������� �������� ���� ��� ��� �������� "�� ���������� �� ���� ��� ��� ����� �� ����

"��� �� ��� ���� ������� � ������� ��� �� �������) ��� �������� ����� ���� ��� ����� ��������������� � ������6� 1������ �� �� (@ ������ �������� �� (* �� �������� ��� (* ������� ��������� ����

%)'76 #> ��;����� 8��� ����� 7 � ����� �� .�� ������ �������� ����� �� �����<� ��0���� (�?�����

%������� 7����� �� ����� ��A���� '�������

7������ �� �� � (.@-� ��� (-�B-

"������ �� �� � (.@- ��� *�BB

���� �� �� � (.@/ ��� (B�B/

H����� �� �� � (.@D ��� *+�BD

���� �� �� � (.@@ ��� (-�B@

3������ �� �� � (.@@ ��� (-�B5

I������ �� �� � (.@5� ��� @�(5

:����� �� �� � (.5/ ��� (B�B.

������� ��� I����� (.5D ��� (B�/+

8����� �� �� � (..B ��� -+�/(

C������ �� �� � (..D� ��� (B�/*

��������� (..5� ��� (+�/-

8������� �� �� � *+++ ��� /.�/B

�3���� �� ���������� �� ����� � �������� ������ ���� ������ ���������� �� �� �������� ��� ����� �������� ��� �������� ���� ����� � ������ �� �������� ����� �������� �'������� �������� �� �� �������� ��� ���� ���� �� �� ��� ��� ������ ���������� ��� �������� �������� ��� ��� ��������� 2������� �������� ��� ����� �� �� �������� ������� ���� ������ ���� ��� �������� �� ���������� � ( �� ��������� �� �� �������� ����

��������� ����� �� � ������ �������� ��@

Page 6: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

� ����������� �������� "���� ����� ��� ���� ����������� � ����� ��������� ������� ��� ����������������� �� ��� �� �������� ���� �� ����� ������� 7���������� ��� ��� �� ��������� �� �� �// ���� ��� ������������� �������� ���� '� ���� ����� �������� ������������� �� �� �������� ��� ����� ���� ����� ����� ������ ����� ��A���� 7���� ����� ��� �� �� �������� ������� ������ �� 8����� ��� ���� (D

��� 1� %46 7186� )/�8)3 /0 ��

������������ !�..��� ���

1������ ��� ��� ������ �$������� ��� � ������� ����� �� �������� ���� �� ��� �� ���� �����-+ ���� ���� ���� �� ����� �� ������ �������� ���� ������� � ��� �� ���� ������� ��� '� ���� ����������� ���� ������� ������ �� ��������� ��������� ��������� �� ���� � ����� ������� ��A���� "���� ( ������#�� ��� ������� � �������� ������ �������� ����� �� �������� ���� ���� �� ����� ��A����

�� ���� �� ��6� ��� ���� ��������� ��� �����������������J "�� �� ������ �� ���� ��6��� ������ ����������� �� ����������� ��� ���� ��� ��� ����������� �� � ���� ������ � ���������� ��� ��� ��������� � �������� ����� ����� �� �� ���� ��������� �������� ����������� 7��� � ��� ��� �������� �� ������� �� ����������� �� �������� �����

����������� (����� <�& %��������� "������

"�� ���� ������ �������� � ������� ��� ��������� ��� ���������� � � ���������� ������ ���� ������������� ������������ �� ��� ������= ��� �������� ������ ������� ���� � ����� ����� "��� ����� � ������ ��������� �������� ��� �������� �� ������������������ ������ � ��� ��� ������ ������ ������������ (5�/(�/*�/B�/D,D@ 1� �� ���� ����� ����������� ���� �� �� ���� ����� ��� ������� ���� � �������������������� �� ������� � ������� ��� ������������������ �� ���� ��� ����� ��� ��� ������ ������ "��� ��� ��� � ������������ ��� �� ����� �� ������������������ �������� ����������� ������� ��#�� � ��� ���������� ��� ��� �������� ������ ��� �� ��������� ����������� ���� � ����� ����� ��� ���������� ����� �������� ���� D5

1������������ ������� ��� �������� �"�:� ��� �������� �� ������� � ���������� ���6 � ������ ����� � ��� � ��� ������ ������ ��� � ������������ ��� �������� � ������� ���� � ����������� ���� �������� �������� ������ B/,B@ 7��������� ����� �������� FF���6���GG � ������������ �� ������� �� �������� � ��� ������� ������ � ����� � ������� ����������� �"�:� 4������ "�: ��� ��� ����������

�������� ������� ���� �� ������ �� ��� ���� �������� ���������� ��� ������ ������

������� 0���� �. ��� �����������

"�� ��������������� ������������� � ��� ����������� ���� ���� ���� ��&���� �� ��� ��������� � ��������� �� �� ���� �������� ��� ��� �������� ����������� ��� ����� ���������� '������� ������������������� ������� ��#� ��� ���������� ���������� �������������� ������� � ������ ������������ ������ ��� � ����������� '� �������� ��������� �� ������� ��#� �������� ��� �� �� ��������� ����� ���������� �� �������������� � ��� ��� /(�D5 2������� � � ���� ������ ����������� ������� ���1%� � ������� ( - ��DD ���/ / ��/B ���� ���� ���� ���� ���� ������������ ������� � ������� ��#� ����� ���� B + ��(5�BB�/(�/*�/5�DB�D.

���� �� ��������� ������������

'������ � ������ 2��� �� / ��� ��� �����������

"�� �������� ������ ��� �� ������ ��� �������������� ���� � ��A� ��&���� �� ��� ���� � ���������� ������ �������� ��� � ��� /(�D5 "�� �������� ��������� �� �������� �� ����������� ��� ���������� ��������������/(�/B �����������/D�@+ � �� ���� ������� ������ '��������� �������� ���� ��� ������� ����������� ������ ����� ������ ��������� ��� �$������&�� ����� ����� ������ �������� � ����� ������� � ��� ����������� ��� ��� ����� �� ����� ��� ����������� �� �������

�� ��� <�& ����;���� <�& !�..��!�;������ ������ �

"�� ���� � ���������� � ��� ���������� �� ���������� ������ ���� �������� ���������� � ������ ��� �������� �� ��� ������ ������ �� 6��� �� ��� ��������� ���� ���� �� ��� �������� ������ 3� �������� ������������� ��� ���������� ������ ���?� �������������� ��������� ���� �� ��� �� ������������� ����������� 7���������� �������� ��� �������� ������ ��������� ���� �� � ����������� ����� � ������������ �������� ��������� ��� ���� ����

!�- ���� �. 7 � �� ���

K�� ����������� ������� ���� ����� (--L�/*� 5(�ID+�� "��������"�@( ���� ���� ���� �������� ��� ���������� ��� ����� 4������ �� �������� ���� ���������� ���������� � ����������� ���� ��� ��� ���� �������� ��������� � ��� �������� /. '� ��������� ������� �� �$�� ���� ��� ��� �������� �$���� �� ���������������� 1������������ ����������� ����� �������� ��� /.�@* 1������ ��� �������� �$���� �� ���������� �� ���� ��� ��� ������ ��� �� ������ ������������� ���� ��� �������� ������� ����������� ������

��A ���� �� � � '��

Page 7: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

��� ���� ���� ������� � ��� ��� ����� �� ��� ���� � ��� ���� �� �� ���������� �� ��� �������� ���� ��������������� ���������

!�- ���� �. ����� � �. / ������

"�� ����� �� ����� ��� ��� �� ������� ���� ������� ������� �� ������ ��� ��� ����� �� ���������������� %� ���� ���������� �� �� ���� ����� �������� ��� ��� ���� ������ ��� �������� ��� ������������ ������������ ������� ����� ��� ����� ������� ������� ��� ����� ��6 ��� ��������� �� �����FF��������� ������ � �������GG �� ����� �������������� ������������� �������� ������� ����������72;�"� @-�@B

8��� 7 � <�& ����� � ����� ��

������ ���� ������������ ��� ��������� ����������/(�/. ����� ���� �� ��� ������ ����� ������ ��������� �������� ����� ��&���� �� �����/* �� ��������� ��� ���� ������������ � ��� �� ��

"�� ������������ �� ��� ����� � ��� �� ��� ������� �� ��� ����� ��������� �� ��� ��$� '� �� ������������ �� ��� ������ ������� ��� ������ �� ����������� ������ /- "��� �� ��������� �������� ����������� ������� ��������� ���������� �� ��� ����������� ������ � ��� ���� ���� � ����� ������ ������ ���� ��� ����� � ��� ������ � ���� ������ � ���

2;����� <�& (;� � ������� � � �. ����� �

'� ��� ����� ��������� ��� ��� �������� ��� ��6������� ��� � ���� � ������ 7��� ������������ ��������� ��� �������� �������� ������ �� �� �������� ����� ����� ������� �������� �� �� ������� B@ 1������������� �������� �� ������������ ������� �� �������������� �� ��� ��� ���� ������ �� � �������� ������ 4������ ��� ������ � ��� � �������� �� ��� ��� ������� �������������� ������

1����� �������

"��� �� ������ � �� ����������� �� ���� � ��������� "��� ��� ���� �� ���������� � ��� �� ���� �$������������������� � ��� ������������� ��� ��� ��� ���� ������� �������� �� �� ���� ����������� � ��� ���

%� ���� ������ ������ ���� ���� ���� ��� ������� � ��� ������)

( "�� ���� ��6�� �� ���� � ���������� ����� �� � �/+0 � .+0� � ��� ��������� ��������� �������������� �������� �� ��� ��� "��� ������� ��� �������� ��� ��� � ���� ���� ��6�� �� ���� /+0 � ������������

* "�� ����� � ��������� ��������� �������� ������ ����� ��� �� � ���������� ���� ����� �� � � 0�D+� ������������ � �������� ������ �� ��� ��� � ��D+ ����

- "�� ��� ��� ��� ������������� ��� "��� �� �������� ���� �� ����� ������������� ������� '� ����� �� � ������ � �������� ���

B "�� ����� � ��� ������������� ��� �� � � 0 �������� ��� ����� � �� ������#����� "��� �� ��� ��������� 6���� �� ��� FF�������� ���GG

/ E����� ��������� �� ��� ����� �$��������� ����

!��� ������� ������

'� D+ ��� ���� ����� �� ������ � ������� � ����J> �� �� ���� �� ����� � (*+ ���� -D+ ���� ������J 3� ���� ���� �� �������� ��������� �� ��� ���� ��� ����� ���� ����� ������ � ���� ��������������� � ��������� � �������� ��������

E���� ������ �� � �� D+ ���� ����� ���� ������������ ��������� �� ���������� ���� ������ �������� �������� ��������� "��� ����� ��� ���������� � ��� ������� ��� ��� ������� ��� ������ � ��� ��� ��

'� ��������� ��� ����� � ���� ���������� �� ����������� ��� �������� ��� � �������� 7�A���� ���� ������������� ��� ���� ���� � ��� ������������ ��������� � ��������� ���� ���������� ����� "��� �������� �� ��� ������ ��������� ���� �������� ��� �������� ���� �� ��� �� ��� �� �� ������ � ��� FF��������GG������6� �������� �� ��� ������ ��� ���� ����������� � ������

%,� ��9���94�� ���� ��� �

"��� ��� ��������� �������� �� �� � ������ ����$� ����������� ����� ��� ������� ���������� @/ '� ���������� ������ ��������� ��� �� ��� *B�� ������������ ���� ������� ������� ������������� � ������������� �������� ����� ��� ��� ���� �� ���� ������ '��������� ������� ��� ���� �������� ������� ��� ����������� ��� �� ������ ���� ������ @D

�� ����� � �. (;� �� ��� ����

������� �� �������� ���� �� ���� ��� ���� ����������� �� ���������� ���� ��� �� ������ �� ����� ���������� ��� ������� ��� � ��� ������ ������������������ � � ���������� ��� ���� 7���� ������ ������#�� ��� ������� ����������/B � ��������������� ��������� � ��� ������� ������� ���� �� ������� ���� �� ����������� ������J@@ 7��� ���������������� ������ �� ��� �� �������� �������� �� ��� ��������#� ��� ��� ������ � ���� � ���� /* C� �������� ���� �� ������ ������������ � ���� �� ����������� ��� ��� �� � ����� �� ���� � ���J '� �� �������� ��

��������� ����� �� � ������ �������� ���

Page 8: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

�������� ����� �������� ���� � ���� �� ������������� ��� �������� �������� ��� �� ��� �����������J

4�� ����� ���� �� ������ �� ��� �� ������ ���� � ����J '� �������� ����� �� ���� � ������� ������ �������� �� ���� �� ����� � ��� ��� ����� ������� ���� ����� ���� � � � � �$������ &���J'������������ ������� ������� ���� ����� ���� ������� (++ ����� �� -+ ��� ���� ���� �� ����� ���� ��������� ������ �� � ���������� ������� �� �������� ���������� ���� �� D*�D-

�������� � �. ���� ����� ��

1�6���������� ���� ���� �� �� �������� ��� � ��� ������ �������� ���������� ���� ���������������� ��������� �� ������� ���� �� � �������� ��������� ������ "��� ��� ���� ������ ����� �� ��� ����������� ������������ ���� ���� ������������� ��� ������� �������� �� ��������� ������ ���� /D�@5�@.

C� ��� ��� ���� �������� �� �������������� �������J ��������� ������������6� ������� ��� �� ���� �$������ �������� ��;"�/D � � ��� ����� �������� ���������� ����� �� � ����� ���������J/*�DB�D/ 4�� ���� ������� ����� �� � ����������� ���� ����� ���� ����� ������ ���������� ���� ��������J '� ��� ��������� � �� ���������� ���� ���� � ������� ����� �� � ��������� �� � � D+ ����� �� -+ ���� � ��� ����������������J/*�DB�D/

�� �� �. 0���� "���

"�� � ���� � ���/B�D.�5+ ��� ������ ��� ������ �FF���������GG � ��� ���� ����������*D ��� ��� �� ������������� ��� �� �� ���� ���������� �� ����� ������� ���� ��� ����� ���� �� ��6��� �� ��� �� ��������� �� ��������

����� � "�������

:������� �� ����/B�D.�5+ ��� �������/(�/B�5( ���� � �������� �������� ����� � �������� ������� �� �$������������ ��� ��� ����������� ��� �������� ��� �� ��6���*D

��� ��� ��&���� ��� �����

/0%6���6%)%/10 1� �6(27%(

1������ ��� �� ������ �� ��������� ������� ����������� �� � ��� ��� ���������� ���� ��� �������������� ��� ���� ��� �� �������� ���������� �� ����������� ����� �������������� ��������� ������ ��� ������� ��� ��6� ������� � ���������� �$�������� ����� � ��� ����������

C� �� ��� ���������� ��������J 1� ��� ���� ���� ������������ ������ ���� ���� ������ ���� ����������� ��� �������� � �������� ���� �� ����������

����������� ��� �������� �� ����� ������� ����� ��������� ������ 7���� ���� � ����� ��� ��� ������� �� ����� ������� ��� ��� ������� ���������������� ����� �� �� ������ ��� ��������� ���������� ��� ��� �� ����� ���������5�/D�D*�D-�5*,5B � ��������������� ��� �� � ���� �� ��� ������� ����������/.�D/�@@�5/ ��� ��������� � ��� �������� � ������ ������� ������ ����� ���������� ��� ���� ����� �� �� ������������ ������������������ ������� ��� �������� ��� ��� ���������������� ����

1����� ���������� ������� ����� ��������������� ���?� �������� �������� ���� ���� ���� ���������� �� ���� ���������� �� �� ���� �� �$������ ������� ��� � ��� � !"2 ������ ���� ���� � ���������� ������ � ���������� �����#�� %3��� ��%3����J'������� ����� ���������� ����� ���� �� ���� �� ���� ������ � � ������#�� ���� ������� �������� ������� �������� ��� ��������� ������� 7�� ��������������� �� ���6��� �� �� ��� ���������� ������ ��������� ��� ������ ������ ���� ��� ������ ��������� � ��� �� ���� ������������ ��������� "�������� ���� ����������� ������ ������� ��� �� ���������� ���� ������ ���� �� ���� ���� ��� �������������/*�/.�D-�D/ ����� ��� ���� �� � �������������� ������ �� ��������J E��6 � ��������#������ ������ ����� ��� ���������� �� ����� � �������������

%������ ��� ����� ������������ � ����� �������� ���������� �� ��� ���������� ������ ������ � ����� '��� '' ����� �� ����� ��� ������� ���� �� ��6������������ ��������� � ���������� ������ � ������������ ���� �������� 5D

�6(27%( 1� 7186� )/�8)3 ����6)(2�6�60% /0 �� �)%/60%(

"�� ���� ������������ ���� �� ���� ����������� �� �������� ���� �� ��� ����� ��A���� ����������� �� 8������� �� �� /B "���� ����� ������ ��/. ��������� ������ � � ����� � (5B ����� ����������� (@ ����������� ������� ������� ** ������ ������ ������ �� ��� ����� ���� ���� �� ���� �� ������������������� ��������� ������� ����� ��� ����� ������� ��� ��� '� ��� �������� ���� ��� ��� ����� � ���������� �������� ��� ������ �� ��� ��� ��D+ ��� ��� ��� �� �� ����$������� ��� ���� �������� ����� ��A���� �� ��� ����� ���� ��� ��� ������������������� ������� ��� ��������� � ��� ��� ���� *� '������������ ���� ��� �� � � �/+0 � ���� �� ������������� ��� ������ �� ���� ��� �� � �� ��������� B(

"�� �� ������ �� �������� ��� ����� ������� ������� �������� ��� ��� �������� ���� ������ ��������� �� ���� ��� ������� ���� �������� ���� �������

��� ���� �� � � '��

Page 9: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

��� ������ � ���� �$������ ����� �� ( ��� ��;:(�� 5+0 �������� ������ ��� ���� �$������ &��������� */,@/0 � ����� �������� ��;�*/,@/� � 5+0���� ����� ������ ��6���� ������� �������� ���� *� !���� �������� ������� �������� ��������� �� �������������� ����� ������ ���� ���� ����$� ������� ������������������� ����� ��� ������ ��������� � ���������������� ����$� ���� �� ��������� �� ����� �������������� �������� �� ���������� ��������� �������� "�� ����� ���� ������ ���� ���� ��� ������A��� ������������� �.0� ��� ������A��� ���������� �(*0���� ����� �������� ��� �� � ��� ������ �� � �� ������� ����� �� �� �������� �����

1 ����� � ��� 6�� ������ �$������� ��� ���������� ���� �� �� ����� �� "���� *

!/(�2((/10

"�� ���������� ��������� � ��� �� � ������� ����� �� �������� ������������� ������ ���� �� �������������� �� �� ������� �� �������� ���� ������ ������

��� ��� ���� �$������ �� � ���� � �������������������� ���� �� ������� ��� ���� ����� �� �� ������������ ������� ���� ��������� ������� ������� /(�/B

4������ ���� �� �� ����������� ������ �$������� �������������� ������� ��������� ��� ������ ��� ����� ��������� ��������

7����� ������������ ���� ����#�� ���� �������� ���$����� ��� � ����� � ����� �������������� ����������� �������� 2����������� ������ ���� ���� ��������� �� ������� ��� �� ���� �� �� �������� ��������������� �������@@ !"2�/* ���������DB ��� ���� �������������� �%3��� /.�D/ 8����� ���� �� ���� ����� � �������� ������ �� ��� �������� ��� �� ����������� ���������� ���� ���� ����� �� �� ����� �� ����������� B@�/5�D+�DD�D@�5@ %� ������ �� �������������������� ���������� ��������� ��� �� ����� �� ��6�������� ���������� � ��� ������� � ���������� � ������������ ��� �������������� ������������

1 ������� �� ���������?���� �������� �� � ����������� �� ��� ����������� � �� ��� ������� 4����������� ������ ���6������ �2�%�� � ������ ��������#��

���& � ����� � �. ���������<��� ������ .��� ��..��� � ����� � �.����� � �� �� �� � ���� ��?���� � �#@� � � ;���� ��,��� �� � �=�� ��������B�� ������� � �� � . ���� ��.������� �� �� �& ����=:�& %�� .���� �� ���� ������ � ��..��� ��� ����� �� ���,�� ���� � � �� ���;� � ��� ;���;��������� �. ��� � ��� ���� �C�� �� �� ������� � �. ��� ������ ��� ���,��� ,��� ����������� ,���� ������ � �, � ����

�� �� � ��� ;���;���� ����� & 01�� ���� ������ ��?����*0() �� ;���� �� ,��� ���� ��� ���,�� . ���� ��&�& �6"#� A�D ;��� ��� �6��=�@=� A�D ;����* 0(� �� ;���� ��,��� ���� �;�������� ��&�& �6"#�A�D ;��� ��� �6��=�

@=� A�D ;����* �1! �� ;���� �� ,��� �������� � ���������&�& :�D��6"#�A�D ;����* (6" ;���� �� ,��� �� � � ��<��� � ������� ��&�& �6"#�:�D ;����&

��������� ����� �� � ������ �������� ��#

Page 10: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

%)'76 �> ��� ��;� �� �� �� �. ��?�� ������� ��������� ����� �� (����� � ����� �� 8��� ������ ��������#

1����3� �

�������� I�� �������

7������ �� �� � (.@-B- (- ��� ��� ���� �� �� �������� ������� ���� ������ "������ �� �� � (.@-BB * �� �������� ��� ���� �������� ���� ������� �� ��� �� ��� �� �������� ���� ������

��������� ����� �������� ��� ������� �� �� ��� ������ ���������� � ���� �������

���� �� �� � (.@/B/ (B C������� "�: ����� ������� ���� ������ "�������� �������� "�: H����� �� �� � (.@DBD *+ "��� ������� � ������� ��� �������)

(� 3���� "C� ��� (+��*� 7��� "C� ��������� �� ������� ������ �� � � ������ � �������� ��� ��������� ��� D��

���-� 3� "C� �������� ��� B� 2������� ���� �������� ���� ��� D� ��� ����� "C�

���� �� �� � (.@@B@ (- "�: �������� �� �� �������� ������� ���� ������ �� ��������� �� ��� ������� �$������������ &�� � ��� ���� "�: ��� �������� �� .?(- �������� �� ������ ��������*/� ����������

3������ �� �� � (.@@B5 (- ��������� ��� ���������� �������� ��� ��� ���� �� �� ������ 3���� �������� ��� �������� �� �� ������

I������ �� �� � (.@5(5 @ 3���� ��� ��� ������ �� ��� �� �������� :������ � ��������� ���� ��� ���� ���������� ���������� � ��������

8������ �� �� � (.5*DD D "�� ����� ������� � �2" ������ �2% �� 2%����������� �������� �� 2%�1�C�:'C7� 2;8 �� ������ ������� ����� ���� ������ ����� ��������������� 1�� �2" ������ ������� �������� ������� ���� ������� 4������ ������������� ���� ��� �� � ������ �� � ��� � ������ ���� ��� � ��� ���� �2" ������

:����� �� �� � (.5/B. (B C������� ��� ��� ����� � �������� :�� 4������ �� �� � (.555@ D 3� �� ����� �� "C�� ������� ��� ��������� ��� ���� �������� ��� ��� �������

��� �2" ������ �2%� 2;8� ���� �� 2%� �;"� E��� �� �� � (.5.5. / "��� ��� ������� � ���� � ����������� ���������� 2������� ���� �� ��� � ��� ���

���������� ���������� ������� ���� ������ ��� �� �������� ���� �� �������$������� ����� ���� � ������ �������� ��� ������������� �� �����

1�� �� �� � (..+/D *- 7������ ���� ������������� � 1�E ���������� ������� ���� ��� ��� �� 1 �� � ���- ���6� � 1�E� ��� ��� �� ��� ���� ��� �������

�������� �� �� � (..(D+ (+ 2%� �;" ��� 2;2� �;" ���� ������� ��� �� � ��� ��� ������� ���� ������� ��-+ ��� D+ ��� 3� �� ����� ��� ���� ������� ��� ��� ������ 4������ �� - �� ����2;2� �;" ������� ���� ��� ���� ���� �� ( B ����� "��� ������� �2" ���������� ������� �������� ��� ���� �� ����� � �� - � �� ���������� ��� ��� �������

E���� �� ��� ������� (..*/5 . 3� �� ����� �� �������� ��� ���� ������� ���� �2" ������ �2%�";� �;" �� 2;2� �;" �� ;L� �;"� 3� ��������� ��� ���� ������� �2" ��� ��������

��������� �� �� � (..-// (* 3���� ��� �������� �� �� ������� ���� ������ 1�E ��� ������ ������� ����� ����� ���� ���� ������

�������� �� �� � (..-D( (+ "�������� ��� ��� ������ ��� �� �������� ���� �� "�������� ������� �� �� ����������� #��� ��� 50

C������ �� �� � (..D/* (B ��������� �������� ��� ���� �� �� �������� ���� �� ������ ��������� �� �� ��� ���������������� ��� �������� ���� ���� ��������� �� ��� �� ��������� 2��������������� ��� ����� �� �� �������� ���� �� ������ !"2�1�E ���������� ���������� �� �������� ����� � ��� �� �� ��������

E��� �� �� � (..D/. *+ 3� ����������� ���������� �� ��&�� ��������� � ��������� ��� ������� D�������� � �%3��� 1 ������� � ��� �� ���� #��� � ���� ��� ������� D ���� � �%3��� ��������

8����� �� �� � (..D/( -+ �������� �� ���� ����� ���� ��� ��� ������ ����� � �������� ���� �� ��� ���� ������� ���� ���� �� ��� ����� �������

8������� �� �� � (..DD* (* "��� ���� --0 ������� �� ��� �������� ���������� � @0 47 ������� ���� ��������'7 ��� ��$� 1�E �� ��� ���� ���� ��� �� ���� ���� ��� ��� ������ ��� "������������� � 1�E�47 ��� �� ����� ���� 47 �����

8������� �� �� � (..@D- (+ '�������� ����� � 47 �+ .0� -0� @0� ��� (*0� �������� ��� �� � ������������������� ������� ���� ������ �'7���$�

��������� (..5/- (+ ��������� �������� �������� � ��� ������ ����� ���� "�� �2" ������ �2%� �;"��� 2;2� �;"� ������� ��� �� �� ��� ��� 3� �� ����� ��� ���� ������� ���������

8������� �� �� � (...DB (* C��� %2� ��� @0 47 ������� ��� �� ��� ��������������� ����� ������� �����������

��� ���� �� � � '��

Page 11: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

�� � �������� ���� � ����� �������� ��� ����� � ����5* �� ��� �������� ���������� ���� ����� ��������#�� ������������� ��� ��� ������� ������������ ������� ������� �� �������� ���� ��� ��� �� �������������� ����� �� � �$�������� "�� �� ����� �� ������ � ����� ��� �������� �� ��6��� �� ����� �� ����� ��� � ����������� � ���� �� � ����� �������� ��������� � ����� ���� ������������� ������� � ����� ��"8� ��� �� �������� � ��� ��&������� ������� ((�55 '� 2�%����� �� �� � ������ ��� � ������� ���������� �������� ��� ��� ������ ������������� �������� � ���� �����6� ���� ���� � ������ 5(

1������ �� ���������� �� �������� � ��������� �� ��� ����� ���� ���� � ����� ��� ������� ���� ��������� � �������� ���� ��� �� �� ��� 6���� ������ ���������#����� � ��� ���� ��������� �� ����� �� ����������� �� ��� �������� �������� � �� �������� 1� ������ ����������� � ��� �������� ������������ � ���� ������� ������ ��� ������$ ������������� �������� � ��� ��"8 �������� ��� ������� ��� � ��� ����� ������������ � �� ��� ������� ������� ���� ������ ������� ��� �������� ���� � ��� ��������� �������������� �� ��� ��� ��� � ��� �� ��������� ��� �������� � ������ ������ � ����6� �������� ��� ���� ��� �� �������� �� ��� ������ �� ��� ����� ������ � ��������������

���� � ��� ������������ ������ ��������� ������� ���� ���� � �������� �� * �� ��������� � ��� ���������� ���� ��� �������� ���������� � ��������������������� � ����� ��������� �������� �� ������ �������� ������� B � �� � *B � � ������� ������������ ���� ��� �������� ������ �� ��� ������ � ������������ �� 4�� ��� ��������� � ��� ���� ���������������� ���� ������� �� ��� ������� ������ � �� ����������� ��� �������� ������ �� �� �����������

"�� ��������� � ��� ��� �� ��� ��������� ��� ������� �������� ��� ���������� � ������������� ��� ����������� � ������������ ������� � �����#����������� ���� �� ���������������� ���� 72;�" ��� ��

���������� ��� ���������� ������?������ � ������������ �� ������� ���������� ������ "�������� �������� �� �� ��������� �� ����� ��� �� ������� ���(+ ���� � ���� ���� ������� �������� �$����

�� ������� ���� �������� ����� �� ���� �� ���������#� ��� ��������� � ��� �� ���� � ��� �������� � ��� ����������� ������� � ��������� ��� ������������������ ��� ������ � ���� ����������� ��� ������� � ���� ��������� �������� ��������� ��������� 7����������#������ ���� ��6� ���� ���� ��� �� �� ����$���������� ������� ����������� ������� ������������� � ����� ������� ����������� ��� ��6� ��� ��������� ��� ���������� �� ��� ������ �� ������� ������������ ����������

�10�72(/10(

%������ ���� �������������� ��� ������ ��� ����������� ��������� � ��������� �������� �������� �� ������� ���� � � ������ ���� �� �������� �� �� ����������� ������� �� �������� ���� ������ ������ ���� ��� �������� ����� �������� ��� ����������������������� �� ������ ��� �� ���� ������� ��� �� ������� ������ � ����������� '� ������ �� ����� ���� ������������� ��������� � ��������� ��� ������������ ���� �� � ������� ������ ����� �� �����'' ����� ���� ������ ��� � ����� � ����� ��� ������������ ���� �������� �� ��������#� ������������� ����������������� ���� ��� ������������ ��� �� ����� � ����� �� ��� ������� ��� ��������� �� ����������

�6�6�60�6(

( ���� 8;� C��� "�� %����6 �� ������ ������ 1� 8�� 8����%�� (.@D=((-)5--,5@5

* C���� 8� 4��� ����� ��� ������� 2�� ( 1� M 8������� ��� ��� (..B=(/+)*@(,*5(

- 7���� MM� "���� 7�� K������ ;2� ����� �M ������ ����������� ��������� ��� �� 6��� ������� ������ � ������� ������ ��� &�� ���� (..D=5/)**.,*-D

%)'76 �> ��������� �

1����3� �

�������� I�� �������

8������� �� �� � *+++/B /. �� ������� �� �������� ��� ������ � ����� � (5B ����� ��� ������� ���� (@ ������������������ ��A���� ������ ** ����� ��� ��� ��� �� �� ��6���� ������� �� ����� ����� ���� �� ������� ������������ ����� ��� ������ ������ � ��� K��� ������A��������������� ��� ���� �����������

8������� �� �� � *+++D/ (- 7����� ������������� ������� �� ��� ������� @���� ���� � �%3��� ������� ����������� 3� ����������� �� �� � 2�� ��� ��������

(1�C� ������ ����� � ��������= 1�E� ��������= ��� ���� ��������= ��$� ���� ������ ��� �� � � ������� ������� �����= ��� ������������= �2"� ����� ������������= ;L� �������� �$�����= �;"� ���� �$������ ��������= 47� ��������� ������= '7� �������� ������= %2�� ������� ��������= ���� ��������� ��������= 2��� �������� ��������= 2%� ������ �������= 2;2� �������� ��� �$������ ����� ����6�=2;8� ��������= 2��� ��������= �%3���� ���������� ���� %3��� ' ������� �� ��= "C�� �������������� ��������= ";� ������� �$��������$������= "�:� ������� ��� ��������= !"2� /������� �����������= :'C7� ���������

��������� ����� �� � ������ �������� ���

Page 12: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

B ����� 4� K�� C8� "��� 8� 8������ 74� K��#� M"� %���� ���C���� 8� ;������� � ��������� ����� ���� ���������� ���������� ��� ������������ �� ��� ������������ � ������ ������������ ������� ���� (..5=./)(++/,(+(/

/ N���� M� 7���� MM� I�� 24� ���������� M4� ����� �M E��� � ��"8 ������� �������� ����� ���� ��������� �� ������ ����������� ��������� �� ����� ��� ���� (..5=*)-.@,B+-

D K����� �C ������ ������ ����?&�� ���������) �� ��� ����6 � �� 3�� ��� *++(=@)555,55.

@ ���� MM "�� ������� � ������ ������ ��� ������� M ���� '�����(...=(+-)-+.,-(*

5 "��� 8� K�� C8� 2����� %� 2���� �� 4��� 1M� %���� ���C���� 8� "�� �� ���� ���������) �� ���� ����������� ������������ ��������� ��� ���� *++(=5)(B.,(/5

. N��#� ��� 3����� �1M "�� ������������ � ���������������� � ��� �������) � ���� � -D ����� ���� ������� � ������� ��� ������� ������� 2�������� (.B.=B)/-,D.

(+ >��������� ;4� ;����� M8 2�������� � ������ ������ ������ ��� ������� ��� ��������� ���� (BD �������� ����� 2������� 2����� 2����� (.@/=*)*B(,*@5

(( %���� 2C� %�� �� I������ �� ������ ������) ����� � ����� 1� M 8���� ��� ��� ��� (..D=(/B)(**.,(*/D

(* :���� 2 K����� ����� �������� ��� ���������� 1�� 8��2������ (..+=/*)(/@,(@D

(- 2�6� C� 7��� MI %31 ��� ����� ���� ��� ������� ������6���5 ������ �� ������ ������ ����) �� ����� � ���� � ��������� 1�M 8���� ��� ��� ��� *+++=(D*)(@D@,(@@*

(B E���� �� 1���� ��������� '�) H��6��6�� M8� I������ �8������� ������ ������ �� ����� 2�����������) E����������8����=(... � D.,.*

(/ 8������ ��� E�� 8�� ����� MC� 3������ �" 3���� ����� ������� ���� ����� ������ ���6������ ��� ���� ����������������) �������� � �������� ��� �������� ; M 8���� %��O7���P (.5-=(*@)DB,@+

(D 8����� M� ���� 2M 3���� ��������� �������� ��� ������ ���� ������ �� ������ ������ ������� ���� �������� ��� �������������� "���$ (.5(=-D)D/B,D/5

(@ 1������ �� ;������� 1� ���� �� 7�����# �� 8���� ��C����� M 3���� ��������� ������� ��� ������ ���������� ������ ������ 1 ���������� ���� ���� ������� �������� '��M 2����� >������������� (..@=B+)*@,-B

(5 I������ 4� ������� C� 1 #���� C1� 2�������� I� ����� 2 ������ ������ ������� ���� ��� �������������� ������� 1���� � ��������� ��������� ������ ��������� ������������� ��� ���������� ������ 7���� M 8���� %�� (.@5=/.)*.@,-+D

(. K���A�� 4� ����6�� 1�� 8������� C� 7������6 C !��������� � ��� �������� ��������� �� ���� �������� ���� ������������ ; M 8���� %�� (.5@=@()(5@,(.B

*+ 7���� %E� ������ M2� 2��� 2�� �������� �E� 7������ M%�7���6 1� '���� 2 7������� ������� ���������� ���� � ��������� �� ����� ������� ��� �� �������� ���� ������ ������ ������� ��� �������� 2����� 2����� (.5B=*)B@,DB

*( C������� 7� %����� ;2� I����� �M 8��������� � ������������ ��� ������ ������� ������� �������� � �� ������������������� �� ��� ����6�� "�$���� 1��� 2������� (.@*=**)/D,D.

** ��� 3�� C�6� 1� 8���� 1� "���� K� ������ %� ��%������K����� �M� "���� 8� "���� �1� ������ 8� ���� 2M ; ��� � ��������� ��� (�����$������#��� �� �� ���� ������� ����������� M 1��� 2������ (.5.=D@)-(D,-*-

*- I�����6�� I� "���� K�� ������ %8� %������ 8C� M�������� ���� 2M� ������ 8 "�� � ��� � �������� ��$��� �� ������ � ���������� ��������� ���������� ��� ���� ������ ���� ������ 2�� 2������� (..D=.)**-,*-+

*B 1������ 8� ������ 8� 8���� 1� 8��� 8� ��� �� C���� %�7���6��� 81� ���� 2M ; ���� � ���� �������� �������� ����� ������� � ������� ���������� �� ���� �������� ���������� 1� M 8���� ���� ��� C��� (..(=B)*D,-*

*/ %�� %���� �� C��������� %� ������ 1� >������ %� E���#�:������" "�� � ��� � ��&�������� �� ��������� �������� ��������) �� ������� ����� *+++=((5)((B*,((B.

*D ����� 1� 7������ �� >G8����� "K 7���� � ��� �� ���������� �������� �� ��� ������ 1� M 8���� ��� ��� ��� (..D=(/B)(5D5,(.+*

*@ 7������ �� >G8����� "K� ����� 1 "������� � ������������ ������ ����� (..D=((+)(+B5,(+/@

*5 4������� ;� K�������6 8� K�����8����# K� %����� � ; ���� � ��� �� ��� �������� ; 8���� M (...=(B)B/*,BD@

*. 4������� ;� K�������6 8� K�����8����# K� %����� � 8�������� � ��������� �������� �� ������ ��� ������� ;8���� M (...=(-)((@@,((55

-+ 2������ ;� M����� M� C��6 K� N��� M�� K������ � 8������������� ������� �������� � ����� ��������� �� ������ ������Q������������ ���� ��� ����� � �� ������ ��� ������� � ���������� ; M ���� '����� (.5/=(/)-5.,-.B

-( ����� I:� E���� %7� ����� 8� ������� 8� ��$ �� 7������K2 8�������� ���� ��������� �� �������� ���� ������ ������)����������� ������� ������ � ������ �� ���� ���� ������������ ������� � ��� ������� ���� ���� 1��� (.5-=(-*)(B-,(//

-* ����� 2��� C��� "�� ������ I� H��6��6�� M8� C���� 8� '������� �� ����� � ��������A����� �� ����� ����� ��������������� �� �������� ���� ������ ������ M ���� '����� (.5.=5B)D5,@*

-- N���� H� %���# C� H��6��6�� M8� ;�������� M� K���������������� � �������� ���� �� ����� �� ���� �� ������ ������ M ���� '����� (../=.D)*..@,-++B

-B K��� 7� K������ �� E���� 1� N��� M�� 2������ ; 2������������ ����������� ��� � ���������� �������� � ��������������� ��������� �� �������� ���� ������ ������ ��� ��������������� ������� �������� 2����� 2������ (..*=(-)**,*@

-/ N��� M�� K������ �� ��� �� 1� ���#������ M2� K���6�� ��2������ ; '��������� � ������ ������ ����� ��� ��������������� �� ���������� ���� %3��� �� ������ �� ������� �������������� ����� 1� M 8���� ��� ��� ��� (..5=(/@)(@@.,(@5B

-D 7��6 7� ����� %M� 4������� 8� ������ 71� C�6� �E 8����������� ���� %3��� ' ����� ��� ��������� � ������ ���������� 2�� 3��� 1��� 7�� !71 (..+=5@).(55,.(.*

-@ :����������� �1� 1���� 2K� ���� �;� %�#�� M�� M����� 21�7������ "2 8������� �� ��������� � ������ ������ ���� �� ������ K������� 7������ (..B=*D-).D.,.@(

-5 8���� %� 1���� ������ �����) ��������� ��� ��������� �������� �� ����� ; 8���� M (..B=@)(D.+,(@+D

-. 7����� M�� 8��� E 1� ���� ���� ���� � ��� � ���� � ��� �� ��� ������� �������� � ���� �������� ������������� ���� 7�� (.@*=B-)/--,/B-

B+ :���� 2 2����� ���������� � ��� �� ������ ������ '�)C�� KE� 2��� N� 8��� H� E��� 3� >�� �� ;� ������ ��������� ��� ��������� ����������� 3�� H�6) ����� %�66��'�� = (..5 � (D@,(5.

B( N��� M�� K������ %� %��� �� 4�����6� M� 2����� %� %���M8� 2������ ; ;��� ���������� �� ����� ��������� ����������� ��&�������� � ��� ������ ����� �� �� ���� 1� M 2������(..@=*@*)5/-,5/.

B* ������ ;1� ���� ��K� K������� %� 8��#���� %� ;������� %4 ��������� �������� �� ������ ������ 6���6�� ���� �� ��������� �� ������� � ������� ; 8���� M (..@=(+)*-(*,*-(5

��: ���� �� � � '��

Page 13: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

B- 7������ M� %������� �� 8������ �� ������ �� 3������ � 2������ ��������� �������� �� ������ ������ 3 ;��� M ���(.@-=*55)D/(,D/B

BB "������ �E� 2���� %� 7��� �%� 3���� 12 E�� �������� ����� �������� ���� ������ ������ 3 ;��� M ��� (.@-=*5.)@B.,@/+

B/ ���� 8;� ����� 1� 4���� M� ����� 2� "������ ���������������� �� �������� ���� ������ ������ ��� ��� ���������� ����������� 1� 8�� 8���� %�� (.@/=((()@--,@-5

BD H����� %C� 7����� M�� I��� 78� E������ 4� 1���� 3 ���������� ������� �� ��� ������� � �������� ���� ������ ������ 1�� %�� ����� (.@D=/()*5,--

B@ ���� M�� I���� "K� �������6� ;�� ��#�� %3� E������ 4�1���� 3 ; ���� � ������ �� ������� ��� ������� ���� ������� ��A���� ��� �� �������� ���� ������ ������ 2��������(.@@=D+)(BD,(/*

B5 3������ �"� 8������ ��� %������� M� %������� �C� �������� '�������� � ��������� ������� �� ������ ������ ���2��� 2������ (.@@=(.)(.+,(.5

B. :����� ;� ������� 4� I���� %� K�����6 E� %��6��� K ��������� �������� ��� ������ ��������� �� ���6��� �$����6�� ��� ����� ��A���� ��� ���� ���6�� ; M 8���� %��O7���P (.5/=DD).-,(++

/+ ������� 4� I���� % C������� �������� �� ������ ������ ;M 8���� %�� O7���P (.5D=D.)-((,-(5

/( 8����� M1� 8������� �� C����� %E� ���6 2� 4���� 2� ���� 4�I�K���� '� C������� K� C�� 2"2 ��������� �������� �� ������������ ������ ������ ��� �� ����� ��A���� 1� M 8���� ��� ������ (..B=(/+)DD,@(

/* C������ �%� >����� I3� N���� IE� 4�����6� I�� C����8�� I������ �8 ; ��� � ����� /������������� ��� ���������� ��������� �������� �� ���� ������ ������ 1� M 8���� ������ ��� (..D=(/-)(@.D,(5+(

/- �������� M C���������������� ��� ������� �������� � ..�"�������� ������� �� ��� ���� � ��������� �������� %����� C�� (..5=B/)(./,*+.

/B 8������� �� ;��� 7� "�������� �� 8����� M1� %����6�� ;�C����� %E� "�#���� 2M� ������� �� C�� 2"2 8������� ���������� �������� �� �������� ���� ������ ������ M 1����� ���*+++=(-)@-,5D

// ��������� 2K� K����� %�� 1���� ;��� ; ��� � ����������� ������ �� ����� ��������� �������� ��� ��������� �� ������� ������ ������ ��� ����� ��A���� "���$ (..-=B5)5(*,5(D

/D 1�� ;�� I��� �� 4�� ������ 8� I���� %� ������� 4 1������ �������� �������� ���������� �� ������ ������ ��� ������� 1 ������� ������� �� ������ ������ ������ 1� 8�� 8���� %��(..+=(B()D+/,D(*

/@ %��� 2� 2���� EC� 7������� 1� %�������K����� M� K����� 8�7������� K� �%3��� ' ������ ���������� ��� ������ ������� ������ ������ 1� M 8���� ��� ��� ��� (..@=(/D)(DD*,(DD5

/5 E���� �� E� ������ 2 ��� �������� ���� ���� ����������������� ������ �� ������ ������) � ��������� ������������� �������� 2;2 ��� �������� �$����� ; 8���� M (..*=/)@B5,@/-

/. E��� CE� 1�� 8�� 7������ %;� ����������� %4� E��� �I����� 4M� 8��������� CM ; ��� � �%3��� �� ��&�� ���������� ��� ��������� �������� �� ������ ������ 1� M 8���� ������ ��� (..D=(/-)@/*,@D+

D+ �������� M� ���6 �� K��� 7� M����� � "�� � ���� � ������������� ��� �������� �$������ ����� ������������ �� ��������������� �������� �� ������ ������ ����� (..(=(++)(-/+,(-/@

D( �������� M� 4����� 1� ���6 �� I�6���� '� K��� 7 8������ ��� � ������� �*��������� �������� �� ��� ���������

�������� �� �������� ���� ������ ������ ����� (..-=(+-)5+/,5((

D* 8������� �� 8����� M1� C����� %E� I��� �� C������� KM� C��2" ; ��� � ��������� ������� ��������� ��� ���� �� ���������� �������� �� �������� ���� ������ ������ 1� M 8���� ������ ��� (..D=(/-)(/+-,(/+.

D- 8������� �� 4������ 1E� 8����� M1� ���� 1K� C����� %E�C������� KM� I��� �� C�� 2"2 ; ��� � ��������� ����� � ��������� ������ �� ��������� �������� �� �������� ���� ������������ "���$ (..@=/*).++,.+-

DB 8������� �� %����6�� ;� ;��� 7� C�6� M� ���� 4�I� 1������7� C�� 2" "�� � ��� � ������� �������� �� �������� ����������� �� ������ ������ ��������) � ����� ���� ; 8����M (...=(B)D@5,D5/

D/ 8������� �� 4������ 1E� ������ �� ;��� 7� C�� 2"2 ; ���� � ���� ���� � �%3��� �� ���� ��� ��������� ���������� �������� ���� ������ ������ 2����� 2������ *+++=-+)(D,*B

DD 8������ ��� ������ >8� 7������ %� 3������ �" ; ��� � ����� ������������ �� ��� ������ � ��� �� �������� ���������� ������ 1� 8�� 8���� %�� (.5*=(*D)(-(,(-/

D@ ��� �� 7����� �2� ��� �� ��6 "�� �� :��� K� 2��� %1�C��6��� 4� %��6���8����� M;� 2����� %7� I���� K4 ; ��� � �������� �$������ ����� �������� �� �������� ���� ������������ "���$ (..(=BD)*/*,*/D

D5 E��� CE� M������� 8� %���� 83� N������ 2E "������� ���������������� �� �������� ���� ������ ������) � ���� � ���������� ��������� ��#� ��� ��������� &�� ��� ����� *+++=((5)(+D.,(+@D

D. 1�� ;�� I���� %� ������� 4 ��������� �������� ��� ������������ �� ���� �������� ���� ������ ������ � ���������������) ��� � ��� � ����� ; 8���� M O7���P (.55=()*/+

@+ K���� 1� 4������ 1� 1���� ;���� ����� K2� ������ ��4����� �;� ���6� 7�� K����� %� 3� ����� ������ �������#�� �������� �� �������� ���� ������ ������ ; 8����M (..-=D)(*B-,(*B5

@( I��� KK� ;��� 7� 7����� ��� ���6�� 78� �������6 1M 1��������� ������ �� � ��������� ���� ��� 72;�" 1� M 8������� ��� ��� (..@=(//)D5*,D55

@* C����� %E� 8������� �� ���6�� 78� C�� 2"2 7����������������� ��� ����������� ���������� �� �� ��A��� �� �������� ����� ����� ����� ������ ; M 3�� ��� (..D=*-)-*D,--(

@- ������� "C� H��� H� 4���� %� ������� M7 ������ ����� � ���� ��� ��������� �� ���������� 72;�" �������� '��M C����� ����� (../=B+)/,(D

@B ������� M� 3����� �� 4������ 1 %��������� � ����������������� � ������������ ������ �� ����� ��������� ����� ��������� ���� ����������� ����� � ��� ��������� M 1����� ��� (../=5)-B(,-/D

@/ %������� �C� 7������ M� 8������ �� 3������ �"� 1��������������) � ��������� ����$ � �������� ������ ��������� M 1��� 2������ (.@D=B+)BD5,B@(

@D 7������� K�� 2�� 8M� C������ �%� ������� �7� N���� M�'������ M '����������� � FF*B �� ��� ��������GG �� ������ � ��������� �������� M 1����� ��� (.55=()((,*+

@@ 8������� �� 4������ 1E� 8����� M1� ���� �� C����� %E� I����� C������� KM� C�� 2"C '������ ��������� �������� �������� ����������� ���� ��������� ������ �� �������� ���������� ������ '�) C�� KE� 2��� N� 8��� H� E��� 3� >������ ;������� ������ ��� ��� ��������� ����������� 3�� H�6)����� %�66�= (..5 � *D/,*5+

@5 I��� �� %������ C� "��6�����# 82� C��� 3; 8������� � ������ ������ ���� � �� �� ����� �������� ���� ��������������� ����� ��� �� ����������� ���� ���������� ����

��������� ����� �� � ������ �������� ��=

Page 14: Mucociliary clearance in cystic fibrosis

���$����������� ' 1� M 8���� ��� ��� ��� (..@=(/D)(@-,(@@

@. %������ C� I��� � ������� ����� � �������� ������ ���8���� M (../=*)**-,*-+

5+ 2������ ;� N��� M�� C����� 1 '�&���� � ��� �� ����������������� ������� 7���� M 8���� %�� (.@.=D+)-+@,-(-

5( 8����� M1� N���� IE� 3���� 2K� I������ �8� C������ �% 2������� ����� �������� � �������� �������� �� ������ ���������� ����� ������ ���6������ ;$� E�� 8�� *+++=*D)(B.,(D*

5* 3���� 2K� C������ �%� 8����� M1� N���� IE� ����� ME� I����� C���� 8�� I������ �8 ; ��� � �������#�� ������/������������� �� ����� �������� ���� ���� �� �������� ��������� ������ ���6������ 1� M 8���� ��� ��� ��� (..D=(D+)(BB,(B.

5- 3���� 2K� 4������� 3� 1���� �� 1��6�� �E� C���� ��%���� �� K����� 8� M������ �� I������� %� I������ ��������� E� ������ M� 8�����C���� K� 8����� %� ������������� M� ������� 8� N������ 2� 8����� C 7� ��� � �������#��'37 -D/ �� �������� ���� ���� �� ������� ������ ������) ������ � ����� ' ���������� ���� 2����� 2������ *++(=-*)(**,(*5

5B 4� ���� "� 7���� �M� N����� 1� 8�6�� �� ���� ���I������ �8� E�������� 4� C���� 8� ; ���� � ����������������� ���#���� ��� �������� �� ����� ��������� �� ����� �������� ������ 1� M 8���� ��� ��� ��� (..5=(/@)(5BB,(5B.

5/ "��6�����# 82� 1�� ;�� %� 7������ K"� �� ��� �� ���� 2�8��� CI� I��� � 1 ��������� � � ��� �������� 3���������������� E��������� ���� 3���������������) ����� ���������� ������� ��� ��� ������� �� ��� 2�� 2������� (../=5)*/.,*D/

5D 8����� C�� C��� "� >����� ������ � �������� ����� �������� ������ M 2����� (..B=(*B)(@@,(.*

5@ ��� 4������ �� ������ M� C��6��� �� 4��6�� �� C��6��� ��������� � ������������ ������������ ��� ���� �$��������������� ���� ������ � ���� �� �������������� �������� ; 8���� M (.55=()@/5,@D(

55 C������ "E� I������ ��� C��� � 1����� �������� ����������� ���� ����6��� �������� �� ������ ������ M 1����� ����'����� (...=(+B)@*,@5

5. E��� CE� E��6� M�� E������ 3%� ����� 43� 8��������� CM 4���������� � ������������� ���������� � ..�"� �������� ����� ��A���� ��� �� ������ ������ �������� ����� (.5.=./)5**,5-+

��� ���� �� � � '��